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1、中医药多种机制治疗心律失常的中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究应用基础研究 王硕仁王硕仁 北京中医药大学东直门医院北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室中医内科学教育部和北京市重点实验室国家中医药管理局心脉病证益气活血重点研究室国家中医药管理局心脉病证益气活血重点研究室 （北京（北京 100700 100700） 1一一. .研究背景与问题研究背景与问题二二. .心律失常与心脏结构相关联的研究心律失常与心脏结构相关联的研究三三. .扶正化瘀、参松养心胶囊对扶正化瘀、参松养心胶囊对MIMI模型大鼠模型大鼠 心室重构和电生理的影响心室重构和电生理的影响四四. .讨论与结论
2、讨论与结论2 一一.研究背景与问题研究背景与问题 心律失常发生的三个主要电生理机制心律失常发生的三个主要电生理机制1.1.自律性异常自律性异常 3.3.折返激动折返激动2.2.触发活动触发活动3心肌细胞电生理与离子通道蛋白心肌细胞电生理与离子通道蛋白u5050多年来，心肌细胞电生理学经历了动作多年来，心肌细胞电生理学经历了动作电位、离子流研究的功能研究时代，通道电位、离子流研究的功能研究时代，通道分子的结构研究时代和离子通道病的后基分子的结构研究时代和离子通道病的后基因组研究时代。因组研究时代。u心肌细胞的离子通道有心肌细胞的离子通道有NaNa、K K、CaCa2 2，以及细胞间的缝隙连接、离
3、子泵和交换体以及细胞间的缝隙连接、离子泵和交换体等。等。 郭继鸿心律失常新进展p43：浦介麟心脏离子通道4 中医药学的整体观中医药学的整体观 功能与结构功能与结构没有没有健全的结构健全的结构，就不，就不会有会有健全的功能健全的功能。反之，仅以功能为治疗反之，仅以功能为治疗目的，忽视与功能密切目的，忽视与功能密切相关的结构，则功能的相关的结构，则功能的缺陷也将难以恢复。缺陷也将难以恢复。 阳在外，阴之使也阳在外，阴之使也局部与整体局部与整体5 通过对多种机制的整体性研究通过对多种机制的整体性研究 会产生什么新的知识和新的发现？会产生什么新的知识和新的发现？6二二. .心律失常与心脏结构相关联的研
4、究心律失常与心脏结构相关联的研究在病理条件下在病理条件下, ,开展：开展： (1) (1)心律失常与心律失常与细胞通讯细胞通讯及及缝隙连接蛋白缝隙连接蛋白 相关联的实证研究，相关联的实证研究， （2)2)电生理改变与电生理改变与 心脏器官结构心脏器官结构 组织纤维化组织纤维化数学数学模型模型规律规律研究研究7（一）建立两种左室重构和（一）建立两种左室重构和 两类心肌纤维化大鼠模型两类心肌纤维化大鼠模型8v模型模型1 1 移植结扎大鼠冠状动移植结扎大鼠冠状动脉前降支致心肌梗死和心力脉前降支致心肌梗死和心力衰竭模型衰竭模型离心性离心性心室重心室重构和构和修复修复性纤维化模型性纤维化模型v模型模型2
5、 2 对大鼠腹主动脉部分对大鼠腹主动脉部分缩窄缩窄8 8周周, ,致心室重构。致心室重构。 向心性向心性心室重构和心室重构和反应反应性纤维化模型性纤维化模型9 心脏结构改变心脏结构改变 (1) (1)模模型型组组（造造模模后后4 4周周）心肌心肌Masson 染色染色 202010 心脏舒缩功能改变与结构改变心脏舒缩功能改变与结构改变(2)(2) v模型模型1 AMI1 AMI致致CHFCHF模型模型 EF89.64% EF29.72% EF89.64% EF29.72% 假手术假手术 AMI8AMI8周周 v 模型模型2 CAA2 CAA致心室重构模型致心室重构模型 EF93.92% EF8
6、4.70%EF93.92% EF84.70%CAA 4CAA 4周周 CAA 8 CAA 8周周11 组织水平的结构改变组织水平的结构改变 (3) (3) 八周两类心肌纤维化大鼠模型八周两类心肌纤维化大鼠模型、型胶原检测型胶原检测12 心肌组织、细胞的改变心肌组织、细胞的改变 (4) (4)A A 假手术组假手术组 b MI b MI模型组模型组 图图 CX43 CX43免疫组化染色光镜观察结果（免疫组化染色光镜观察结果（10104040）13 MI MI大鼠心肌细胞通讯的改变大鼠心肌细胞通讯的改变 (5) (5)14电生理电生理功能功能与器官、组织、细胞与器官、组织、细胞结构结构改变改变 (
7、6-1) (6-1)u自发心律失常自发心律失常MIMI模型模型CAACAA模型模型15电生理电生理功能功能与器官、组织、细胞与器官、组织、细胞结构结构改变改变 (6-2) (6-2)u在体和离体心脏经电刺激在体和离体心脏经电刺激心室纤颤阈值心室纤颤阈值,持续时间持续时间 离散度增大离散度增大APDAPD9090延长延长16表表1. 81. 8周周 MI MI模型左室室颤阈值及电刺激诱发室颤持续时间的比较模型左室室颤阈值及电刺激诱发室颤持续时间的比较 （X Xs s）_组组 别别 室颤阈值室颤阈值 15V 610V 1115V 1620V （V） 室颤时间（室颤时间（s）室颤时间（）室颤时间（s
8、）室颤时间（）室颤时间（s）室颤时间（）室颤时间（s）_假手术组假手术组 9.673.14 0 6.088.04 7.858.29 12.478.96（n=7）模型组模型组（n=7）4.331.63 16.5224.20 42.0656.52 42.8456.02 65.6147.59_ 注：经非参检验（注：经非参检验（Kruskal-Wallis TestKruskal-Wallis Test），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组间均有差异。持续时间两组间均有差异。 17 表表2. 82. 8周周 CAA CAA模型左室室颤阈值及室颤持续时间的比较模
9、型左室室颤阈值及室颤持续时间的比较 （X Xs s）_组组 别别 室颤阈值（室颤阈值（V V） 1 15V5V诱发诱发 6 610V10V诱发诱发 11 1115V15V诱发诱发 16 1620V20V诱发诱发 持续时间（持续时间（s s） 持续时间（持续时间（s s） 持续时间（持续时间（s s） 持续时间（持续时间（s s）_ _ 假手术组假手术组 13.80 13.801.07 0 0 1.151.07 0 0 1.150.33 4.280.33 4.280.420.42（n=5n=5） 模型组模型组 5.67 5.670.420.42 0.47 0.470.28 8.340.28 8.
10、343.67 16.583.67 16.586.37 13.526.37 13.523.783.78（n=6n=6）_注：经非参检验（注：经非参检验（Kruskal-Wallis TestKruskal-Wallis Test），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组间均有差异。间均有差异。18电生理电生理功能功能与器官、组织、细胞与器官、组织、细胞结构结构改变改变 (6-3) (6-3)单相动作电位实验结果单相动作电位实验结果-离散度离散度#与同期假手术组比较与同期假手术组比较 #0.0119 数学模型规律的研究数学模型规律的研究n将将8 8
11、周模型大鼠的超声心动检测数值：周模型大鼠的超声心动检测数值：IVSsIVSs、 IVSd IVSd、 LVsLVs、LVdLVd、PWsPWs、PWdPWd做做自变量自变量，n8 8周模型大鼠病理染色左室心肌组织中胶原总面积、周模型大鼠病理染色左室心肌组织中胶原总面积、 型胶原、型胶原、型胶原、型胶原、/胶原比值做胶原比值做自变量自变量，n分别与室颤阈值和单向动作电位分别与室颤阈值和单向动作电位ERP/APD90ERP/APD90（离散度（离散度 指标）做指标）做应变量应变量，进行多元线性逐步回归分析，进行多元线性逐步回归分析：20左室离心性重构、左室离心性重构、 左室向心性重构、左室向心性重
12、构、修复性纤维化模型修复性纤维化模型 反应性纤维化模型反应性纤维化模型n室颤域值与心脏结构室颤域值与心脏结构Y=1.34+4.12X（P0.01,R=0.61P0.01,R=0.61。X X：IVSd IVSd ）n室颤域值与心肌胶原室颤域值与心肌胶原 Y=11.30-0.005X（P0.01P0.01，R=0.59R=0.59。X X： COL) COL)n室颤域值与心脏结构室颤域值与心脏结构 Y=23.85-5.61X3（P0.01P0.01，R=0.78R=0.78。X X3 3 LVPWTd LVPWTd ）n室颤域值与心肌胶原室颤域值与心肌胶原Y=23.95-0.004X1-0.1X
13、3（P0.01P0.01，R=0.877R=0.877。X1:COLX1:COL， X3: /) X3: /) 21左室离心性重构、左室离心性重构、 左室向心性重构、左室向心性重构、修复性纤维化模型修复性纤维化模型 反应性纤维化模型反应性纤维化模型uERP/APD90ERP/APD90与心脏结构与心脏结构Y=0.97-0.096Y=0.97-0.096 X X1 1-0.029-0.029 X X2 2 （P0.01，R=0.95。 X1：LVPWTd，X2 ：LVDs ）uERP/APD90ERP/APD90与心肌胶原与心肌胶原Y=0.71-137.37Y=0.71-137.37 X X1
14、1+0.002+0.002 X X2 2（P0.01P0.01，R=0.90R=0.90。X1: COL. X1: COL. X2:/)X2:/) uERP/APD90ERP/APD90与心脏结构与心脏结构 Y=1.21-0.18Y=1.21-0.18 X3X3（P0.01P0.01，R=0.73R=0.73。X X3 3 LVPWTs LVPWTs ）uERP/APD90ERP/APD90与心肌胶原与心肌胶原 Y=0.78-186.82Y=0.78-186.82 X2X2 (P0.05P0.05，R=0.64R=0.64。X X2 2: COL): COL)22 小小 结结u产生心律失常有三
15、个主要电生理机制产生心律失常有三个主要电生理机制 u产生心律失常也存在着非电生理机制产生心律失常也存在着非电生理机制 1.1.心脏重构：心肌心脏重构：心肌增殖性增殖性重构（纤维化、细胞肥重构（纤维化、细胞肥 大）和大）和破坏性破坏性重构（重构（CX43CX43减少）。减少）。 2.2.心脏重构与电生理功能之间的内在函数规律。心脏重构与电生理功能之间的内在函数规律。23三三. .扶正化瘀、参松养心胶囊扶正化瘀、参松养心胶囊对对MIMI模型大鼠心室重构和电生理的影响模型大鼠心室重构和电生理的影响n卡托普利：卡托普利：12.5mg/12.5mg/片，治疗心室重构（片，治疗心室重构（阳性阳性），治疗心
16、律），治疗心律失常（失常（观察观察）中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H31022986H31022986；n扶正化瘀胶囊：扶正化瘀胶囊：0.5g/0.5g/粒，治疗心室重构（粒，治疗心室重构（观察观察），治），治疗心律失常（疗心律失常（观察观察）上海黄海制药有限责任公司，国药准字）上海黄海制药有限责任公司，国药准字Z20020074Z20020074；( (丹参、虫草粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子丹参、虫草粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子) )n胺碘酮：胺碘酮：0.2g/0.2g/片片 治疗心律失常（治疗心律失常（阳性阳性），治疗心室重构），治疗心室重
17、构（观察观察），杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字），杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字H19993254H19993254；n参松养心胶囊：参松养心胶囊：0.4g/0.4g/粒，治疗心律失常（粒，治疗心律失常（阳性阳性），治），治疗心室重构（疗心室重构（观察观察），石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字），石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20030058Z20030058；24（一）对（一）对心室重构心室重构的影响：的影响：LVMILVMI、IVSdIVSd、IVSsIVSs、LVdLVd、LVsLVs#*与模型组比较与模型组比较 * *0.050.05，# #0.010
18、.01与模型组比较与模型组比较 * *0.050.05，# #0.010.05)0.05)；3.参松养心胶囊对心室重构参松养心胶囊对心室重构有抑制作用，但弱于卡托有抑制作用，但弱于卡托普利普利(P0.05)(P0.05)(P0.05)；4.胺碘酮各剂量对心室重构胺碘酮各剂量对心室重构无作用无作用。#与模型组比较与模型组比较 # #0.010.0126对胶原的影响对胶原的影响#与模型组比较与模型组比较 # #0.010.01与模型组比较与模型组比较 # #0.010.0127假手术组Cx43 1040模型组Cx43 1040卡托普利组（）Cx43 1040扶正化瘀胶囊组（）Cx43 1040对缝
19、隙连接蛋白对缝隙连接蛋白CX43CX43的影响的影响胺碘酮组（）Cx43 1040参松养心胶囊组（）Cx43 1040281.1.卡卡托托普普利利、扶扶正正化化瘀瘀胶胶囊囊、参参松松养养心心胶胶囊囊均均具具有有一定的抑制心室重构和纤维化的作用，一定的抑制心室重构和纤维化的作用，2.2.参参松松养养心心胶胶囊囊在在一一定定程程度度上上减减轻轻心心梗梗后后CX43CX43的的损损伤伤和和抑抑制制心心室室重重构构和和纤纤维维化化的的作作用用，可可能能是是该该药药抗心律失常的另一抗心律失常的另一新新药理机制，药理机制，3.3.胺碘酮胺碘酮各剂量各剂量对心室重构和纤维化均无作用。对心室重构和纤维化均无作
20、用。29（二）观察药、阳性药（二）观察药、阳性药对对8 8周周MIMI模型大鼠模型大鼠室颤阈值的影响室颤阈值的影响n经非参检验（经非参检验（Kruskal-Wallis TestKruskal-Wallis Test），左室），左室室颤阈值室颤阈值各组之间均有差异。各组之间均有差异。n根据根据“样本均秩样本均秩”的大小，用药八周后各药物的大小，用药八周后各药物提高室颤阈值的效果：提高室颤阈值的效果： 胺碘酮组胺碘酮组（18.3318.332.582.58 ）V V1/31/3胺碘酮胺碘酮+ +扶正化瘀胶囊合用扶正化瘀胶囊合用组（组（12.5012.504.284.28）V V1/31/3胺碘酮
21、组（胺碘酮组（11.1711.173.063.06）V V假假手术组手术组（9.679.673.143.14）V V参松养心胶囊组参松养心胶囊组（9.179.173.673.67）V V扶正化瘀胶囊组（扶正化瘀胶囊组（7.337.331.371.37）V V卡托普利组卡托普利组（6.836.831.601.60）V V模型组模型组（4.334.331.631.63）V V。 30（二）观察药、阳性药对（二）观察药、阳性药对MIMI模型大鼠模型大鼠电生理离散度的影响电生理离散度的影响与模型组比较与模型组比较 * *0.050.05，# #0.012+12。33致 谢中医内科学教育部和北京市重点实验室中医内科学教育部和北京市重点实验室国家中医药管理局心脉病证益气活血重点研究室国家中医药管理局心脉病证益气活血重点研究室 朱陵群朱陵群 赵明镜赵明镜 吴爱明吴爱明 娄利霞娄利霞 张冬梅张冬梅 吕希莹吕希莹 柴松波柴松波 刘雨欣刘雨欣 石凤芹石凤芹 邢雁伟邢雁伟 倪倪 亮亮34
