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1、第二十一章基因突变基因突变第一节第一节 基因突变的类型基因突变的类型体细胞突变体细胞突变（somatic mutation）生殖细胞突变生殖细胞突变（germ-line mutations）转换转换（transition）是指同类碱基之间的替换。颠颠换换（transversion mutation）是嘌呤与嘧啶之间的替换。突变类型中性突变中性突变（neutral mutation）多肽链中相应位点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能;沉默突变沉默突变（silent mutation）蛋白质中相应位点是发生了相同氨基酸的取代，即同义突变。同义突变。移码突变移码突变（frameshift mut
2、ation）回复突变回复突变（reverse mutation）， 一类是正正向向突突变变（forward mutation）突变方向是从野生型向突变型；另一种是回回复复突突变变，其突变方向是从突变型向野生型抑抑制制突突变变（suppressor mutation）突变的作用还可以通过其它位点的突变而得到减少或校正。 第二节第二节 突变的原因突变的原因一一.自发突变自发突变（spontaneous mutations）突变率（mutation rate）是指在单位时间内某种突变发生的概率. (一) DNA复制错误(二) 自发的化学变化 1. 脱嘌呤脱嘌呤（depurination） 2. 脱氨
3、脱氨（基）(deamination)作用 3. 氧化作用损伤碱基氧化作用损伤碱基（oxidatively damaged bases）(一)DNA复制错误(二) 自发的化学变化 1.脱嘌呤2.脱氨基3.氧化损伤过氧化物原子团（O2-）（H2O2），（-OH）等需氧代谢的副产物都是有活性的氧化剂， 它们可导致DNA的氧化损伤，T氧化后产生T乙二醇，G氧化后产生8-氧-7,8二氢脱氧鸟嘌呤、8-氧鸟嘌呤(8-O-G)或“ GO”，GO可和A错配，导致GT。二二. 诱发突变诱发突变(一一) 放射线放射线 紫外线、 X-射线、 射线、 宇宙射线(二二) 化学物质化学物质 1.碱基类似物 (1) 5-溴
4、尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU） (2) 氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP） (3) 迭氮胸苷（AZT, azidothymidine） 2.碱基的修饰剂 (1) 亚硝酸（introus acid, NA） (2) 羟胺 (3) 烷化剂，它们的作用是使碱基烷基化 3.DNA插入剂 原黄素（proflavin） 吖啶橙（acridine orange） 溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓 （etnidium bramide） ICR的复合物等 (一一) 紫外线诱发胸苷二聚体紫外线诱发胸苷二聚体(二二) 化学物质化学物质 1.碱基类似物（1）5-溴尿嘧啶和T很
5、相似，仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基 5-BU有，酮酮式式，烯烯醇醇式式两种异构体，可分别与A及G配对结合(2) 2-氨基嘌呤(2-AP)也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体的变换而导致AT G C2. 碱基的修饰剂 (1) 亚硝酸（introus acid, NA）有氧化脱氨作用，可使 G第 2个 碳 原 子 上 的 氨 脱 去 ， 产 生 黄 嘌 呤（xanthine,x），次黄嘌呤 (H) 仍和C配对，故不产生转换突变。但C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H，产生了转换，使CG转换成AT，AT转换成GC
6、（2）羟胺只特异地和胞嘧啶起反应，在第4个C原子上加-OH，产生4-OH-C，此产 物可以和A 配对，使CG转换成TA(3)烷烷化化剂剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲 基 黄 酸 甲 脂 （ MMS） ,亚 硝 基 胍（NG）等，它们的作用是使碱基烷基化，EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致GC对转换成AT对；TA对转换成CG3.DNA插入剂4. 体外定点突变1985年加拿大的Michael Smith建立，于1993年获得了诺贝尔化学奖。具体方法有三种：（1）聚核苷酸介导的用单链模板定点突 变；（2）双引物法
7、定点突变；（3）用掺入U的单链为模板进行聚核苷 酸介导的体外定点突变。用 Ames法检测诱变剂 第三节第三节 突变和人类疾病突变和人类疾病自发突变和人类的疾病一.重复序列异常所引起的遗传病线粒体的脑脊髓病（mitochondlrial encephalomyopathies)是线粒体重复顺序之间产生缺失所致。脆性X染色体综合征X-连锁脊髓和延髓肌娄缩连锁脊髓和延髓肌娄缩，也称Kennedys症强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy） (二) 诱发突变和人类的肿瘤 第四节第四节 DNA的修复机的修复机一一.直接修复（直接修复（Direct repair）(一) 通过DNA聚合酶校
8、正修复(二)光复活反应光光复复活活（photoreactivation）或光光修修复复（light repair）光裂合酶（photolyase),由phr 基因编码烷基转移酶（Alkyltransferases）(一) 一般切除修复 切除修复(excixion-repair) 暗修复（dark repair）短短-补丁修复补丁修复（short-patch repair）长长-补丁修复补丁修复（long-patch repair）着色性干皮病着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum）是一种切除修复酶的缺陷二二 切除修复切除修复（excixion-repair）在E.coli中的
9、切除修复系统损伤：突变的碱基错配或改变DNA结构剪切：内切酶在损伤碱基位点两侧剪切切除：外切酶除去切口间的DNA合成：DNA pol 合成取代DNA连接酶封闭缺口Uvr系统在修复各阶段中的作用UvrAB识别损伤； UvrBC在DNA上切一缺口； UvrD使被标记区解旋 (二) 特殊切除修复途径(1) AP核酸内切酶修复途径 AP位点位点 :无嘌呤（apurinic）和 无嘧啶（apyrimidinic）位点(2) 糖基酶修复途径(3)GO(3)GO系统 三、复制后修复三、复制后修复 (一) 错配修复（mismatch repairmismatch repair）(1) 识别错配的碱基对；(2)
10、 对错配的一对碱基要能准确区别哪一个 是错的，哪一个是对的；(3) 切除错误的碱基，并进行修复合成。MutSMutLMutSMutHMutS识别错配位点,并易位到GATC位点。MutH在GATC位点剪切非甲基化链，内切酶从GATC到错配位点降解DNA(二)重组修复（重组修复（recombination-repainrecombination-repain）在E.coli中的提取(retrival)系统(三) SOS修复系统差错倾向修复差错倾向修复（Error prone repair）Jeam Weigle 等发现 UV 感染 细菌(用UV照射过) 存活率高噬菌体 细菌(UV未照射过) 存活率低UV-复活复活（UV-reactivation），也称W-复活SOS反应反应（SOS response）
