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1、考试时间和地点调整的通知各位同学，考试时间调整为11月22日，周五下午1点半到三点考试地点在阶一5请大家互相转告！第十六章 心血管系统药物Drugs Affecting the Cardiovascular System16.1绪论包括心脏、动脉、静脉和毛细血管死亡率之首巨大的市场份额药物作用靶点神经系统靶点：受体膜离子通道酶16.1.2 分类抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs抗心绞痛药 Antianginal Drugs强心药物 Cardiotonic Agents抗高血压药 Antihypertensive Drugs血脂调节药 Plasma Lipids Regula
2、tors抗凝血药 Antithrombotic Drugs16.1.2 分类作用于受体的药物受体激动剂强心2激动剂降血压受体拮抗剂降血压神经节阻断药降血压作用于离子通道的药物Na+阻断剂抗心律失常K+阻断剂抗心律失常钙拮抗剂抗心律失常、降血压作用于酶的药物ACEI降血压苯氧乙酸类降血脂HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂其他香豆素类抗凝药抗凝血16.2 抗心律失常药心肌具有自主节律性膜电位异常导致的心律改变快速型房颤、心房扑动、室上性心动过速室性心动过速（VT）、心室纤颤（VF）缓慢型窦性心动过缓、房室传导阻滞本节所述及均为快速型心律失常16.2 抗心律失常药16.2.2 抗心律失常药分类类：钠通
3、道阻断剂 类：肾上腺素受体阻断剂（简称受体阻断剂） 类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻断剂） 类：钙通道阻断剂（钙拮抗剂） 类、类和类统称为离子通道阻断剂（Ion Channel Blockers）放在“抗心绞痛药”一节16.2.2 抗心律失常药分类离子通道阻断剂钠离子通道阻断剂钾离子通道阻断剂钙离子通道阻断剂-受体拮抗剂洛尔, -olol16.2.3.1 IA类抗心律失常药普鲁卡因结构改造获得的抗心律失常药提示局麻药的作用机理普鲁卡因胺 procainamide P363 下普鲁卡因procainamide P350 上西苯唑啉 cibenzoline P364 上奎尼丁quindi
4、ne适度阻滞Na+通道（30%）延长0期对KCa通道有一定阻滞延长2期和3期以及有效不应期有抗胆碱作用和受体阻断作用扩张外周血管四个手性中心8R,9S抗心律失常8S,9R抗疟疾P362 喹核碱喹啉奎宁 quinine P105 中16.2.3.2 IB类抗心律失常药轻度抑制Na+内流提高颤动阈值膜稳定剂大多为利多卡因衍生物利多卡因 lidocaine P364 中一R名称P364NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因lidocaine中一NHCOCH(CH)3NH2妥卡因tocainide中三OCH2CH (CH)3NH2美西律mexiletine中二可以口服稳定性更好含有酰胺结构的，副作用更
5、小16.2.3.2 IB类抗心律失常药以吩噻嗪结构为母核与扩张冠状动脉的氯吩嗪结构类似兼有Ic类抗心律失常药物的作用莫雷西嗪 moricizine P364下三氯吩嗪 chloracyzine16.2.3.3 IC类抗心律失常药多含有苯甲酰胺结构卡尼 -cainide氟卡尼 flecainide P365下普罗帕酮Propafenone室性心律失常一线用药较强的Na+阻滞减慢神经冲动的传导具有首过效应有饱和动力学特征与CYP450需结合一段时间大剂量使用将肝药酶“耗光”需注意使用剂量具有一个手性中心S构型有受体阻断活性R构型受体阻断活性弱P365 中16.2.4 钾通道阻滞剂抑制K+外流，延长
6、2期时相胺碘酮 amiodarone P366乙酰卡尼 acecainide P367 上中体内代谢N脱烷基，代谢产物活性更高结构中含I，影响甲状腺功能普鲁卡因胺的代谢产物一点总结芳香环插入质膜疏水层中，芳环上可以有取代，疏水性强，活性强X,Y为氢键给体受体，与磷脂膜极性端结合胺取代基可以不同手性中心对活性有影响16.3 抗心绞痛药冠状动脉供血不足心肌暂时急剧缺血缺氧心肌细胞启动无氧代谢乳酸、丙酮酸、K+堆积心区绞痛扩张冠状动脉减少心肌耗氧NO供体NO供体NO供体钙拮抗剂调节代谢受体阻断16.3 抗心绞痛药NO供体药物钙拮抗剂受体阻断剂16.3.2 NO供体药物“内皮舒张因子”NO供体在胞内依
7、靠-SH释放NO巯基消耗过多产生耐药NO鸟苷环化酶GTPcGMPcGMP激酶肌凝蛋白去磷酸轻链肌凝蛋白血管扩张16.3.2 NO供体药物无臭微甜油状液体受热震动爆炸脂溶性好舌下给药没有首过效应起效快易水解2min起效，维持30min延长碳链，口服吸收变差，作用时间延长硝基数量与作用时间无关硝酸甘油 Nirtoglycerin P36亚硝酸异戊酯 amylnitrite吸入给药，半分钟起效，维持1分钟单硝异山梨酯isosorbide mononitrate几乎不受肝代谢影响生物利用度100%1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯中国销量第一的心血管药物用于冠心病治疗和心绞痛预防硝酸异山
8、梨酯的代谢产物P370 上山梨醇硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate16.3.2 NO供体药物吗多明无活性经肝代谢形成中间体，在氢氧根作用下释放NO无头痛、眩晕等不良反应吗多明 molsidomine P370 下16.3.3 钙拮抗剂选择性阻滞Ca2+从胞外内流降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降减轻心脏负荷和减少心肌耗氧16.3.3 钙拮抗剂心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降抗心律失常药抗心绞痛药抗高血压药1,4二氢吡啶类芳基烷胺类苯并硫氮杂卓类二苯基哌嗪类硝苯地平Nifedipine第一代1,4二氢吡
9、啶类（地平,-dipine）钙拮抗剂唯一一个对称的地平类药物二氢吡啶结构对光不稳定，易氧化硝苯地平的构象n=0,1苯环与二氢吡啶环共平面，无活性n=26苯环垂直于二氢吡啶环，活性随n递增16.3.3 钙拮抗剂R1R2R3 R4 R5硝苯地平 nifedipine-CH3-CH3-CH3-NO2-H尼索地平 nisoldipine-CH3- CH2 CH (CH3)2-CH3-NO2-H尼卡地平 nicardipine-CH3- CH2 CH2N (CH3)2 CH2Ph-CH3-H-NO2尼群地平 nirendipine-CH3- CH2 CH3-CH3-H-NO2尼莫地平 nimodipin
10、e-CH3- CH2 CH2O CH3-H-NO2氨氯地平 amlodipine-CH2OCH2CH2NH2- CH2 CH3-CH3-Cl-H非洛地平 felodipine-CH3- CH2 CH3-CH3-Cl-Cl第二代：作用时间长第三代：临床用量最大P372氨氯地平的半衰期与结构胺基质子化后携带正电荷与细胞膜表面带负电荷的磷酸基团结合更高的组织亲和力类似血浆清除率下，更长的半衰期t1/2=35h二氢吡啶类构效关系苯环邻位和间位吸电子取代活性好，对位取代活性降低2,6位低级烷取代，大基团可提高活性4位取代基越平越好，取代苯基环烷基甲基H3,5羧酸酯为活性必须，两取代基不同对活性有利。吸电
11、子基对活性不理二氢吡啶氧化为吡啶活性消失，还原为四氢吡啶活性减弱16.3.3.2 芳基烷氨类一个碱性中心连接两个不同的烷基结构有一个手性中心右旋钙拮抗活性高，用于心绞痛左旋用于心动过速(-)(+)维拉帕米 verapamil P374 下16.3.3.2 芳基烷氨类戈洛帕米 gallopamil P375 上一(-)依莫帕米 emopamil (-)(+)噻帕米 tiapamil P375 上二盐酸地尔硫卓diltiazem hydrochloride高特异性钙拮抗剂两个手性中心d-cis 活性最强d-cisdl-cisl-cisdl-trans地尔硫卓的代谢O-脱甲基酯水解N-脱甲基首过效应
12、显著16.3.3.3 二苯基哌嗪类脑血管扩张作用更为明显用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤、代谢异常和脑水肿桂利嗪 cinnarizine P377 上一氟桂利嗪 flunarizine P377 上二16.3.4 代谢调节剂抑制心肌脂肪酸氧化使心肌更多依靠葡萄糖氧化提供能量降低氧消耗量缓解心绞痛症状雷诺嗪 ranolazine曲美他嗪 trimetazidine16.4 强心药加强心肌收缩力正性心肌力药Inotropic agents有正性心肌力作用扩张外周血管不加快心律可口服作用持久无耐药安全范围大作用机制抑制Na+-K+-ATP酶，“保存体力”心脏1受体激动提高cAMP水平增加心肌纤维对Ca2
13、+敏感度分类强心苷类非强心苷类16.4.1 强心苷类药物强心苷是一类存在于洋地黄、黄花夹竹桃、万年青、蟾蜍体内的糖苷类化合物此类动植物药用已有1500年强心苷药用百余年结构包括糖基和苷元抑制Na+-K+-ATP酶，增加胞内Na+通过离子交换机制增加胞内Ca2+16.4.1 强心苷类药物苷元的结构卡烯内酯 蟾二烯羧酸内酯 R4植物来源动物来源AB环、CD环顺势稠合，BC环反式稠合苷元为甾体基本骨架立体化学与甾体激素不同强心苷：cis-trans-cis性激素：trans-trans-trans17位具有不饱和内酯环动植物来源不同17-不饱和内酯环为活性必须，异构化、氢化活性均下降16.4.1 强
14、心苷类药物糖基结构与苷元C3位相连糖基之间以-1,4糖苷键相连糖基个数对活性影响不大，但会影响药代动力学性质糖基对活性贡献小，但糖基水解苷元3位-OH转化为-OH失活洋地黄毒糖 -D-Dig P401上一鼠李糖 -L-Rha P401上三加拿大麻糖 -D-Cym P401上四葡萄糖糖 -D-Glu P401上二16.4.1 强心苷类药物构效关系糖基个数对活性影响不大，但必须成苷苷元立体构象对活性有影响17不饱和内酯是活性必须的，不饱和内酯可以用CN替换苷元羟基3 OH是活性必须的，转失活14位OH无论向任何方向脱水均失活14位必须为一个sp3杂化C苷元角甲基10位角甲基氧化成-CH2OH或-C
15、HO活性提高10位脱甲基活性降低苷元双键5，6 16，17活性保留8，9失活16.4.2 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶III(phosphodiesterase PDE-III)水解cAMPcAMP是重要的第二信使，可以诱导开放Ca2+离子通道抑制cAMP水解，开放Ca2+离子通道，促进心肌收缩有致心律失常的副作用16.4.2 磷酸二酯酶抑制剂氨力农是第一个磷酸二酯酶抑制剂肝损伤、血小板减少等副作用降低副作用将伯胺改造为氰基改善口服吸收引入甲基增加亲脂性氨力农 amrinone P403中一米力农milrinone活性是氨力农的20倍兼有血管扩张作用仍有致心律失常风险临床只做短期注射P403 下
16、16.4.3 钙敏化剂在不增加Ca2+离子流入的情况下增加心肌细胞对Ca2+的敏感度调高心肌收缩匹莫苯 pimobendan P404一1994年上市，发现增加患者死亡几率硫马唑 sulmazole P404二伊索马唑 isomazole P404三16.4.3 受体激动剂受体激动1受体兴奋加快心律，调高心肌收缩力多为多巴胺衍生物多巴酚丁胺 dobutamine P405上二 口服无效多巴胺 dopamine P405上一高剂量激动1受体扎莫特罗 xamoterol P405下一选择性1受体激动剂16.5抗高血压药WHO标准，健康成年人血压应在140/90mmHg以下我国诊断标准140/90m
17、mHg轻度高血压160/100mmHg中度高血压180/110mmHg重度高血压140/90mmHg单纯收缩期高血压成人高血压发病率在20%以上16.5抗高血压药心输出功率大外周阻力大中枢和自主神经系统调节内分泌调节受体兴奋受体兴奋RAAS系统充血性心力衰竭血管老化弹性下降作用于中枢部位神经节阻断影响神经递质NE受体阻断ACIEAT1拮抗钙拮抗剂利尿剂NO供体16.5抗高血压药作用于RAAS系统的药物血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体抑制剂作用于离子通道的药物钙拮抗剂钾离子通道开放剂作用于自主神经系统的药物作用于神经末稍的药物作用于中枢神经系统的药物作用于毛细小动脉的药物神经节阻断药肾上腺素
18、能受体阻断剂16.5.2 作用于RAAS系统的药物血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II缓激肽前列腺素外周血管收缩外周血管扩张失活ACE血管紧张素II受体肾素16.5.2.1 血管紧张素II转化酶抑制剂替普罗肽teprotideEWPRPEIPP，口服无效 1971羧肽酶A催化机制类似ACE推测ACE活性口袋结构 1977设计得到卡托普利 1981羧肽酶抑制剂苄基苹果酸卡托普利captopril第一个合成类ACEIL-Pro参与的二肽包含两个手性中心，SS构型为活性构象固体稳定，溶液易反应碱性溶液氧化，与Cys形成二硫键经肾清除pH3.5时比较稳定酰胺的水解反应与ACE催化中心结合巯基干咳、味
19、觉消失P379 上16.5.2.1 血管紧张素II转化酶抑制剂含巯基的ACEI-SH与Zn2+作用强，但有副作用含羧基的ACEI羧酸根与Zn2+结合相对弱，需要引入芳环含磷酸基或磷酸酯基的ACEI含羧基的ACEI伊那普利 enalapril P380上二第二代ACEI喹那普利 quinapril P381上三兼有降低胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白的活性含羧基的ACEI赖诺普利 lisinopril P380下一半衰期长，一日给药一次雷米普利 ramipril P380下二长效前药，经肝代谢产生活性含磷酸基或磷酸酯基的ACEI福辛普利 fosinopril P381 下二经肝肾双通道代谢清除16
20、.5.2.1.3 ACEI的构效关系Zn2+结合基团是活性必须的D-Pro活性明显降低，L-Arg,L-Phe,L-His,L-Lys活性保持-CH2-CH2-可替换为-CH=CH-，活性下降羧基可用酯、酰胺、酮、磷酸等取代，但活性下降四氢吡喃可以引入双键，3位疏水取代有利于活性ACEI的研究进展ACE和NEP双重抑制剂心钠素有利尿和扩血管作用中性内肽酶(Neutral Endopeptidase,NEP)催化心钠素水解失活NEP抑制后ACE活性代偿性调高双靶点抑制剂奥帕曲拉 OmapatrilatACEI的普遍问题ACE是非特异性酶，不只参与AI向AII的转化咳嗽等副作用AI向AII的转化不
21、仅受到ACE催化，也受到糜蛋白酶、组织蛋白酶等催化耐药问题16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂AII与细胞膜表面AT1受体结合产生作用AT1受体属于G蛋白偶联受体家族拮抗AT1受体活性可以避免ACEI类药物普遍的问题16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheSar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-AlaSar为Gly(Me)口服无活性作用时间短有一定的激动作用16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂1234根据拮抗肽设计得到先导物引入羧基提高活性延长分子提高活性改变连接基团提高稳定性16.5.2.2 血管紧张
22、素II受体拮抗剂临床第一个AII受体抑制剂四氮唑为酸性基团代谢产物有更强活性5氯沙坦 losartan P383 中生物电子等排体替换16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂二苯四氮唑类二苯羧酸类苯羧酸类厄贝沙坦 irbesartan P384上一 二苯四氮唑类替米沙坦 telmisartan P384下二 二苯羧酸类伊普罗沙坦 eprosartan P384下三 苯羧酸类16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe模拟His6，可用其它杂环取代，咪唑活性最好模拟Ile5，可用2-6个C的直链烷、烯、芳烃基团取代，正丙基和正丁基活性
23、最好最好模拟Tyr4和Asp1的酸性基团，酸性为活性必须，若三氮唑取代则需要苯环引入吸电子基模拟Phe8末端，需形成氢键的小体积基团取代对位取代、两苯环直接相连对活性有利高电负性、疏水、小体积基团有利于活性对位取代对活性不利ACEI与AII拮抗剂的对比AII拮抗剂的优势不抑制ACE，没有咳嗽等不良反应没有ACEI类抑制剂的旁路代谢耐药问题特异性拮抗AT1受体后，AII与AT2受体的结合调高，诱导NO释放，产生保护心血管的作用ACEI的优势能够增强缓激肽诱导NO和前列腺素释放的作用，保护心血管16.5.2.3 其它药物肾素抑制剂醛固酮受体拮抗剂醛固酮：排钾保钠，形成钠水潴留依普利酮抑制醛固酮受体
24、降压作用强于氯沙坦依普利酮 eplerenone16.5.3作用于离子通道的药物钙拮抗剂钾离子通道开放剂舒张血管平滑肌、抗高血压、抗心绞痛、心肌缺血保护、治疗外周血管阻塞等抗哮喘对抗平滑肌过敏反应等米诺地尔是一类三取代胍结构临床使用消旋体代谢时发生N氧化，产物有活性自学16.5.4作用于自主神经系统的药物作用于神经末稍的药物利舍平中枢2激动剂可乐定作用于毛细小动脉的药物神经节阻断药肾上腺素能受体阻断剂16.5.4.2 作用于神经末稍的药物去甲肾上腺素类似物进入NE囊泡，替换掉真正的NE，使之耗竭胍甲啶 guanethidine胍乙啶 guanethidine P387 上一利舍平reserpi
25、ne印度萝芙木中提取的生物碱干扰去甲肾上腺素的释放，导致神经递质耗竭，舒张血管平滑肌3,5,10,17,18,20位六个手性碳3-H易差向异构化失活3,4二去氢利舍平和3,4,5,6四去氢利舍平，进一步形成聚合物酸性和碱性条件下酯水解16.5.4.2中枢2激动剂作用于延髓的中枢2受体，引起抑制性反应，降低血压甲基多巴 Methyldopa P389下邻二酚结构易氧化，形成吲哚醌保存需避光加还原剂可乐定 Clonidine P388上同时作用于中枢咪唑啉受体IR中枢镇静的副作用停药后反跳16.6 血脂调节药血脂：胆固醇酯和甘油三酯为核心，外包胆固醇和磷脂脂蛋白：脂类物质与血浆中蛋白质结合形成血脂
26、调节药的种类降低TG和VLDL的药物苯氧乙酸类烟酸类降低TC和LDL的药物HMG-CoA还原酶抑制剂16.6.2 苯氧乙酸类过氧化物酶体增殖活化受体激动剂，诱导脂蛋白酶表达，促进CM和VLDL中TG的水解降低TG20%50%，升高HDL-C10%35%，增强LDL对氧化的抵御能力高甘油三酯血症一线药物贝特类，*贝齐 -fibrate氯贝丁酯 clofibrate P392上贝特类先导物有刺激性和恶臭，刺激消化道16.6.2.2 苯氧乙酸类构效关系羧酸或易水解的烷氧羰基为活性必须基团芳香基团活性必须，增加苯环活性增加位引入芳基或芳氧取代基活性增加，只有一个烷基取代也有活性对位Cl取代非活性必须，
27、主要作用为抗羟基化代谢，苯环2,5位和3,5位二取代活性增加，对位环烷基取代活性增加硫取代连接氧可提高活性16.6.3 烟酸类烟酸、维生素PP、尼克酸大剂量使用抑制脂肪组织酯解具有扩血管作用、潮红皮肤瘙痒、肝毒性等副作用烟酸衍生物烟酸 nicotinic acid烟醇 nicotinly alcohol肌醇 inositol阿昔莫司 acipimox拼合结构氯烟贝特 ronifibrate P395 上三依托贝特 etofibrate P395 上二16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂TC中70%是内源合成的羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA Reducatase)是胆固醇生物合成的限
28、速酶HMG-CoA还原酶抑制剂有一定的肝毒性胆固醇生物合成AcCoAAcAcCoAHMG-CoA甲羟戊酸MVAcholesterolHMG-CoA还原酶16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀 mevastatinP395下一洛伐他汀 lovastatinP395下二辛伐他汀 simvastatinP395下三普伐他汀 pravastatinP395下四橘青霉菌培养液中提取致狗肠道形态改变16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀 fluvastatin P396上二第一个全合成他汀类药物西立伐他汀 ceriumvastatin P396中二“超级他汀”活性是洛伐他汀的20-40
29、倍严重的不良反应，与吉非贝齐合用横纹肌溶解辛伐他汀 simvastatin内酯结构无活性，体内水解成羟基酸产生活性前药二甲基丁酸结构通过引入甲基减慢代谢，提高吸收内酯环羟基易氧化形成二酮吡喃结构母环双键位置对活性有影响P396 下16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂二甲基取代提高活性羟基酸或作为其前体的内酯环是活性必须的平面或近平面的四氢萘环是活性必须的，可以替换成苯茚1位C手性对活性没有影响3位引入羟基提高水溶性，改善细胞特异性乙基连接活性最好，乙烯基也可16.6.4 其他血脂调节药胆固醇吸收抑制剂作用于尼曼皮克C1样蛋白NPC1L1靶点分布于空肠上皮细胞的细胞膜上对NPC1L1灭活小鼠
30、无活性，而对正常小鼠有活性依替米贝 ezetimibe P398 下16.6.4 其他血脂调节药阴离子交换树脂（胆酸螯合剂）阻断胆酸的肝肠循环，增加胆固醇向胆酸转化乙酰胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂ACAT催化游离胆固醇向胆固醇酯转化，促进胆固醇吸收，VLDL形成微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂可剂量依赖地减少TG，TC，LDL胆固醇转移蛋白(CETP)抑制剂CETP将胆固醇从HDL转运到VLDL、LDL中多稀脂肪酸抑制脂质在小肠中的吸收本章重点抗心率失常药有关离子通道阻断剂的分类，重点药奎尼丁、普罗帕酮抗心绞痛药物分类，硝酸酯类药物作用机制，重点药单硝酸异山梨酯。 钙拮抗剂的作用机制及分类，
31、二氢吡啶类的构效关系，重点药硝苯地平、地尔硫卓抗高血压药分类；ACEI 的作用机理，与酶的三个作用部位；重点药卡托普利、利舍平、可乐定降血脂药物分类，苯氧乙酸类氯贝丁酯及构效关系，羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制剂构效关系，重点药辛伐他汀强心药分类，强心苷类的结构特点，重点药 地高辛、米力农关于考试12月7日下午1点30阶一1，阶二5昆明植物所、化学所、成都有机所、过程所、兰州化学所的同学在阶阶二二5其他培养单位的同学在阶一阶一1考试题型单选填空名词解释简答考试要求英文会认不需要会写结构式会认不需要会写中文通用名要会写关于复习的几点提醒本章重点里出现的重点药物，有些是作为经典的药物设计案例，有些是药物本身重要，对于这些重点药物，尤其是课上介绍过的理化性质要注意总结和横向联系课程中渗透的一些药物化学总论的内容。如：先导化合物的发现方法、先导物优化的方法等，要注意总结和横向联系补充的进展不考
