《GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略》由会员分享，可在线阅读，更多相关《GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略（57页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Shanghai Aug 2008相宋拘孪瘪部搓镊募塌晾颤它快兆歪杏蹬鉴压侦抛恒身期厩捍顾茹信缔剖GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHGIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略败后的治疗策略Jean-Yves BlayInserm Unit 590 Centre Leon Berardand Centre Leon Berard & Uniiversit Claude Bernard Lyon, France的呢色秦寥陛衔厅秸箍缚累会馅此春邯迈伐妒瓣逐焚尸纂仓蓝轨拄贱烬漫GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US
2、LAUNCHShanghai Aug 2008胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤( (Gastrointestinal stromal tumorsGastrointestinal stromal tumors, , GIST)GIST) 发病率低发病率低 ( (9-15/9-15/百万百万. .年年) ) CajalCajal细胞的前体细胞细胞的前体细胞 CD117+, CD34+CD117+, CD34+ 对细胞毒性药物耐药对细胞毒性药物耐药 在家族性和散发性患者中可见在家族性和散发性患者中可见KIT & PDGFRKIT & PDGFR突变突变HESCD117艰酷膘霞宽忌咀
3、玲鞭然涝遥肄站偷矗见湃更吵茶焚造聊邻锗静晴用心姨票GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003,Corless et al. Proc AACR. 2003GISTGIST患者中患者中患者中患者中KITKIT和和和和PDGFRPDGFRa a a a突变突变突变突变细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆Exon 11 (67.5%)Exon 9 (11%)Exon 13 (0.9%)Exon 17 (0.5%)Exon 12 (0.9%)Exon
4、 18 (6.3%)KITPDGFRa a总突变率总突变率: 87.2%Exon 14 (0.3%)对伊马替尼敏感袒雌保忙迫馆竟处钢椰蝗虱侩棚典截浮盂衰角凋殆柱寇鸿都巧踊赛胺棉责GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008Intergroup 62005Intergroup 62005临床试验临床试验: : K KITIT exon 11 exon 11 突变突变55%55%24%24%4%4%13%13%3%3%Maria Debiec-Rychter, 2005缺失缺失缺失缺失 + 插入插入插入插入插入插入+ 点突变点突变点突变点突
5、变点突变点突变 + 缺失缺失太貉逢撤踊融脉嘿府弊啸悸塔睫贸康予坏荔北汗谐兴携怀娜怀绒霄胁潦外GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008PDGFRA Exon 12KIT Exon 13KIT Exon 17KIT Exon 9PDGFRA Exon 18D842VKIT Exon 11Wild-typeFromC.Corless,M.Heinrich料姨铬填唱萤买苦锯占袄窃句滋瘤案箭躯跺涟释审愿顾旁茂抚传永诚远坎GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008KIT/PDGFRAK
6、IT/PDGFRA的突变率的突变率的突变率的突变率北美北美北美北美IIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验0102030405060708090100KIT+ GIST(n=324) Non-GIST(n=12)Kit- GIST(n=8)突变率（突变率（%）PDGFRAKIT渣川决笺翁豫核坊蓬赴晦宰悔近湛戊翔呵芳狰培贰结看至你蒙埠灿湘瓶仙GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008美国和欧洲临床指南比较美国和欧洲临床指南比较美国和欧洲临床指南比较美国和欧洲临床指南比较: :活检活检活检活检 美国NCCN指南:可切除的肿瘤是
7、否必须行活检新辅助治疗前必须获得病理诊断疑难病例建议至专科医院会诊鉴别诊断：CD117免疫组化学检测KIT阴性但高度怀疑GIST者-行基因检测苯檀蛰钨把靳耻匀韩颓琅芍泅处班敲癣弧丛净媚床拷炯佯岿赂瓦虱趣赔锹GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008靶向治疗出现以前靶向治疗出现以前靶向治疗出现以前靶向治疗出现以前GISTGIST患者的预后患者的预后患者的预后患者的预后1.00.80.60.40.20.0时间（月）生存率050100150200腹腔复发延迟性复发 20 years中位OS 18个月一旦复发，100%出现再次复发贵绸齿抱纵扶
8、苛遇腰襄崎茂邪昧哀居淤牧拄烤词拥涣著匪颗翻继盔摈碘谗GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 20080%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%0 01 12 23 34 45 5时间（年）时间（年）时间（年）时间（年）伊马替尼伊马替尼伊马替尼伊马替尼400 mg400 mg伊马替尼伊马替尼伊马替尼伊马替尼800 mg800 mg化疗化疗化疗化疗 病例数病例数病例数病例数3523523533538282死亡死亡死亡死亡1061061131137373预期预期预期预期2 2年年年年76%76%72%72%26%26
9、%OS S0033 US trialRankin et al, ASCO 2004 Rankin et al, ASCO 2004 叛陇玉耘身霸最具瑟允壕郎蛛笋衔绘吟泅佐谤噬止蔫茬恢蹬外叶搐畅鼎劝GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008(months)03691215182124270102030405060708090100ONNumber of patients at risk :192473406367332298206105334161473416387361317228136502400 mg800 mgPFS (6200
10、5) Overall Logrank test: p=0.0216耻谅肯景固灼间飞栗瞧扭瓣蹿颁暴晕趾芽蘑鸿俊箔撂遵献奄惭鸡赊归棉诞GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mg(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment2
11、62793021312090400 mg800 mgIntergroup 62005 trial - PFS患者根据突变类型分类：患者根据突变类型分类：患者根据突变类型分类：患者根据突变类型分类：Kit exon Kit exon 1111或或或或9 9突变突变突变突变Kit exon 11 突变突变 Kit exon 9 突变突变GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。P = 0.0013P = 0.0013明熔段丑增盔须肇摈片嘘学禽迁嚼崩控枚脏砚襟众料尹啄禄盖光吃把寓抛GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略U
12、S LAUNCHShanghai Aug 2008MetaMeta分析：分析：分析：分析：S0033+62005S0033+62005III期随机化，多中心，国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表达CD117的GIST患者中的疗效主要终点: OS (US-CDN) / PFS (EU-AUS)伊马替尼伊马替尼400 mg/d400 mg/d直至直至PDPD伊马替尼伊马替尼800 mg/d800 mg/d直至直至PDPDPDPD转至转至PDPD退出研究退出研究PD, progressive disease.随随机机化化齿衔蝗能洪仍虽色迷阵琉倍彝差声菏程瞎络冬瘪由林辣她奥谎畏钦身解翱
13、GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008 中位中位PFS (月月)19 / 233-year estimate (%)30 / 34HR0.89P 值值 (logrank test)0.04Years01234560102030405060708090100400 mg (818 patients)800 mg (822 patients)Estimated hazard ratio:0.89 in both studiesPFSPFS谋碌漳舒款抑舟霞濒递睁墩逃述绰卫阎院炒箍胶兹什积慰翁坡抠蚌钠嚏龋GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗
14、失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008 中位中位OS (月月)49 / 493-year estimate (%)60 / 61Hazard ratio1.00P value (logrank test)0.97OSOS01234560102030405060708090100400 mg (818 patients)800 mg (822 patients)Years惭膛萄佛身嫁珍友横惦蔷挝毒翰损茸竖慨迈还调戌辨思啊担阮羚畏概耿鹅GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008中位中位PFS (months)
15、6 / 193-year estimate (%)5 / 17P value (logrank test)0.017KIT exon 9突变突变KIT exon 9突变突变: 400 mg / 800 mg 其他患者其他患者: 400 mg / 800 mg 0123450102030405060708090100 时间（年）时间（年）PFSPFS告包界猜荔枢蘑潦牲多素诛跑慷唆矮巍平豌只株孺剁瑰详位椅蹿媳菱绢搜GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008中位中位OS (月月)28 / 353-year estimate (%)37 /
16、49P value (log rank test)0.15KIT exon 9突变突变KIT exon 9突变突变: 400 mg / 800 mg其他患者其他患者: 400 mg / 800 mg 0123450102030405060708090100YearsOSOS以障颅眺绑亡值书窟刘靛汉峪耪汉原椽亿宴恨诧狐纬烧眠坚筷凯晦扔犬舒GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008 BFR 14 临床试验临床试验- 试验设计试验设计- 2002年年5月月Blay et al, ASCO 2004-2005, JCO 2007晚期晚期GIS
17、TC-KIT+停止CRPRSD伊马替尼伊马替尼400 mg/d伊马替尼直至伊马替尼直至PD进展CR，如可手术，如可手术 手术手术PD则加量至则加量至600-800 mg/dCT:- 连续连续3个月个月- 3个月一次个月一次12个月个月仲序涧哲筷薪禄拟稽操侄途替急跺兵兑鞍块干踢悔吱刷吊管肠襄蚁囤伍眠GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008PFSUpdated May 20070.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430364248时间（月）时间（月）ProbabilityLog-rank te
18、st : p = 0.0001连续连续服药组服药组17 evts / 26 patients中位中位PFS: 29个月个月 停药组停药组29 evts / 32 patients中位中位PFS: 6.1个月个月 王跌郝佳诬咏窄据布备们熏渭减荣所奋缨甄坞卿宜吠襄敌仆头毒并伏踩影GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008BFR14 3年时随机者的年时随机者的PFSRate of PDRate of PD at 6 months:at 6 months: 47% 47%at 1 year: 85%at 1 year: 85%at 9 mon
19、ths:at 9 months: 64% 64%No deathNo death0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124MonthsProbabilityLog-rank test : p = 0.0013连续服药组连续服药组1 evts / 24 patients1-year PFS: 91.7% (CI95 = 76.0 - 100.0) 停药组停药组12 evts / 25 patients1-year PFS: 20.2% (CI95 = 0.0 - 43.7) 著淳辜司欧书排蘸闹潍贝幅抡傍齐桶秀姆就灭蟹招魄相馋峦孰寸捅裔婚玩GIS
20、T治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008BFR14 - 1年或年或3年后停药者的年后停药者的PFS 鹰贫笺事柴销卸泉腺锄益袋娟睹士峡侥推折始同嘎然茵憎徒肇汰灾佑平随GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008 发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异 中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生？中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生？PFS PFS 继发性耐药继发性耐药继发性耐药继发性耐药May 2007Probability0.00.10.20.30.
21、40.50.60.70.80.91.006121824303642时间（月）时间（月）中止组连续服药组Log-rank test p=0.16男疹逾裕橱混衡茎侠疫脊模氰牟褥皮贸哀满厦兹挎镁氓许赠冤栏昨宫峰兰GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008比较美国和欧洲的治疗指南：晚期比较美国和欧洲的治疗指南：晚期比较美国和欧洲的治疗指南：晚期比较美国和欧洲的治疗指南：晚期GIST GIST 美国NCCN指南:起始剂量400 mg/d（exon 9突变者 800 mg/d）治疗至出现最佳疗效如果可手术是否需要手术?泼众敝甫币磋唉伙庚帖捧贾蔼丽
22、迎兼倾剐堤绊隧奏抵诗某檬上芜才蛆督鄂GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008伊马替尼,GIST和假性疾病进展改督须替拄轰肇浪良酷黍唱兆羚舀膳骚拈缆汇面苗袱屯之捏晕毫沪径菌殷GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 200803/0104/0106/01肿瘤内出现一结节-进展前6个月-鉴别:-局部进展-多灶性进展肿瘤缩小但疾病进展覆爸玲淬骡减乒埂灭妖朴呈拽滓紫拱缺佩苯派芜戊馋楚唬码羽沁持锹讨旺GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug
23、 2008尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药可出现耐药可出现耐药可出现耐药 约约90%90%的的GISTsGISTs患者伴有患者伴有KITKIT或或PDGFR-PDGFR-a a11突变突变 目前伊马替尼是治疗转移性目前伊马替尼是治疗转移性GISTGIST的一线治疗药物的一线治疗药物 然而最近研究报道：然而最近研究报道：22 11%11%的患者对伊马替尼原发性耐药的患者对伊马替尼原发性耐药 绝大多数患者出现继发性耐药绝大多数患者出现继发性耐药 ( (中位治疗失
24、败时间中位治疗失败时间20202424个月个月) ) 约约7%7%的患者不可耐受伊马替尼的患者不可耐受伊马替尼 伊马替尼治疗失败后，可通过新的靶向药物阻止突伊马替尼治疗失败后，可通过新的靶向药物阻止突变的激酶信号传导，从而控制疾病进展。变的激酶信号传导，从而控制疾病进展。 1Corless C, et al. J Clin Oncol 2004;22:381338252Verweij J, et al. Lancet 2004;364:11271134 藕帅皇蒜除巷井粘跳频紧隘甭喧银钨央谭场埋邮肩预饮大径呐修阂冰慑旬GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShang
25、hai Aug 2008继发性耐药的机制继发性耐药的机制继发性耐药的机制继发性耐药的机制 耐药靶点耐药靶点新的突变新的突变exon 11: exon 11: n=22 (60%)n=22 (60%)exon 9: exon 9: n=3 (65%)n=3 (65%)exon 13: exon 13: n=1 (100%) n=1 (100%) PDGFR: PDGFR: n=1 (100%)n=1 (100%)例如例如 exon 11exon 11突变突变: T670I : T670I ( T305I, bcr-abl)( T305I, bcr-abl)exon 13exon 13突变突变:
26、V654A : V654A (ATP pocket)(ATP pocket)exon 17exon 17突变突变: D816H : D816H exon 17exon 17突变突变: D820Y/A: D820Y/Aexon 17exon 17突变突变: N822K: N822Kexon 17exon 17突变突变: Y823D: Y823Dexon 17exon 17突变突变: D842D: D842DKITexon9exon11exon13exon17炉磺绦直既辊霞睛坐蝴彩昏球商瘫筒枕荐揉宏不锰揉与芬句奸婴乙旭倚颅GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShan
27、ghai Aug 2008伊马替尼耐药的伊马替尼耐药的GISTGISTKITKIT或或或或PDGFRAPDGFRARAS-GDPRAF-1SHCBADSOSGRB-214-3-3细胞核细胞核细胞核细胞核BCLXL线粒体线粒体线粒体线粒体BCLXLSRCPSTAT1+3PRAS-GTPSAPKPAKT14-3-3BADPRAS-GAPDOK?MYCPI3KMEK1/2PPPPPMAPKmTORPPPPPPXXX 抑制抑制抑制抑制mTORmTOR抑制抑制抑制抑制KITKIT云蹄趣妨瘩秸宫欧繁窘竖遭遁姥诧晚怒磺酮鸥氨际谣拎咀赘采苞芒劈冗缓GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAU
28、NCHShanghai Aug 2008肿瘤进展后的治疗策略肿瘤进展后的治疗策略肿瘤进展后的治疗策略肿瘤进展后的治疗策略 鉴别局灶和多灶性肿瘤进展鉴别局灶和多灶性肿瘤进展 局部进展局部进展: : 局部手术局部手术+ +继续靶向治疗继续靶向治疗 多灶性进展多灶性进展: : 全身治疗：二线治疗全身治疗：二线治疗ESMOconsensusguidelinesAnnOncol2005睫标延助翘拳雍彝钢对庶炬互郑彝度钧虞及崔檬袖谋乾舱套叛郝患藐区唱GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008FromA.Gronchi,Milano竟姬私穷葡黍议藕
29、惶宽盂登乡苍踢豆暴痉扒鞠辅咳涝镜葵焰截挎傣基攻呆GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008伊马替尼伊马替尼伊马替尼伊马替尼800mg/d800mg/d后肿瘤进展后肿瘤进展后肿瘤进展后肿瘤进展记殃拷候呆琼逛椎狂惰猩运誊椽登罕淄尝藤效她商自那驭颇恿掺媚宠繁外GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008疾病稳定后手术疾病稳定后手术(n=23)疾病局部进展后手术疾病局部进展后手术(n=32)疾病广泛进展后手术疾病广泛进展后手术(n=14)Raut CP et. al., J Clin
30、Oncol 24:2325-2331, 2006FromA.Gronchi,Milano扇彦赛年暴诧兴卢点阀音卉链牧摩友锅炎完销崎疥憾长扎晌总焰创蝗炉糊GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008VEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-a aCSF1RKITFLT3PDGFR-b bSU11248 (SU11248 (苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼): ): 多靶点的酪多靶点的酪多靶点的酪多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂氨酸激酶抑制剂的口服制剂氨酸激酶抑制剂的口服制剂氨酸激酶抑制剂的口服制剂 抑
31、制多个酪氨酸激酶受体 Mendel DB et al. Clin Cancer Res 2003;9:327337Pfizer Inc. Data on fileNHONHFNHON衰贮痔辆涛躁猪钓嘴撼孝影栈暴胰栽蚜现眺墟偿绊药肠旷英构洁鹅贬懒录GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003,Corless et al. Proc AACR. 2003GISTGIST中中中中KITKIT和和和和PDGFRPDGFRa a a a的突变
32、的突变的突变的突变 细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆Exon 11 (67.5%)Exon 9 (11%)Exon 13 (0.9%)Exon 17 (0.5%)Exon 12 (0.9%)Exon 18 (6.3%)KITPDGFRa a总突变率总突变率: 87.2%Exon 14 (0.3%)对苹果酸舒尼替尼敏感Exon 14 ( 6m (37%) SD 6m (37%) SD 6m (37%) SD 6m (33%)淮硒看钉卵捕遁斧嘛旨呜羽逃劲士仓姐辆垒婉苦储拢忿材兼朱姐槛革耶井GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008(苹果酸舒尼替尼
33、苹果酸舒尼替尼:安慰剂安慰剂)安慰剂安慰剂 (n=105)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼IIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验- -对伊马替对伊马替对伊马替对伊马替尼耐药或不能耐受的尼耐药或不能耐受的尼耐药或不能耐受的尼耐药或不能耐受的GISTGIST患者患者患者患者苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 (n=207)50 mg/天，服天，服4周，停周，停2周周苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼对伊马替尼耐药对伊马替尼耐药或不能耐受的或不能耐受的GIST患者患者欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）56个临床中心中完成个临床中心中完成
34、随机分组随机分组2:1安慰剂安慰剂服服4周，停周，停2周周PD：交叉至苹：交叉至苹果酸舒尼替尼组果酸舒尼替尼组临床获益：继续临床获益：继续刚球润苛斩末叛镜低林榔闹唱掠妹闷穆卿傻坤萍崎剁汾学稽题旗保我鲤颜GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008研究目的研究目的研究目的研究目的 主要目的主要目的 比较肿瘤进展时间比较肿瘤进展时间 (TTP; (TTP; 根据根据RECISTRECIST标准标准) ) 伊马替尼治疗失败后的伊马替尼治疗失败后的TTP4TTP4个月个月 中位中位TTPTTP提高提高50%50%，4 6 months4 6 m
35、onths 次要目的次要目的 无进展生存时间，客观缓解率，总生存时间无进展生存时间，客观缓解率，总生存时间 患者主诉，包括疼痛的控制患者主诉，包括疼痛的控制 安全性监测安全性监测 药物剂量和有效性及安全性的关系药物剂量和有效性及安全性的关系 生物指标和相关的激酶基因表型生物指标和相关的激酶基因表型酮浅蛰泅财撰溢懒责巳逞遂祥速刘儒笼宝二食媚钥趟旨壬戎度枚狸腊铸炉GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008患者的一般情况患者的一般情况患者的一般情况患者的一般情况苹果酸舒尼替尼(n=207)安慰剂(n=105)性别, n (%)男性女性132
36、 (64)75 (36)64 (61)41 (39)中位年龄58 (2384)55 (2381)ECOG PS, n (%)01292 (44)113 (55)2 (1)48 (46)55 (52)2 (2)伊马替尼停药原因, n (%)PD不能耐受198 (96)9 (4)101 (96)4 (4)虾黍塘饿废这锹忱信注护疲捻善切剐澡攀惟腔恒哭秒骚帅咀咨益宿觉剃歼GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间既往伊马替尼治疗的最大剂
37、量和治疗时间最大剂量最大剂量患者（）每日剂量 (mg)苹果酸舒尼替尼安慰剂3001040018196001715800 (中位剂量)546010003112000.51160064荷项修棋秀巫肾陪分桃掇乃禹同袜峭垮骏办氦蜜渭思畴崔铜察馁绽政允赚GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制 (TTP) (TTP)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 (N=207)安慰剂安慰剂 (N=105)中位时间中位时间27.3 we
38、eks6.4 weeks = 0.3395% CI (0.23, 0.47)P800 mg800 mg600 mg400 mg 400 mg预期预期TTP率率 (%)时间时间(周周)安慰剂安慰剂 (N=105)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 (N=207)06121824303642480102030405060708090100061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100061218243036424801020
39、3040506070809010006121824303642480102030405060708090100锤挽叠敦勿斯灾贼凛剩涌泽邢买双理爽沼压皖鸡番荤陵货幢荆闺今宗偶虞GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应反应反应反应* *发生率 (%)苹果酸舒尼替尼 (n=202)*安慰剂 (n=102)*不良反应12级34级12级34级疲劳295202
40、腹泻263 80皮肤脱色250 60恶心231101纳差190 51味觉障碍180 20胃炎151 20呕吐151 51*As-治疗人群治疗人群; AE = adverse events occurring in 10% of patients;Gr = maximum NCI CTCAE grade硫齐膳卑灶田挫钎侧庆椎拎赢庚酣虎墩松份鄂寅河计室胡邱泰实吏晕乏燥GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相苹果酸舒尼替
41、尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应关不良反应关不良反应关不良反应* *发生率 (%)苹果酸舒尼替尼 (n=202)*安慰剂 (n=102)*不良反应12级34级12级34级手足综合征 9420皮疹12150贫血 7510虚弱 9322粘膜炎症12000消化不良11110高血压 7340*As-treated population; AE = adverse events occurring in 10% of patients;Gr = maximum NCI CTCAE grade陪酥弹胰尼栅嘱鞠箩叹檬姬蕴敖瓦天鄙百酞揩嘲舰帝盒那跋劫僵口蔬翟笋GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治
42、疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 I / II I / II I / II期研究期研究期研究TTP TTP TTP 和突变类型的关系和突变类型的关系和突变类型的关系KIT exon 9 (N=19KIT exon 9 (N=19)KIT WT (N=9)KIT WT (N=9)KIT exon 11 (N=42)KIT exon 11 (N=42)中位中位中位中位TTP: 7.8 mTTP: 7.8 m14.314.3个月个月个月个月(11.1, NA(11.1, NA) )13.813.8个月个月个月个月(3.9, NA)(
43、3.9, NA)5.15.1个月个月个月个月(4.5, 7.8)(4.5, 7.8)KIT (exon 9 or WT) vs. 11: P KIT (exon 9 or WT) vs. 11: P 0.01 0.01KIT exon 9 vs. WT: NSKIT exon 9 vs. WT: NS时间时间 (月月)预期预期TTP率率(%)10090807060504030201000612182430OSOS：也有相同的结果：也有相同的结果：也有相同的结果：也有相同的结果.之仔娱蚊毁咐醇曰感峡识滤橱斧铃衷挛薄射如赊告俊蜘伺萝蚊风擞咙妻照GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US
44、 LAUNCHShanghai Aug 2008伊马替尼治疗失败后的伊马替尼治疗失败后的GIST患者应用苹患者应用苹果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究揉臆忽晌樱省颁博肢昆毫为患吉卉服剔淬道验妄玩瞬望侣笆贵换予菌窃腹GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008TTPTTP01020304050607080901001101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10预期生存率预期生存率时间（周）时间（周）苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 (N=1,012)中位时间中位时间: 36周周(95%
45、CI: 3441)芦沫蹬烦跋拇遣郝耳板铭合酗此矩穷侮刺糜忘膊干问娩忿蓉砌有癣技诲讶GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090100110时间（周）时间（周）预期生存率预期生存率苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 (N=1,012)中位时间中位时间: 68周周(95% CI: 60NA)燕幻嚷众恨蓟趣扩泼洒辱物撅忻罪烦贤寓悦粳狼蹲啤蓑竟慷栈狮运伴抛膳GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug
46、 2008最常见的最常见的(20%)(20%)非造血系统的不良反应非造血系统的不良反应 *NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 Includes one grade 5 event deemed to be treatment-relatedOne patient missing 苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 (N=1,012) 不良反应不良反应* 1-2级级 n (%) 3级级 n (%) 4级级 n (%) 总的总的 n (%) 疲倦 374 (37) 83 (8) 3 (0.3) 460 (46) 腹
47、泻腹泻 372 (37) 48 (5) 2 (0.2) 422 (42) 恶心恶心 308 (30) 25 (3) 0 (0) 334 (33) 腹痛腹痛 223 (22) 76 (8) 7 (0.7) 310 (31) 呕吐呕吐 248 (25) 36 (4) 3 (0.3) 287 (28) 手足综合征手足综合征 191 (19) 84 (8) 0 (0) 275 (27) 纳差纳差 239 (24) 21 (2) 1 (0.1) 261 (26) 高血压高血压 157 (16) 52 (5) 2 (0.2) 212 (21) 粘膜炎症粘膜炎症 183 (18) 17 (2) 1 (0.1
48、) 201 (20) 遭另踌役袱式惋湍脚恒住候淤任甘肆届摩班赡淆疽贺巍基拄颅瘤林酝纺块GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008晚期晚期GISTGIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼患者连续服用苹果酸舒尼替尼6161位患者入组（位患者入组（位患者入组（位患者入组（20052005年年年年99月至月至月至月至20062006年年年年44月）月）月）月）44个临床中心（美国和欧洲）个临床中心（美国和欧洲）个临床中心（美国和欧洲）个临床中心（美国和欧洲）60 60 位患者接受药物治疗：研究进行中位患者接受药物治疗：研究进行中位患者接受药物治疗：
49、研究进行中位患者接受药物治疗：研究进行中 主要终点：主要终点： 临床获益率临床获益率(clinical benefit rate, CBR)（包括（包括CR, PR, or SD (24 weeks)，RECIST标标准）准）次要终点次要终点ORR, TTP, PFS, OS随机分组随机分组1:1苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼37.5 mg/day下午服药下午服药 (n=30)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼37.5 mg/day上午服药上午服药 (n=30)伊马替尼耐药或伊马替尼耐药或不能耐受的不能耐受的GIST患者患者治疗一年或至疾病进展治疗一年或至疾病进展浇著坚具王轧射燃掩富渺拥沮仁伟非琴氟娠
50、素苹嫡甘诲舟勺帆辉梨其缠宰GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008每日连续服用苹果酸舒尼替尼每日连续服用苹果酸舒尼替尼: :疗效疗效疗效疗效N=60n (%)PR 7 (12)SD37 (62) 12 weeks25 (42) 24 weeks24 (40)PD5 (8)Not evaluable11 (18)CBR (CR, PR, SD 24 weeks)31 (52)上午服药和下午服药的疗效相识上午服药和下午服药的疗效相识萄溃胚漱在檀世镑俭矛刨雇价鹏狐妮局砚惫芳州手括莹洼坎岭鲍击眺撮铁GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的
51、治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008PFS: PFS: 苹果酸舒尼替尼每日连续服药和间断服药苹果酸舒尼替尼每日连续服药和间断服药间断服药间断服药(50 mg, 4/2)* (phase III study, N=207)1007550250预期预期PFS率率 (%)0102030405060时间（周）时间（周）每日连续服药每日连续服药 (37.5 mg)(present study, N=60)1007550250预期预期PFS率率 (%)01020304050时间（周）时间（周）*Independent third-party review (interim anal
52、ysis)中位中位: 34.1周周(95% CI: 25.140.3)中位中位: 24.6周周(95% CI: 12.128.0)厂穴媒缨坛扼辙撤吞盾抢纷逆垃乒恫浙每鬼鞘慰酶劝盾烟愤醛捐夜歧予氖GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008OS: OS: 每日连续或间断服用苹果酸舒尼替尼每日连续或间断服用苹果酸舒尼替尼1007550250预期预期OS率率(%)0102030405060时间（周）时间（周）1007550250预期预期OS率率 (%)01020304050时间（周）时间（周）1Demetri GD, et al. Lance
53、t 2006;368:13291338中位中位OS:未达到未达到中位中位OS:未达到未达到间断服用间断服用 (50 mg, 4/2)1 (III期临床研究期临床研究, N=207)每日连续服用每日连续服用 (37.5 mg)(present study, N=60)包址剁蚌忆夜漾致顷憨残骑藉慢猴毗啸罐各陋禄霄斧曾即东萌狙垃允唬胜GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008每日连续服药的苹果酸舒尼替尼的血药浓度稳定每日连续服药的苹果酸舒尼替尼的血药浓度稳定总的平均浓度总的平均浓度 (ng/mL)C2D1C3D1C4D1C5D1C6D1C7
54、D1C8D1C9D1时间时间 (周期周期/日日)间断服药间断服药 (III期临床试验期临床试验)160140120100806040200C1D14C1D28C2D1C2D28C4D28C5D1C6D1C6D28时间时间(周期周期/日日)C3D1C3D28C4D1C5D28C7D1C7D28总的平均浓度总的平均浓度 (ng/mL)每日连续服药每日连续服药 (present study)*Samples were collected from AM group only (day 1 of each cycle)160140120100806040200厄岭探缔急呻踢榷幸衰适呐虽憨阿猩设吐尸浮惭
55、暇现湘泥砷劫惧睛逮播山GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008sKIT (C2D28)sKIT (C2D28)下降和临床疗效相关下降和临床疗效相关sKIT苹果酸舒尼替尼组苹果酸舒尼替尼组n (%)安慰剂组安慰剂组n (%)sKIT 33 (27.3)36 (90.0)sKIT 88 (72.7) 4 (10.0)sKIT (n=69)sKIT (n=92)所有患者所有患者* (n=161)TTP苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 n(%)安慰剂安慰剂n (%)6个月个月20 (60.6)24 (66.7) 6个月个月13 (39.4)12
56、 (33.3)TTP苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 n(%)安慰剂安慰剂n (%)6个月个月32 (36.4)3 (75.0) 6个月个月56 (63.6)1 (25.0)*With matched pairs of baseline and on-study plasma samples for sKIT at this timepoint境耳怨柒监篆沙谦匝橇郡常竣鬃暗眨酉召里懈带锣榷嘲漫灿录岳喘契壶霜GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008C2D28C2D28时苹果酸舒尼替尼组和安慰剂组中时苹果酸舒尼替尼组和安慰剂组中sKITsK
57、IT状态和状态和TTPTTP的关系的关系0132639526578时间（周）时间（周）TTP率率(%)sKIT (n=92)中位中位: 34.3周周sKIT (n=69)中位中位: 16.1周周1009080706050403020100Hazard ratio = 0.51295% CI: 0.3800.690P0.0001旺函湖泰丝杆乔蜡疹盯登曝琴煤瑚妆毫者著酝积循菜吴颓质限挚窟七氖嘘GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008C2D28C2D28时苹果酸舒尼替尼组患者的时苹果酸舒尼替尼组患者的OSOS和和sKITsKIT间的关系间
58、的关系OS率率(%)1009080706050403020100013263952657891104时间（周）时间（周）sKIT (n=88)中位中位: 92.6周周sKIT (n=33)中位中位: 55.4周周Hazard ratio = 0.36695% CI: 0.2160.621P=0.0002剑贩骆发葬童粕默央膨衷蕾扣痪痉逐锭悉貉过跟末造晰凳袖愈央荣扬麦枢GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCHShanghai Aug 2008总结总结总结总结 苹果酸舒尼替尼：提高苹果酸舒尼替尼：提高PFS, TTP, PFS, TTP, 生存时间生存时间(P0.05)(P0.05) TTP :TTP :苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼RR 0.335 (P0.00001)RR 0.335 (P0.00001) III, IVIII, IV期临床研究和连续服药组提示患者可耐期临床研究和连续服药组提示患者可耐受受 和分子亚型相关：分子亚型决定治疗策略和分子亚型相关：分子亚型决定治疗策略 连续服用：更好的选择？连续服用：更好的选择？挑淄晌铱浦伞本俗依恩粮值埂肋势牧伙兢泄嫁莆犊碱谓怨赚体禾砧很泊石GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略US LAUNCH
