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1、解解热镇痛抗炎痛抗炎药antipyretic-analgesic and antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugsanti-inflammatory drugs解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们化学构造虽不同，但有共同的作用机制：抑制体内前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，故又称非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs,)。HistoryHistoryIn the mid-eighteenth century, In
2、the mid-eighteenth century, R.E.Stone wrote a letter to the R.E.Stone wrote a letter to the president of British Royal president of British Royal Society:Society:an account of success an account of success of the bark of the willow in the of the bark of the willow in the cure of aguescure of aguesIn
3、 1829, Leroux isolated the In 1829, Leroux isolated the active ingredient salicin and active ingredient salicin and demonstrated its antipyretic demonstrated its antipyretic effect.effect.In 1875, Sodium salicylate was In 1875, Sodium salicylate was first used for the treatment of first used for the
4、 treatment of rheumatic fever .rheumatic fever .At the end of nineteenth century, At the end of nineteenth century, Hofmann synthesized Hofmann synthesized acetylsalicylic acid, which was acetylsalicylic acid, which was demonstrated as anti-demonstrated as anti-inflammatory drug and was inflammatory
5、 drug and was introduced into medicine by introduced into medicine by Dreser under the name of aspirin. Dreser under the name of aspirin. NSAIDs药理作用机制理作用机制: 经过抑制抑制环加氧加氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制前列腺素而抑制前列腺素(prostagladins, PGs)的合成的合成, 从而从而缓解或消除解或消除PGs(特特别是是PGE2)的致痛、致的致痛、致热和致炎作用。和致炎作用。Cox-1(Cox-1(构外型构
6、外型) )和和Cox-2(Cox-2(诱导诱导型型) )损伤性化学、物理和生物因子性化学、物理和生物因子 激活激活磷脂磷脂酶A2(PLA2)A2(PLA2)、酰基水基水解解酶 AHA)AHA) 水解膜磷脂水解膜磷脂花生四花生四烯酸酸PGs.PGs. 诱导多种多种细胞因子胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、TNFTNF诱导COX-2COX-2表达表达PGsPGs NSAIDs的的药理作用理作用 1. 解解热作用：作用： 降低降低发热者的体温，者的体温，对正常人无影响。正常人无影响。正常体温正常体温调理理: 体温体温调理中枢理中枢 散散热-37oC-产热发热: 病原体及
7、其毒素病原体及其毒素 中性粒中性粒细胞胞产生与生与释放内放内热源源 体温体温调理中枢，理中枢，调定点上定点上调 这时产热，散，散热， 体温体温。解解热机制：解机制：解热镇痛痛药是是经过抑制抑制中枢主要抑制中枢主要抑制PGPG合成合成酶( (环氧氧酶COX-2)COX-2)，减少，减少PGPG特特别是是PGE2PGE2的的合成，从而消除合成，从而消除PGPG对体温体温调定点的定点的上上调作用，使散作用，使散热增多、增多、产热减少减少而而发扬解解热作用。作用。实验根据：根据： 脑室注入微量室注入微量PGPG引起引起发热，PGE2PGE2致致热作用最作用最强。 其它致其它致热物引起物引起发热时，脑脊
8、液中脊液中PGPG样物物质含量添加数倍。含量添加数倍。 临床上用床上用PGPG人工流人工流产的的产妇都有都有发热的副作用。的副作用。 解解热镇痛痛药对内内热源引起的源引起的发热有有解解热作用，但作用，但对注射注射PGPG引起的引起的发热无效。无效。 以上以上实验阐明明PGPG和和发热有关。也有关。也阐明内明内热源能源能够使中枢合成与使中枢合成与释放放PGPG增多。增多。PGPG再作用于体温再作用于体温调理中枢而引起理中枢而引起发热。2.2.镇痛作用：痛作用：3.3. 中等程度中等程度镇痛，痛，临床上常床上常见的慢性的慢性钝痛，如痛，如头痛、牙痛、神痛、牙痛、神经痛、肌肉或关痛、肌肉或关节痛、痛
9、痛、痛经等。无成等。无成瘾性，广泛运用。性，广泛运用。4.4. 对严重重创伤性性剧痛和内痛和内脏绞痛无效。痛无效。5.5. 不不产生欣快感与成生欣快感与成瘾性，性，临床广泛运用。床广泛运用。镇痛机制：痛机制：组织损伤和和发炎炎时，部分，部分产生和生和释放致放致痛化学物痛化学物质(也是致炎物也是致炎物)如如缓激激肽、PG等。等。PGE1、E2和和F2)本身就可本身就可致痛。致痛。单独独缓激激肽能引起疼痛，能引起疼痛，PG可使可使缓激激肽等致痛物致痛作用加等致痛物致痛作用加强。在炎症。在炎症过程程中，中，PG的的释放放对炎性疼痛起放大作用。炎性疼痛起放大作用。 解解热镇痛痛药抑制炎症抑制炎症时PG
10、的合成，阻的合成，阻断断PG本身的致痛作用和其本身的致痛作用和其对痛痛觉感受感受器的增敏作用，从而器的增敏作用，从而产生生镇痛作用。痛作用。3.3.抗炎作用：大多数解抗炎作用：大多数解热镇痛痛药都有抗都有抗炎作用，炎作用，对控制控制风湿性关湿性关节炎和炎和类风湿性关湿性关节炎的病症有一定炎的病症有一定疗效。效。4.4. 5.5. 抗炎机制抗炎机制: NSAIDs: NSAIDs经过抑制抑制PGsPGs合合成和抑制某些成和抑制某些细胞粘附因子的活性而胞粘附因子的活性而产生抗炎作用生抗炎作用. .实验根据根据: : 极微量极微量PGE2PGE2注射能引起炎症反响。注射能引起炎症反响。 发炎炎组织中
11、有大量中有大量PGPG存在。存在。 PG PG致血管致血管扩张和和组织水水肿，和，和缓激激肽等致等致炎物有炎物有协同作用。同作用。 IL IL、TNFTNF和和GFGF等可等可诱导COX-2COX-2表达表达, ,促促进PGsPGs生成。而其本身也参与炎症反响。生成。而其本身也参与炎症反响。 源自内皮源自内皮细胞的胞的E-selectinE-selectin、P-selectinP-selectin和和L-selectinL-selectin，细胞内内粘附分子胞内内粘附分子1 1ICAM-1)ICAM-1)、血管、血管细胞粘附分子胞粘附分子1 1VCAMVCAM1 1、白、白细胞整合素胞整合素
12、integrins)integrins)参与了炎性参与了炎性细胞胞导向。向。 药物分物分类1. 水水杨酸酸类-阿司匹林阿司匹林苯胺苯胺类-对乙乙酰氨基酚氨基酚吲哚衍生物衍生物-吲哚美辛美辛4. 丙酸丙酸类-赖普生普生5. 选择性性COX-2抑制抑制剂-塞来昔布塞来昔布6. 其他其他: 保泰松保泰松第一节水杨酸类阿司匹林阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。体内体内过程：程： 阿司匹林口服后小部分在胃吸收，阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小大部分在小肠吸收，吸收，0.5-2小小时达达 峰峰浓度，度， 吸收后水解吸收后水解为水水杨酸，以水酸，以水杨酸的方式酸的方式分布致全身，分布致全身
13、， 水水杨酸血酸血浆蛋白蛋白结合率合率80-90%80-90%，肝代肝代谢才干有限，才干有限，小小剂量水量水杨酸酸(1g (1g 以下以下) )按一按一级动力学力学进展，半衰期展，半衰期2-32-3小小时，大于大于1g1g以上按零以上按零级动力学力学进展，展，半衰期半衰期15-3015-30小小时 ，剂量再大量再大时，血，血浆浓度急度急剧上升，上升，忽然出忽然出现中毒病症。中毒病症。长期大量用期大量用药治治疗风湿性及湿性及类风湿性关湿性关节炎炎时，根据患者用，根据患者用药后后的反响，的反响，监测血血浓。 水水杨酸的排泄，受尿液酸的排泄，受尿液pHpH的影的影响，碱性尿排出响，碱性尿排出85%8
14、5%，酸性尿，酸性尿5%5%，服用碳酸，服用碳酸氢钠促促进排泄。排泄。作用及运用作用及运用解解解解热镇热镇痛：常用痛：常用痛：常用痛：常用剂剂量量量量0.5g)0.5g)0.5g)0.5g)即有即有即有即有较强较强的解的解的解的解热热、镇镇痛作用，加痛作用，加痛作用，加痛作用，加强强散散散散热过热过程、使程、使程、使程、使发热发热者体温降者体温降者体温降者体温降低到正常，而低到正常，而低到正常，而低到正常，而对对正常体温没有影响。正常体温没有影响。正常体温没有影响。正常体温没有影响。 常与其它解常与其它解常与其它解常与其它解热镇热镇痛痛痛痛药药配成复方，用于配成复方，用于配成复方，用于配成复方
15、，用于轻轻、中度疼痛，如中度疼痛，如中度疼痛，如中度疼痛，如头头痛、牙痛、肌肉痛、神痛、牙痛、肌肉痛、神痛、牙痛、肌肉痛、神痛、牙痛、肌肉痛、神经经痛、痛、痛、痛、痛痛痛痛经经及感冒及感冒及感冒及感冒发热发热等，例等，例等，例等，例APC(APC(APC(APC(复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林) ) ) )。2. 抗风湿：大剂量(最大耐受量：34g/日有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解，血沉下降。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。3.3.抗血栓构成：抗血小板聚
16、集影响血栓构成抗血栓构成：抗血小板聚集影响血栓构成( (小小剂剂量量) )，主要是抑制，主要是抑制TXA2(TXA2(血栓素血栓素) )的生成的生成- -临临床用于血栓的床用于血栓的预预防。防。 TXA2-PGI2 TXA2-PGI2平衡平衡 血小板：血小板： Cox-1 Cox-1和和TXA2TXA2合成合成酶酶TXA2TXA2 血栓构成血栓构成 血管内膜血管内膜: Cox-2: Cox-2和和PGI2PGI2合成合成酶酶PGI2PGI2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集. .小小剂剂量量(40mg/(40mg/日日) )即即显显著减少著减少TXA2TXA2而而对对PGI2PGI2没没有影响。有
17、影响。 血小板寿命血小板寿命1010天，没有合成天，没有合成COX-1COX-1的才干的才干 ，用以防治冠心病及，用以防治冠心病及术术后血栓构成后血栓构成等血小板高聚集性疾病。等血小板高聚集性疾病。4. 4. 其他：其他：脑脑内内COX-2COX-2过过表达与表达与ADAD有关，有关，可可试试用用100mg/100mg/日治日治疗疗。 血中血中TXA2/PGI2TXA2/PGI2比比值值增高与妊娠高增高与妊娠高血血压压和先兆子和先兆子痫痫有关，亦可有关，亦可试试用用4040100mg/100mg/日防治。日防治。 不良反响不良反响 短期服用副作用少，短期服用副作用少，长期大量运用有不良期大量运
18、用有不良反响。反响。1. 胃胃肠道反响：道反响：恶心、呕吐，胃心、呕吐，胃溃疡、胃、胃无痛性出血。因抑制无痛性出血。因抑制COX-1，干，干扰了了PGsPGE2对胃粘膜的胃粘膜的维护作用。作用。阿司匹林刺激阿司匹林刺激CTZ致致恶心、呕吐。心、呕吐。2.2.凝血妨碍：小凝血妨碍：小剂量抑制血小量抑制血小 板板聚集，大聚集，大剂量抑制肝量抑制肝脏合成凝合成凝血血酶原。原。3.3.3. 3. 过敏反响敏反响: : 荨麻疹和血管麻疹和血管神神经性水性水肿，稀有，稀有“阿司匹林哮阿司匹林哮喘：白三喘：白三烯相相对升高。升高。4.4.水水杨酸反响：酸反响：过量量5g/d)5g/d)可致可致中毒：中毒：头
19、昏、昏、头痛、耳痛、耳鸣、视力妨碍、出汗、精神恍惚、力妨碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐、惊厥和昏迷。心、呕吐、惊厥和昏迷。5.5. i.v.: NaHCO3)i.v.: NaHCO3)5.5.肝、肝、肾损害：血害：血药浓度度150g/ml,150g/ml,剂量依量依赖性肝性肝脏毒毒性：性：GTP,GTP,黄疸。黄疸。6.6.6. 6. 瑞夷瑞夷综合征：患病毒感染性合征：患病毒感染性发热的儿童和青少年，阿司匹的儿童和青少年，阿司匹林偶致林偶致ReysReys综合征：合征：严重肝重肝损害和害和脑病。病。第二节第二节 苯胺类苯胺类非那西丁Phenacetin，仅用于复方。对乙酰氨基酚Acetamin
20、ophen,Tylenol)，又名扑热息痛，是本类药的常用药物。药理作用及运用：理作用及运用： 解解热镇痛作用痛作用缓慢且耐久，慢且耐久，强度度与阿司匹林相当，但抗炎作用与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。弱。 临床用于解床用于解热镇痛，尤其适用于痛，尤其适用于不宜运用阿司匹林的病人胃不宜运用阿司匹林的病人胃溃疡等患者。等患者。 肝代肝代谢可可产生某种可使血生某种可使血红蛋白氧化蛋白氧化为高高铁血血红蛋白引起溶蛋白引起溶血的毒性代血的毒性代谢物。物。 长期运用偶可致期运用偶可致肾毒性，表毒性，表现为肾乳乳头坏死和慢性坏死和慢性间质性性肾炎。炎。过量量10g)可致中毒性肝可致中毒性肝坏死。坏死。第三
21、节第三节 吲哚衍生物及类似物吲哚衍生物及类似物吲哚美辛(Indomethacin)-最强的PG合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎性疼痛镇痛效果明显。主要用于抗炎和镇痛：关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等。可促进新生儿动脉导管闭合.不良反响多： 中枢：眩晕、额痛、精神妨碍 胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡 血液：中性粒细胞和血小板,再障.舒林酸(Sulindac):作用类属于吲哚美辛,但不良反响较少.第四第四节: :丙酸丙酸类包括包括: :萘普升、布洛芬、非普升、布洛芬、非诺洛芬、洛芬、酮布芬、布芬、氟苯布洛芬等。氟苯布洛芬等。本本类药均属非均属非选择性性COX-2CO
22、X-2抑制抑制剂，抗炎，抗炎作用的作用的强，耐受性好，不良反响，耐受性好，不良反响轻，是，是目前目前临床运用床运用较广的广的NSAIDsNSAIDs。主要用于。主要用于风湿性、湿性、类风湿性关湿性关节炎和其他一些关炎和其他一些关节滑囊炎性疾病。滑囊炎性疾病。第五节选择性COX-2抑制剂寻觅选择性抑制寻觅选择性抑制COX-2COX-2的药物是解热的药物是解热镇抗炎药的开展方向。镇抗炎药的开展方向。塞来昔布塞来昔布celecoxibcelecoxib、诺芬昔布、诺芬昔布rofenxibrofenxib、美洛昔康、美洛昔康meloxicanmeloxican临床用于治疗风湿性关节炎、骨临床用于治疗风
23、湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反响轻，远期不疗效确实、不良反响轻，远期不良反响有待察看。良反响有待察看。第六节第六节 其他其他保泰松保泰松: 抗炎、抗风湿作用强，抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，临床上主解热镇痛作用弱，临床上主要用于风湿和类风湿关节炎，要用于风湿和类风湿关节炎，强直性脊柱炎强直性脊柱炎. 仅作次选仅作次选.双氯芬酸双氯芬酸: 作用及运用类似于作用及运用类似于保泰松保泰松.运用运用强度强度作用部位作用部位作用机制作用机制不良反响不良反响 阿司匹林阿司匹林钝痛中等外周抑制PG合成无成瘾性吗啡吗啡锐痛强中枢激动阿片受体有成瘾性阿司匹林
24、和吗啡在镇痛上的区别阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别治疗类风湿性关节炎的药物类风湿：慢性进展性关节部位炎症，伴有类风湿：慢性进展性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。以下药物均可经过免疫抑节变形僵直。以下药物均可经过免疫抑制造用和炎症反响抑制造用来缓解病症。制造用和炎症反响抑制造用来缓解病症。金制剂：硫代马来酸金钠注射，金制剂：硫代马来酸金钠注射， 金诺芬口服金诺芬口服青霉胺：青霉胺：甲氨蝶呤：甲氨蝶呤： 抗痛风药抗痛风药痛风是体内代谢酶缺陷，痛风是体内代谢酶缺陷，嘌呤代谢紊乱，尿酸生成嘌呤代谢紊乱，尿酸生成过多所引起的一类代谢性过多所引起的一类代谢性疾病。疾病。分类：分类：抑制尿酸生成的药物：别抑制尿酸生成的药物：别嘌呤嘌呤促进尿酸排泄的药物：丙促进尿酸排泄的药物：丙磺舒磺舒抑制痛风炎症的药物：秋抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱水仙碱
