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1、抗癫痫药AntiepilepticsStillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望 癫痫癫痫(epilepsy)(epilepsy)：是一种反复：是一种反复发作的神经系统疾病，发作时伴有发作的神经系统疾病，发作时伴有局部病灶的神经元异常高频放电，局部病灶的神经元异常高频放电，并且向周围扩散，引起临床症状发并且向周围扩散，引起临床症状发作。表现为短暂的运动、感觉或精作。表现为短暂的运动、感觉或精神失常。神失常。DefinitionEpilepsy has been noted for
2、 millennia Famous people with epilepsy: - Julius Caesar - Vincent Van Gogh - Napoleon Bonaparte Etiology原发性：病因未明原发性：病因未明 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤所致。病灶所处部位，放形、脑外伤所致。病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。及症状轻重。TypesofEpilepsy 部分性发作：单纯性、复杂性、继发强直阵挛性； 全身性发作:大发作、非典型失神发作、失神发作Pathogenes
3、isofEpilepsy1.1.发作时，局部病灶神经元同时去极发作时，局部病灶神经元同时去极化，发生高频，同步，爆发式放电化，发生高频，同步，爆发式放电（先兆）；（先兆）； 2. 2. 病灶的异常放电向周围扩散，导致病灶的异常放电向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现的临床表现 示意图示意图正常脑细胞正常脑细胞药物作用药物作用抑制放电抑制放电稳定细胞膜，稳定细胞膜，抑制放电扩散抑制放电扩散Therapeutics抗癫痫药抗癫痫药 (antiepileptic drugs) (antiepileptic drugs)发发展较慢，自展较慢，自19
4、121912年发现苯巴比妥后，年发现苯巴比妥后，直到直到19381938年才发现苯妥英钠。两种传年才发现苯妥英钠。两种传统药物一直应用至今。统药物一直应用至今。19641964年发现了年发现了丙戊酸钠。近丙戊酸钠。近2020余年，又合成了许多余年，又合成了许多新的药物，仍然停留在对症治疗水平。新的药物，仍然停留在对症治疗水平。 抗癫痫药根据主要临床用途可分为：抗癫痫药根据主要临床用途可分为：1.1.用于局限性发作和大发作用于局限性发作和大发作 1 1）乙内酰脲类：苯妥英钠，美芬妥）乙内酰脲类：苯妥英钠，美芬妥英，乙苯妥英英，乙苯妥英 2 2）巴比妥类：苯巴比妥，扑米酮）巴比妥类：苯巴比妥，扑米
5、酮 3 3）亚氨芪类：卡马西平，）亚氨芪类：卡马西平，2.2.用于失神性发作的药物：用于失神性发作的药物： 乙琥胺乙琥胺 3.3.广谱抗癫痫药：丙戊酸，氯硝西泮广谱抗癫痫药：丙戊酸，氯硝西泮PharmacologyofAnti-epileptic1.1.膜稳定作用膜稳定作用 1 1）阻滞电压依赖性）阻滞电压依赖性NaNa+ +通道，抑制通道，抑制NaNa+ + 内流内流 2 2）阻滞电压依赖性）阻滞电压依赖性CaCa2+2+通道通道 3 3）与失活的）与失活的NaNa+ +通道结合，延长其不通道结合，延长其不应期应期 2.2.增强中枢增强中枢GABAGABA功能功能ClinicUses1.1.
6、抗癫痫大发作（首选）；小发作无效抗癫痫大发作（首选）；小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）（由于兴奋小脑，可诱发） i.v.i.v.用于癫痫持续状态。用于癫痫持续状态。 2.2.治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛经、舌咽神经痛3.3.抗心律失常抗心律失常: : 室性，特别是强心苷中室性，特别是强心苷中毒毒( (首选首选) )。 Toxicity1.1.局部刺激局部刺激 胃肠道反应，静注可致胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。静脉炎（少用）。 2.2.齿龈增生齿龈增生 久用常见胶原代谢障碍。久用常见胶原代谢障碍。 3.3.神经系统反应神经系统反应 主要小
7、脑前庭功能主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药停药3 36 6个月可消退。个月可消退。4.4.过敏反应过敏反应 粒细胞缺乏粒细胞缺乏NEJM 2000;34:2:32517 y.o. maleGTC x 4 yrsPhenytoin 300 mg/d for 2 years. 6 6 骨骼系统骨骼系统 诱导肝药酶，加速诱导肝药酶，加速VDVD代谢，代谢，小儿长期应用可致佝偻病、骨软化症、小儿长期应用可致佝偻病、骨软化症、低钙血症（加服低钙血症（加服V VD D） 7 7 其它：女性多毛症，男性乳房肥大其它：女性多毛症，男性乳房肥大症。症。 T
8、oxicity苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium）作用特点：作用特点： 1.1.起效慢，连续服用的治疗量起效慢，连续服用的治疗量6 61010天达天达稳态血浓。稳态血浓。2.2.个体差异大，吸收慢且不规则。个体差异大，吸收慢且不规则。3.3.在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。不影响病人学习工作。 4.4.不影响智力发育。不影响智力发育。DrugInteractions 本品血浆蛋白结合率高（本品血浆蛋白结合率高（90%90%），），肝药酶诱导作用，可与其他药
9、物肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。药、糖皮质激素、双香豆素等）。苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbital）（一）抗癫痫作用机制（一）抗癫痫作用机制 激动突触后膜上的激动突触后膜上的GABAGABA受体受体阻断突触前膜钙离子的摄取阻断突触前膜钙离子的摄取 除抑制癫痫病灶兴奋性神经元异常放电向除抑制癫痫病灶兴奋性神经元异常放电向周围扩散，还直接抑制其异常放电。周围扩散，还直接抑制其异常放电。（二）临床应用（二）临床应用 主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。对小发作无效。对小发作无
10、效。扑米酮（扑米酮（primidone）特点：特点： 1 1，对大发作和局限性发作疗效好，对精，对大发作和局限性发作疗效好，对精神运动性发作也有效，小发作无效。神运动性发作也有效，小发作无效。 2 2，主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控，主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的癫痫大发作，也可作为精神运动性发制的癫痫大发作，也可作为精神运动性发作的辅助药。作的辅助药。 3 3，常见的不良反应为，常见的不良反应为CNSCNS症状：嗜睡、症状：嗜睡、眩晕、复视、共济失调、眼球震颤等。眩晕、复视、共济失调、眼球震颤等。卡马西平卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪）一、机制：与苯妥英钠
11、相似。一、机制：与苯妥英钠相似。 二、临床应用二、临床应用 1 1对精神运动性发作、大发作疗效较好；对精神运动性发作、大发作疗效较好； 2 2治疗神经痛（三叉神经痛）疗效优于治疗神经痛（三叉神经痛）疗效优于苯妥英钠；苯妥英钠； 三、不良反应：胃肠道；三、不良反应：胃肠道；CNSCNS；血液；肝损。；血液；肝损。乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）作用原理：作用原理：抑制丘脑神经元抑制丘脑神经元T T型型CaCa2+2+电流。电流。 临床应用：治疗小发作。临床应用：治疗小发作。 不良反应：胃肠道；不良反应：胃肠道；CNSCNS；血液系统（骨；血液系统（骨髓抑制）。髓抑制）。丙戊酸钠（丙戊酸钠
12、（sodium valproate）作用原理：增加脑内作用原理：增加脑内GABAGABA含量。含量。 临床应用：各型癫痫均有效。因其肝临床应用：各型癫痫均有效。因其肝毒性，一般不作首选。毒性，一般不作首选。苯二氮卓类：苯二氮卓类：作用特点：对各型癫痫都有效作用特点：对各型癫痫都有效 ；久用；久用易产生耐受性。易产生耐受性。 地西泮（安定）：地西泮（安定）：i.v.i.v.给药，为癫痫给药，为癫痫持续状态的首选。持续状态的首选。 硝西泮对婴儿阵挛、肌阵挛疗效好；硝西泮对婴儿阵挛、肌阵挛疗效好； 氯硝西泮对小发作、肌阵挛疗效好。氯硝西泮对小发作、肌阵挛疗效好。Generalprinciplesan
13、dchoiceofdrugs 一、正确选药一、正确选药 癫痫持续状态癫痫持续状态 地西泮首选（地西泮首选（iviv） 小发作小发作 乙琥胺乙琥胺 二、长期、规律用药二、长期、规律用药 大发作减药过程至少需要大发作减药过程至少需要1 1年，失神性年，失神性发作发作6 6个月，有少数病人需终身用药，个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓要长期规律服药，以保证有效药物浓度。度。 三、剂量个体化三、剂量个体化 四、关于停药换药四、关于停药换药 逐渐过渡的方法。逐渐过渡的方法。五、关于毒副作用五、关于毒副作用 注意定期查血注意定期查血相、肝肾功能。相、肝肾功能。 FutureLim
14、itations of Older AEDs (cont) Non-linearity Phenytoin: non-linear metabolism Carbamazepine: autoinduction Valproate: non-linear protein binding Hepatic Metabolism Large intersubject variablity Drug interactions Effects of age and liver disease Pharmacogenetics Phenytoin: CYP2C9, CYP2C19 polymorphism
15、s Other DrugsTopiramate; multiple mechanisms of action (Na channel, GABA enhancement like BZD, antagonist at AMPA subtype of glutamate receptors (not NMDA). Felbamate: multiple mechanisms: Na channel block; modulates glutamate transmission interacts with glycine site. Serious hematological and hepat
16、ic toxicities What is the Role of the New AEDs?Evidence of rational polytherapy for refractory patients Decreased vs. different adverse effects Less drug interaction potential Potential advantages in the use of Women with epilepsy NewAntiepilepticDrugsSeveral new drugs being evaluated are steroid de
17、rivatives referred to as epalons. Epalons facilitate GABA activity. They are devoid of hormonal action They exert anxiolytic, sedative, and anticonvulsant effects 第二节第二节抗惊厥药（anticonvultants)惊厥是由于惊厥是由于CNSCNS过度兴奋，导致全身骨过度兴奋，导致全身骨骼肌强烈不自主收缩。骼肌强烈不自主收缩。多见于小儿高热惊厥、破伤风、子痫、多见于小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作和癫痫大发作和CNSCNS兴奋
18、药中毒等。兴奋药中毒等。常用抗惊厥药物：巴比妥类、部分苯常用抗惊厥药物：巴比妥类、部分苯二氮卓类、水合氯醛等。二氮卓类、水合氯醛等。 硫酸镁（magnesium sulfate） 口服不易吸收，口服不易吸收， 有利胆、泻下作用。有利胆、泻下作用。 注射：抑制注射：抑制CNSCNS和骨骼肌松弛（抗惊厥）和骨骼肌松弛（抗惊厥） 作用原理作用原理 ： Mg Mg2 2拮抗拮抗CaCa2 2的作用，减少运动神的作用，减少运动神经末梢经末梢AchAch的的 释放，使骨骼肌松弛。释放，使骨骼肌松弛。 临床应用临床应用 硫酸镁注射可以全面缓解症状，硫酸镁注射可以全面缓解症状，如止痉、降压和抑制子宫兴奋、破如止痉、降压和抑制子宫兴奋、破伤风引起的惊厥和新生儿抽搐等。伤风引起的惊厥和新生儿抽搐等。 注意事项 硫酸镁安全范围小，注射时随时检硫酸镁安全范围小，注射时随时检查腱反射（呼吸抑制的先兆）以判断查腱反射（呼吸抑制的先兆）以判断抑制的程度，抑制的程度， 一旦过量立即进行人工呼吸并缓慢静一旦过量立即进行人工呼吸并缓慢静脉注射脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙氯化钙或葡萄糖酸钙解救。解救。
