化学药品的质量研究和质量检验记录的技术要求周帼雄学习教案

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1、会计学1化学药品的质量研究和质量检验记录的技化学药品的质量研究和质量检验记录的技术术(jsh)要求周帼雄要求周帼雄第一页，共314页。 药品，是指用于预防(yfng)、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药，化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品，放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。第1页/共313页第二页，共314页。 由于药品是防病治病保护人民健康的特殊商品。因此药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不

2、断地修订和完善(wnshn)，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。第2页/共313页第三页，共314页。一、药品(yopn)的质量研究第3页/共313页第四页，共314页。 药品的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则以及化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则等的常规要求；又要有针对性，要结合所研制药品的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则以及化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则等的常规要求；又要有针对性

3、，要结合所研制(ynzh)原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等，以使质量研究的内容能充分地反映药品的特性和质量情况。原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等，以使质量研究的内容能充分地反映药品的特性和质量情况。 第4页/共313页第五页，共314页。 同时(tngsh)应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。第5页/共313页第六页，共314页。 质量研究的内容 主要包括药品性状、鉴别、检查，含量测定等几个(j )方面，由于研究内容很多，在这里，主

4、要对以下内容进行探讨。第6页/共313页第七页，共314页。原料原料(yunlio)药药物物在化学在化学结结构或构或组组份确份确证证后，后，应对应对其理化性其理化性质质、纯纯度、含度、含量（效价）量（效价）测测定定进进行研究，行研究，在此基在此基础础上制定能保上制定能保证药证药品品安全有效、科学合理的安全有效、科学合理的质质量量标标准。准。第7页/共313页第八页，共314页。一、名称一、名称 包括包括(boku)中中文名、文名、汉语汉语拼音名和拼音名和英文名。英文名。 中、英文名称参中、英文名称参见见国家国家药药典委典委员员会会编编篡篡的中国的中国药药品通用品通用名称。名称。第8页/共313

5、页第九页，共314页。二、有机二、有机药药物的物的结结构式构式 按照世界按照世界卫卫生生组织组织（WHO）拟订拟订(ndng)的的“药药品化学品化学结结构式构式书书写写指南指南”绘绘制。制。第9页/共313页第十页，共314页。三、分子式与分子量三、分子式与分子量 凡凡组组成成(z chn)明明确的确的单单一化合物，以及主一化合物，以及主成分已明确的多成分已明确的多组组分抗生分抗生素，均素，均应应列出分子式。分列出分子式。分子式中的元素符号按国子式中的元素符号按国际际上的上的惯惯例排列，除例排列，除C排在排在首位，首位，H排在第二位外，排在第二位外，其他元素（包括金属元素）其他元素（包括金属元

6、素）均均应应按元素符号的英文字按元素符号的英文字母母顺顺序依次排在其后，原序依次排在其后，原子数写在子数写在该该元素符号的右元素符号的右下下侧侧。第10页/共313页第十一页，共314页。分子量按最新国分子量按最新国际际(guj)原子量表原子量表计计算，最算，最终终数数值书值书写至小数点后第二位。写至小数点后第二位。混合物或混合物或组组分不定者，分不定者，一般不列分子式与分子量。一般不列分子式与分子量。第11页/共313页第十二页，共314页。四、含量限度四、含量限度 化学合成化学合成药药，或，或检测办检测办法完善法完善可以保可以保证证其其质质量的量的单单一提取物一提取物应应写写出其化学名。出

7、其化学名。 含量限度是指按含量限度是指按规规定的定的测测定方定方法法测测得本品得本品应应含含“有效物有效物质质”的限度。的限度。为为了能正确反映了能正确反映药药品的含量，一般品的含量，一般(ybn)换换算成干燥品的含量，并算成干燥品的含量，并按按检查项检查项下所下所规规定的定的“干燥失重干燥失重”或或“水分水分”分分别别写成写成“按干燥品按干燥品计计算算”或或“按无水物按无水物计计算算”。第12页/共313页第十三页，共314页。含量限度，除用含量限度，除用含量限度，除用含量限度，除用“ “效价效价效价效价测测测测定定定定(cdng)”(cdng)”的抗的抗的抗的抗生素或生化生素或生化生素或生

8、化生素或生化药药药药品采用效价品采用效价品采用效价品采用效价单单单单位表示外，其他用位表示外，其他用位表示外，其他用位表示外，其他用“ “含量含量含量含量测测测测定定定定(cdng)”(cdng)”的的的的药药药药品均以含有效物品均以含有效物品均以含有效物品均以含有效物质质质质的百分的百分的百分的百分数表示。含量限度一般数表示。含量限度一般数表示。含量限度一般数表示。含量限度一般应规应规应规应规定有上、下限，其数定有上、下限，其数定有上、下限，其数定有上、下限，其数值值值值一般一般一般一般应应应应准确至准确至准确至准确至0.1%0.1%，当含量的高限不得超，当含量的高限不得超，当含量的高限不得

9、超，当含量的高限不得超过过过过101.0%101.0%时时时时，可不写出上限。，可不写出上限。，可不写出上限。，可不写出上限。含量限度的百分数均系指重量百分数，不含量限度的百分数均系指重量百分数，不含量限度的百分数均系指重量百分数，不含量限度的百分数均系指重量百分数，不必写上必写上必写上必写上“ “（g gg g）” ”，但，但，但，但对对对对液体或气体液体或气体液体或气体液体或气体药药药药品，其含品，其含品，其含品，其含量百分数之后量百分数之后量百分数之后量百分数之后应应应应加注加注加注加注“ “（g gg g）” ”或或或或“ “（mlmlmlml）” ”，使之更，使之更，使之更，使之更为

10、为为为明确。明确。明确。明确。第13页/共313页第十四页，共314页。五、性状五、性状 应应分分别别描述描述药药品品的外的外观观色色泽泽、臭味、臭味、结结晶形状，和一般的晶形状，和一般的稳稳定定(wndng)情况情况及物理常数。及物理常数。第14页/共313页第十五页，共314页。1 1、对对对对于外于外于外于外观观观观的描述，气或液体一般用的描述，气或液体一般用的描述，气或液体一般用的描述，气或液体一般用“ “无色无色无色无色” ”，固体，固体，固体，固体药药药药物用物用物用物用“ “白色白色白色白色” ”或或或或“ “类类类类白色白色白色白色” ”，尽量，尽量，尽量，尽量避免用特殊的形容

11、避免用特殊的形容避免用特殊的形容避免用特殊的形容词词词词如琥珀色等，有色如琥珀色等，有色如琥珀色等，有色如琥珀色等，有色药药药药物物物物应应应应根据根据根据根据应应应应有的色有的色有的色有的色泽泽泽泽加以描述。加以描述。加以描述。加以描述。臭，是指臭，是指臭，是指臭，是指药药药药品本身所固有的，不包括品本身所固有的，不包括品本身所固有的，不包括品本身所固有的，不包括(boku)(boku)因混有不因混有不因混有不因混有不应应应应有的残留有机溶有的残留有机溶有的残留有机溶有的残留有机溶剂剂剂剂而而而而带带带带入入入入异臭，具有特有味异臭，具有特有味异臭，具有特有味异臭，具有特有味觉觉觉觉的的的的

12、药药药药品，必品，必品，必品，必须须须须加以加以加以加以记记记记述，述，述，述，如酸、辣、等，但毒如酸、辣、等，但毒如酸、辣、等，但毒如酸、辣、等，但毒药药药药、剧药剧药剧药剧药、麻醉、麻醉、麻醉、麻醉药药药药可不作可不作可不作可不作“ “味味味味” ”的的的的记记记记述。述。述。述。凡有引湿、凡有引湿、凡有引湿、凡有引湿、风风风风化、遇光化、遇光化、遇光化、遇光变质变质变质变质等与等与等与等与贮贮贮贮藏条藏条藏条藏条件有关的性件有关的性件有关的性件有关的性质质质质均均均均应择应择应择应择要要要要记记记记述。述。述。述。第15页/共313页第十六页，共314页。2、溶解度、溶解度 是是药药品的

13、一种物理性品的一种物理性质质，在一定程，在一定程度上反映度上反映药药品的品的纯纯度，在其溶度，在其溶剂选择剂选择上，上，应应尽量采用与尽量采用与药药品溶解特性密切相关、品溶解特性密切相关、与精制、与精制、质质量量测测定、制定、制剂处剂处方与工方与工艺艺有有关的溶关的溶剂剂，一般采用，一般采用药药典凡例中分等典凡例中分等级级的方式（极易溶解、易溶、溶解、略溶、的方式（极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶），微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶），品种品种应简应简化，并避免使用昂化，并避免使用昂贵贵或不常用或不常用的溶的溶剂剂，在酸或碱性溶液中的溶解度放，在酸或碱性溶液中的溶解度放

14、在最后，所用酸或碱性溶液要明确注明在最后，所用酸或碱性溶液要明确注明名称和名称和浓浓度度(nngd)（不要用稀酸或稀（不要用稀酸或稀碱）可列表：碱）可列表：第16页/共313页第十七页，共314页。表表1 溶解度溶解度测测定定结结果果 溶溶溶溶剂剂剂剂 称量称量称量称量 溶溶溶溶剂剂剂剂体体体体积积积积 溶溶溶溶质质质质与溶与溶与溶与溶剂剂剂剂比比比比 溶解情况溶解情况溶解情况溶解情况 结论结论结论结论 水水水水 0.96g 0.8ml 1:0.9 0.96g 0.8ml 1:0.9 完全溶解完全溶解完全溶解完全溶解 极易溶极易溶极易溶极易溶解解解解 乙醇乙醇乙醇乙醇 0.98g 5ml 1:

15、5 0.98g 5ml 1:5 完全溶解完全溶解完全溶解完全溶解 易溶易溶易溶易溶 丙丙丙丙酮酮酮酮 0.95g 160ml 1:160 0.95g 160ml 1:160 完全溶解完全溶解完全溶解完全溶解 微溶微溶微溶微溶异丙异丙异丙异丙酮酮酮酮 1mg 10ml 1:10000 1mg 10ml 1:10000 不完全溶解不完全溶解不完全溶解不完全溶解 几乎不溶几乎不溶几乎不溶几乎不溶第17页/共313页第十八页，共314页。性状性状项项下下记记述的外述的外观观、臭、味、臭、味,是一是一种感种感观规观规定定,正文品种中正文品种中仅仅作一般性描述作一般性描述,没有确切没有确切(quqi)的法

16、定的法定检验检验方法方法;USP和和在在“Geneial Notices”中中虽虽均列有均列有“气味的气味的检查检查方法方法”，但明确指出气味，但明确指出气味仅仅是是说说明性明性的，不构成法定的，不构成法定标标准的准的组组成部分。成部分。USP自自20版起，已将版起，已将“性状性状”和和“溶解度溶解度”自正文品自正文品种中种中删删去，而去，而汇总汇总列于全列于全书书后部的参考表后部的参考表中，并中，并说说明它明它们们不是不是纯纯度的度的标标准和准和检查检查方方法，不作法，不作为为法定法定标标准。准。第18页/共313页第十九页，共314页。我国考我国考虑虑到到药药品的外品的外观观(wigun)

17、性状与其性状与其质质量量间间有一定关有一定关联联，可，可对药对药品的品的质质量作出初步量作出初步评评价，价，故在中国故在中国药药典的正文中仍予以保留，典的正文中仍予以保留，但在凡例中明确但在凡例中明确“遇有遇有对药对药品的晶型、品的晶型、细细度或溶液的度或溶液的颜颜色需作色需作严严格控制格控制时时，应应在在检查项检查项下另作具体下另作具体规规定。定。第19页/共313页第二十页，共314页。对对于于药药品的溶解品的溶解(rngji)度，尤其度，尤其是在出是在出现现明明显显异常的情况异常的情况时时，应进应进一步研一步研究以究以发现问题发现问题（如有机碱的（如有机碱的盐盐，因在成，因在成盐盐工工艺

18、艺中加入酸量不足，而影响在水中的溶中加入酸量不足，而影响在水中的溶解解(rngji)度）；溶解度）；溶解(rngji)度在一定度在一定程度上反映程度上反映药药品的品的纯纯度，度，这这与与BP和和USP的的“不作法定要求不作法定要求”有所不同，并明确有所不同，并明确“遇有遇有对对在特定溶在特定溶剂剂中的溶解中的溶解(rngji)性能需作性能需作严严格控制格控制时时，应应在在检查项检查项下另作具体下另作具体规规定，定，如甲醇溶液的澄清度（如甲醇溶液的澄清度（奋奋乃静）。乃静）。第20页/共313页第二十一页，共314页。3、物理常数（相、物理常数（相对对密度、密度、馏馏程、程、熔点、凝点、比旋度、

19、折光率、粘度、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、酸酸值值、皂化、皂化值值、羟值羟值、碘、碘值值、吸收系数）、吸收系数）是是检检定定药药品品质质量的重要指量的重要指标标，应应根根据据该药该药品特性或品特性或检检定的需要，定的需要，选载选载有关有关的物理常数，一般固体的物理常数，一般固体药药品需品需测测定熔点、定熔点、吸收系数、晶型等。液体吸收系数、晶型等。液体药药品要品要测测定沸定沸程、相程、相对对密度、粘度、折光率等。具有密度、粘度、折光率等。具有手性中心的手性中心的药药品如系天然物提取的品如系天然物提取的单单体体或合成拆分得或合成拆分得单单一旋光物，一旋光物，应测应测定比旋定比旋度并度并证证

20、明其光学明其光学纯纯度度(chnd)，如属油，如属油脂脂类药类药品，除相品，除相对对密度、折光、熔点等密度、折光、熔点等外，外，还还要要测测定其酸定其酸值值、碘、碘值值、羟值羟值、皂、皂化化值值等。等。第21页/共313页第二十二页，共314页。物理常数的物理常数的物理常数的物理常数的测测测测定定定定结结结结果，不果，不果，不果，不仅对药仅对药仅对药仅对药品具有品具有品具有品具有鉴别鉴别鉴别鉴别意意意意义义义义，也反映，也反映，也反映，也反映药药药药品的品的品的品的纯杂纯杂纯杂纯杂程度，因而数程度，因而数程度，因而数程度，因而数值值值值范范范范围规围规围规围规定定定定必必必必须须须须明确并切合

21、明确并切合明确并切合明确并切合实际实际实际实际，不要用，不要用，不要用，不要用“ “约约约约” ”字。制字。制字。制字。制订订订订(zhdng)(zhdng)理化常数范理化常数范理化常数范理化常数范围则围则围则围则是以是以是以是以临临临临床用床用床用床用药药药药品（品（品（品（3 - 53 - 5批）批）批）批）测测测测得的数据得的数据得的数据得的数据为为为为依据而制依据而制依据而制依据而制订订订订(zhdng)(zhdng)，研究，研究，研究，研究时时时时尽量尽量尽量尽量查查查查阅阅阅阅国内外的国内外的国内外的国内外的现现现现行版行版行版行版药药药药典及文献典及文献典及文献典及文献资资资资料

22、或国外料或国外料或国外料或国外对对对对照照照照药药药药品品品品的的的的实测值进实测值进实测值进实测值进行比行比行比行比较较较较。物理常数物理常数物理常数物理常数测测测测定必定必定必定必须须须须用精制品，用精制品，用精制品，用精制品，测测测测定方法定方法定方法定方法应应应应按按按按中国中国中国中国药药药药典附典附典附典附录进录进录进录进行行行行测测测测定，在操作中另有特殊要求定，在操作中另有特殊要求定，在操作中另有特殊要求定，在操作中另有特殊要求应应应应注明注明注明注明经过经过经过经过按按按按规规规规定方法的定方法的定方法的定方法的检检检检定，并注明定，并注明定，并注明定，并注明仪仪仪仪器型号，

23、各器型号，各器型号，各器型号，各常数至少常数至少常数至少常数至少应测应测应测应测定三次。定三次。定三次。定三次。第22页/共313页第二十三页，共314页。 熔点熔点已知已知结结构的化学原料构的化学原料药药，熔点是重要的物理常数之一。根熔点是重要的物理常数之一。根据熔点、熔距，可据熔点、熔距，可鉴别鉴别、检查检查(jinch)该药该药品的品的纯杂纯杂程度熔点程度熔点范范围围一般一般为为3 4，个，个别别品品种可放种可放宽宽至至6；熔距不可；熔距不可过宽过宽，一般不超一般不超过过2。第23页/共313页第二十四页，共314页。测测测测定熔点的定熔点的定熔点的定熔点的药药药药品，品，品，品，应应应

24、应是在熔点以下遇是在熔点以下遇是在熔点以下遇是在熔点以下遇热时热时热时热时的晶型不的晶型不的晶型不的晶型不转转转转化，其初熔点和化，其初熔点和化，其初熔点和化，其初熔点和终终终终熔点易于判断的品种；熔点易于判断的品种；熔点易于判断的品种；熔点易于判断的品种；对对对对于熔点在于熔点在于熔点在于熔点在200200以上并同以上并同以上并同以上并同时时时时分解的品种，一般可不分解的品种，一般可不分解的品种，一般可不分解的品种，一般可不订订订订入入入入质质质质量量量量标标标标准中；准中；准中；准中；对对对对于熔点于熔点于熔点于熔点难难难难以判断或熔融同以判断或熔融同以判断或熔融同以判断或熔融同时时时时分

25、解的分解的分解的分解的药药药药品，以及一、二品，以及一、二品，以及一、二品，以及一、二类类类类新新新新药药药药的熔点，的熔点，的熔点，的熔点，应应应应用用用用DSCDSC或或或或TGTG热热热热分析予以分析予以分析予以分析予以辅辅辅辅佐；佐；佐；佐；对对对对熔融同熔融同熔融同熔融同时时时时分解的分解的分解的分解的药药药药品，要品，要品，要品，要记录记录记录记录熔融熔融熔融熔融时时时时的的的的现现现现象，如象，如象，如象，如变变变变色、色、色、色、产产产产生气泡生气泡生气泡生气泡等，通常当供等，通常当供等，通常当供等，通常当供试试试试品在毛品在毛品在毛品在毛细细细细管中开始局部液化，出管中开始局

26、部液化，出管中开始局部液化，出管中开始局部液化，出现现现现液滴或液滴或液滴或液滴或开始开始开始开始产产产产生气泡生气泡生气泡生气泡时时时时的温度作的温度作的温度作的温度作为为为为初熔温度，至供初熔温度，至供初熔温度，至供初熔温度，至供试试试试品固相消失品固相消失品固相消失品固相消失(xiosh)(xiosh)全部液化全部液化全部液化全部液化时时时时作作作作为为为为全熔温度全熔温度全熔温度全熔温度时时时时的温度，作的温度，作的温度，作的温度，作为为为为熔融分熔融分熔融分熔融分解温度；解温度；解温度；解温度；对对对对某些某些某些某些药药药药品无法分辨初熔与全熔品无法分辨初熔与全熔品无法分辨初熔与全

27、熔品无法分辨初熔与全熔现现现现象象象象时时时时，可以，可以，可以，可以记记记记录录录录其其其其发发发发生突生突生突生突变变变变（气泡很快上（气泡很快上（气泡很快上（气泡很快上窜窜窜窜，色，色，色，色泽泽泽泽明明明明显变显变显变显变深），有深），有深），有深），有时时时时固固固固相消失相消失相消失相消失(xiosh)(xiosh)不明不明不明不明显显显显，则则则则以供以供以供以供试试试试品分解并开始膨品分解并开始膨品分解并开始膨品分解并开始膨胀时胀时胀时胀时的的的的温度作温度作温度作温度作为为为为全熔温度。熔点数全熔温度。熔点数全熔温度。熔点数全熔温度。熔点数值值值值的精度一般的精度一般的精度一

28、般的精度一般11，也可，也可，也可，也可书书书书写写写写至至至至0.50.5。第24页/共313页第二十五页，共314页。 吸收系数（吸收系数（吸收系数（吸收系数（E E ） 化合物化合物化合物化合物对对对对光的光的光的光的选择选择选择选择性吸收波性吸收波性吸收波性吸收波长长长长及其在最大吸收波及其在最大吸收波及其在最大吸收波及其在最大吸收波长处长处长处长处的吸收系数，的吸收系数，的吸收系数，的吸收系数，是是是是该该该该化合物的物理常数之一，将其列入性状化合物的物理常数之一，将其列入性状化合物的物理常数之一，将其列入性状化合物的物理常数之一，将其列入性状项项项项下，不下，不下，不下，不仅仅仅仅

29、可考可考可考可考查药查药查药查药品的品的品的品的质质质质量，并可作量，并可作量，并可作量，并可作为为为为其制其制其制其制剂剂剂剂含量或溶出度含量或溶出度含量或溶出度含量或溶出度测测测测定中定中定中定中选选选选用用用用E E 值值值值的依据。因此的依据。因此的依据。因此的依据。因此(ync)(ync)，凡制，凡制，凡制，凡制剂剂剂剂的含量的含量的含量的含量测测测测定采用定采用定采用定采用E E 计计计计算的紫外算的紫外算的紫外算的紫外可可可可见见见见分光光度法，而其原料分光光度法，而其原料分光光度法，而其原料分光光度法，而其原料药药药药的含量的含量的含量的含量测测测测定因定因定因定因根据精密度的

30、要求而采用其他方法（中和法、根据精密度的要求而采用其他方法（中和法、根据精密度的要求而采用其他方法（中和法、根据精密度的要求而采用其他方法（中和法、非水法）的品种，均非水法）的品种，均非水法）的品种，均非水法）的品种，均应应应应在原料在原料在原料在原料药药药药的性状的性状的性状的性状项项项项下增下增下增下增订订订订“ “吸收系数吸收系数吸收系数吸收系数” ”。第25页/共313页第二十六页，共314页。用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时测定测定测定测定2 2份，

31、应尽可能采用其制剂的含量测定中的份，应尽可能采用其制剂的含量测定中的份，应尽可能采用其制剂的含量测定中的份，应尽可能采用其制剂的含量测定中的条件，使原料药的含量标准能与其制剂相适应。条件，使原料药的含量标准能与其制剂相适应。条件，使原料药的含量标准能与其制剂相适应。条件，使原料药的含量标准能与其制剂相适应。所用溶剂，除应满足该物质光学所用溶剂，除应满足该物质光学所用溶剂，除应满足该物质光学所用溶剂，除应满足该物质光学(gungxu)(gungxu)特性特性特性特性的需要外，还应考虑的需要外，还应考虑的需要外，还应考虑的需要外，还应考虑“ “易得、价廉、低毒易得、价廉、低毒易得、价廉、低毒易得、

32、价廉、低毒” ”的原的原的原的原则，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对则，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对则，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对则，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对于极性化合物，水是一种廉价的溶剂，也可考虑于极性化合物，水是一种廉价的溶剂，也可考虑于极性化合物，水是一种廉价的溶剂，也可考虑于极性化合物，水是一种廉价的溶剂，也可考虑用用用用0-1mol/me0-1mol/me氢氧化钠溶液或缓冲液等，供试品氢氧化钠溶液或缓冲液等，供试品氢氧化钠溶液或缓冲液等，供试品氢氧化钠溶液或缓冲液等，供试品溶液与制备要强调定量稀释；溶液与制备要强调定量稀释；溶液与制备要强调

33、定量稀释；溶液与制备要强调定量稀释；第26页/共313页第二十七页，共314页。我国我国创创制的或只有文献制的或只有文献记载记载，国，国内外内外药药典未收典未收载载的的药药品的吸收系数品的吸收系数测测定，定，应应按照按照中国中国药药品品标标准操作准操作规规范范的方的方法，法，应应至少用五台不同型号的至少用五台不同型号的仪仪器器测测定，定，测测定的数据定的数据经统计经统计学学处处理，其平均理，其平均值值确确定定为该为该品种的吸收系数，其限度范品种的吸收系数，其限度范围围一一般般为为平均平均值值的的3%，E 较较小小时时，也可，也可放放宽宽至至5%，一般采用三位有效数。，一般采用三位有效数。测测定

34、定结结果可列表，果可列表，见见表表3。第27页/共313页第二十八页，共314页。测测测测定注意事定注意事定注意事定注意事项项项项A. A. 测测测测定的供定的供定的供定的供试试试试品品品品应为应为应为应为精制品，水分精制品，水分精制品，水分精制品，水分应应应应另另另另取取取取样测样测样测样测定，扣除干燥失重，并定，扣除干燥失重，并定，扣除干燥失重，并定，扣除干燥失重，并应应应应同同同同时测时测时测时测定定定定2 2份。份。份。份。B. B. 参照中国参照中国参照中国参照中国药药药药典附典附典附典附录录录录分光光度法分光光度法分光光度法分光光度法项项项项下的下的下的下的仪仪仪仪器校正的器校正的

35、器校正的器校正的检检检检定方法，定方法，定方法，定方法，对对对对所用的五台不同型号所用的五台不同型号所用的五台不同型号所用的五台不同型号(xngho)(xngho)的分光光度的分光光度的分光光度的分光光度计进计进计进计进行全面行全面行全面行全面检检检检定，所用定，所用定，所用定，所用的容量的容量的容量的容量仪仪仪仪器及天平器及天平器及天平器及天平应经过检应经过检应经过检应经过检定。定。定。定。C. C. 测测测测定所用的溶定所用的溶定所用的溶定所用的溶剂剂剂剂，其吸收度，其吸收度，其吸收度，其吸收度应应应应符合符合符合符合规规规规定。吸收池定。吸收池定。吸收池定。吸收池应应应应于于于于临临临临

36、用用用用时时时时配配配配对对对对。D. D. 称取供称取供称取供称取供试试试试品品品品时时时时，其称量准确度，其称量准确度，其称量准确度，其称量准确度应应应应按中按中按中按中国国国国药药药药典典典典规规规规定要求，供定要求，供定要求，供定要求，供试试试试品溶液品溶液品溶液品溶液应应应应配制成高低二配制成高低二配制成高低二配制成高低二个个个个浓浓浓浓度，高度，高度，高度，高浓浓浓浓度溶液的吸收度在之度溶液的吸收度在之度溶液的吸收度在之度溶液的吸收度在之间间间间，低，低，低，低浓浓浓浓度度度度溶液的吸收度在之溶液的吸收度在之溶液的吸收度在之溶液的吸收度在之间间间间，同台，同台，同台，同台仪仪仪仪器

37、器器器测测测测定的定的定的定的2 2份份份份结结结结果，果，果，果，对对对对平均平均平均平均值值值值的偏差的偏差的偏差的偏差应应应应不超不超不超不超过过过过0.3%0.3%，否，否，否，否则应则应则应则应重新重新重新重新测测测测定，定，定，定，应应应应注明注明注明注明测测测测定定定定时时时时的温度，并考察溶液的温度，并考察溶液的温度，并考察溶液的温度，并考察溶液的的的的稳稳稳稳定性。定性。定性。定性。第28页/共313页第二十九页，共314页。吸收系数（吸收系数（吸收系数（吸收系数（E E ）测测测测定定定定溶液溶液溶液溶液浓浓浓浓度度度度 浓浓浓浓溶液溶液溶液溶液 稀溶液稀溶液稀溶液稀溶液（

38、ug/mlug/ml） 12.6 11.4 6.3 5.712.6 11.4 6.3 5.7 A A吸收度吸收度吸收度吸收度测测测测定定定定值值值值 E A E A E A E A EE A E A E A E A E仪仪仪仪器型号器型号器型号器型号岛岛岛岛津津津津UV-265 0.664 556 0.654 558 0.330 556 0.325 554UV-265 0.664 556 0.654 558 0.330 556 0.325 554上分上分上分上分751751型型型型 0.670 560 0.671 563 0.332 558 0.327 5550.670 560 0.671 5

39、63 0.332 558 0.327 555PEPE6 6 0.668 558 0.670 559 0.331 559 0.329 561 0.668 558 0.670 559 0.331 559 0.329 561北京通用北京通用北京通用北京通用PU-1901 0.674 553 0.668 554 0.329 554 0.328 560PU-1901 0.674 553 0.668 554 0.329 554 0.328 560北分北分北分北分WFZ800-DWFZ800-D2 2 0.672 552 0.669 555 0.330 556 0.329 561 0.672 552 0.6

40、69 555 0.330 556 0.329 561 E E 平均平均平均平均值值值值=555=555 n=20 RSD=0.89%n=20 RSD=0.89% 第29页/共313页第三十页，共314页。 旋光度或比旋度旋光度或比旋度此此项项是反映手性化合物及其是反映手性化合物及其纯纯度的主要指度的主要指标标，并可用于制，并可用于制剂剂的含的含量量测测定，凡具有光学异构体的定，凡具有光学异构体的药药品品在性状在性状项项下的物理常数中下的物理常数中应应作比旋作比旋度度规规定，定，测测定定时应时应注明温度、注明温度、浓浓度、度、溶溶剂对剂对比旋度的影响，操作中如有比旋度的影响，操作中如有特殊要求特

41、殊要求应应注明，中国注明，中国药药典一般典一般规规定定20.589nm.限度范限度范围围数数值值的精度的精度(jn d)要求，要求，应应准确至准确至0.01。第30页/共313页第三十一页，共314页。 凝点凝点系指一种物系指一种物质质由液由液体凝体凝结为结为固体固体时时，在短，在短时间时间内停留不内停留不变变的最高的最高温度，温度，药药品的品的纯纯度度变变更，更，凝点也随之改凝点也随之改变变，必要，必要(byo)(byo)时应规时应规定其凝点。定其凝点。第31页/共313页第三十二页，共314页。 相相对对密度密度一般用于液体一般用于液体药药品，其数品，其数值值的有效数的有效数应应不小于三位

42、，并按不小于三位，并按药药典附典附录录(fl)进进行行测测定。定。第32页/共313页第三十三页，共314页。 折光率折光率对对于于(duy)液体液体药药品，尤其是植物精品，尤其是植物精油，可利用折光率数油，可利用折光率数值值区区别别不同的油不同的油类类，测测定定时应时应按按药药典典规规定定温度（或各温度（或各该药该药品品项项下下规规定的温度），限定的温度），限度范度范围围数数值值的精度的精度应应至小数点第三位。至小数点第三位。第33页/共313页第三十四页，共314页。 粘度粘度系指流体系指流体对对流流动动的阻抗能的阻抗能力，用平氏粘度力，用平氏粘度计测计测定定(cdng)，应记录测应记录测

43、定定(cdng)温度，毛温度，毛细细管内径，一般控制流出管内径，一般控制流出时间约时间约100秒，秒，记录记录并并计计算算测测得得值值，单单位位mm2/s，用旋，用旋转转粘度粘度计测计测定定(cdng)，应记录仪应记录仪器型号、器型号、测测定定(cdng)温度、温度、转转子号、子号、转转速，速，记录记录并并计计算算测测得得值值，单单位位PaS所所用粘度用粘度计计均均应经计应经计量部量部门检门检定，定，并取得并取得该该支（台）粘度支（台）粘度计计的常数的常数K（或（或K），在研究），在研究资资料中写明。料中写明。第34页/共313页第三十五页，共314页。 碘碘值值、酸、酸值值、皂、皂值值、羟值

44、羟值等等 应应取精制品取精制品进进行行测测定，定，测测定定方法和操作中的注意事方法和操作中的注意事项项参照中参照中国国(zhn u)药药典典现现行版和中行版和中国国(zhn u)药药品品检验标检验标准操作准操作规规范，如范，如实验实验操作与操作与药药典方法典方法不同之不同之处处，要，要详细详细列出列出检验检验方法方法并并说说明理由，所明理由，所订订限度限度则则根据根据测测定定结结果而定。果而定。第35页/共313页第三十六页，共314页。 馏馏程程主要主要检查该药检查该药品品纯杂纯杂程程度，不同于度，不同于“沸点沸点”，因此，因此对对相相应应品种品种应规应规定范定范围围，数，数值值精度精度一般

45、一般1也可也可书书写至写至0.5。在在药药品性状（包括以上品性状（包括以上(yshng)各各项项物理常数）研究物理常数）研究中，中，应查阅应查阅国外国外现现行版行版药药典及典及其他参考文献的数其他参考文献的数值值作比作比较较。测测定定结结果可列表。果可列表。第36页/共313页第三十七页，共314页。表表2 药药品性状品性状项项下下测测定数据定数据 批号批号批号批号项项项项目目目目 010212 010213 010214 010215010212 010213 010214 010215外外外外观观观观 白色白色白色白色结结结结晶晶晶晶 白色白色白色白色结结结结晶晶晶晶 类类类类白色白色白色

46、白色结结结结 白色白色白色白色结结结结晶晶晶晶 性粉末性粉末性粉末性粉末 性粉末性粉末性粉末性粉末 性粉末性粉末性粉末性粉末 性粉末性粉末性粉末性粉末熔点熔点熔点熔点 128- 128.5- 127.5- 128-128- 128.5- 127.5- 128- 129.5 130 129 129 129.5 130 129 129吸收吸收吸收吸收 556 555 558 554556 555 558 554系数系数系数系数比旋度比旋度比旋度比旋度 56.3 56.3 56.7 56.7 56.4 56.4 56.856.8第37页/共313页第三十八页，共314页。六、六、鉴别鉴别 鉴别试验鉴

47、别试验，要求，要求专专属性属性强强，灵敏度高，重，灵敏度高，重现现性好，操作性好，操作简简便、快便、快速的方法。速的方法。 常用常用(chn yn)的有以下三的有以下三类类：第38页/共313页第三十九页，共314页。1、化学反、化学反应应(fnyng)选择选择功能功能团专团专属化属化学反学反应应(fnyng)，包括，包括显显色反色反应应(fnyng)、沉、沉淀反淀反应应(fnyng)、盐类盐类离子反离子反应应(fnyng)。第39页/共313页第四十页，共314页。2、色、色谱谱法法采用与采用与对对照品（或照品（或经经确确证证(qu zhn)的已知的已知药药品）在品）在相同条件下相同条件下进

48、进行色行色谱谱分离并分离并进进行比行比较较，要求其保留行，要求其保留行为为和和检验结检验结果都相互一致作果都相互一致作为为鉴别药鉴别药品真品真伪伪的的验记验记。如气。如气相色相色谱谱法、高效液相法的保法、高效液相法的保留留时间时间及薄及薄层层色色谱谱法法RF值值及及颜颜色等。色等。选选用色用色谱谱法法进进行行鉴别时鉴别时，必必须须要求要求该该色色谱谱条件能保条件能保证证其与同其与同类药类药品有良好的分离，品有良好的分离，也就是要有适也就是要有适应应性性试验试验内容内容（如（如盐盐酸土霉素）。由于色酸土霉素）。由于色谱谱法操作繁法操作繁琐费时琐费时，不宜广，不宜广泛采用，除非是在泛采用，除非是在

49、检查检查或含或含量量测测定定项项下已采用色下已采用色谱谱法而法而附附带带引用，引用，则则有其特点。有其特点。第40页/共313页第四十一页，共314页。3、光、光谱谱法法常用有紫外吸收光常用有紫外吸收光谱谱法和法和红红外吸收光外吸收光谱谱法。在多数有机法。在多数有机药药物分子中，因含有某物分子中，因含有某些些(mu xi)能吸收紫外可能吸收紫外可见见光的基光的基团团而而显显示的吸收光示的吸收光谱谱可作可作为鉴别为鉴别依据，由于波依据，由于波长长范范围较宽围较宽，吸收光，吸收光谱较为简单谱较为简单、平坦，、平坦，曲曲线线形状形状变变化不大，其化不大，其专专属性属性远远不如不如红红外外光光谱谱，因

50、此除了，因此除了规规定在溶定在溶剂剂（如水、乙醇（如水、乙醇或、或、0.1mol/L NaOH )中的最大吸收波中的最大吸收波长长、最小波最小波长长外，可外，可测测定数个（定数个（23个）特个）特定波定波长长的吸收度比的吸收度比值值或特定波或特定波长处长处的吸收的吸收度，其限度可控制在度，其限度可控制在5%，如，如VB2在在267，325，444 nm处处有最大吸收，有最大吸收，A375nm/A267nm=0.31-0.33, A444nm/A267=0.36-0.39 ,以提高以提高鉴别鉴别的的专专属性。属性。第41页/共313页第四十二页，共314页。红红红红外光外光外光外光谱谱谱谱是分子

51、的振是分子的振是分子的振是分子的振动动动动- - 转动转动转动转动光光光光谱谱谱谱，特征性，特征性，特征性，特征性强强强强，用，用，用，用于于于于鉴别组鉴别组鉴别组鉴别组分分分分单单单单一、一、一、一、结结结结构明确的原料构明确的原料构明确的原料构明确的原料药药药药，尤其适用于其他方，尤其适用于其他方，尤其适用于其他方，尤其适用于其他方法不易区分的同法不易区分的同法不易区分的同法不易区分的同类药类药类药类药物，如磺胺物，如磺胺物，如磺胺物，如磺胺药药药药甾体激素等。可与国家甾体激素等。可与国家甾体激素等。可与国家甾体激素等。可与国家药药药药典委典委典委典委员员员员会会会会编篡编篡编篡编篡的的的

52、的药药药药品品品品红红红红外光外光外光外光谱谱谱谱集集集集标标标标准准准准(biozhn)(biozhn)图图图图谱进谱进谱进谱进行行行行对对对对照，也可用照，也可用照，也可用照，也可用对对对对照品同照品同照品同照品同时测时测时测时测定，并附定，并附定，并附定，并附该药该药该药该药品的品的品的品的标标标标准准准准(biozhn)(biozhn)红红红红外外外外图谱图谱图谱图谱复印件及复印件及复印件及复印件及实测图谱实测图谱实测图谱实测图谱；对对对对于具有同于具有同于具有同于具有同质质质质异异异异晶的晶的晶的晶的药药药药品，品，品，品，应选应选应选应选用有效晶型的用有效晶型的用有效晶型的用有效晶

53、型的图谱图谱图谱图谱，或分，或分，或分，或分别别别别比比比比较较较较；晶型不；晶型不；晶型不；晶型不一致，需要一致，需要一致，需要一致，需要转转转转晶的晶的晶的晶的应规应规应规应规定定定定转转转转晶条件晶条件晶条件晶条件给给给给出出出出处处处处理方法和重理方法和重理方法和重理方法和重结结结结晶晶晶晶所用溶所用溶所用溶所用溶剂剂剂剂。测测测测定定定定时应记录仪时应记录仪时应记录仪时应记录仪器型号、湿度和器型号、湿度和器型号、湿度和器型号、湿度和测测测测定方法。定方法。定方法。定方法。红红红红外光外光外光外光谱谱谱谱法法法法对对对对于多于多于多于多组组组组分分分分药药药药物或存在多晶而又无可重物或

54、存在多晶而又无可重物或存在多晶而又无可重物或存在多晶而又无可重复复复复转转转转晶方法的晶方法的晶方法的晶方法的药药药药品，不宜采用本法作品，不宜采用本法作品，不宜采用本法作品，不宜采用本法作鉴别鉴别鉴别鉴别。第42页/共313页第四十三页，共314页。鉴别试验应说鉴别试验应说鉴别试验应说鉴别试验应说明反明反明反明反应应应应原理，特原理，特原理，特原理，特别别别别是在研究是在研究是在研究是在研究结结结结构相似构相似构相似构相似(xin s)(xin s)系列的系列的系列的系列的药药药药品品品品时时时时，应应应应注意可能存在注意可能存在注意可能存在注意可能存在结结结结构相似构相似构相似构相似(xi

55、n (xin s)s)化合物的区化合物的区化合物的区化合物的区别别别别，并要，并要，并要，并要实验验纪实验验纪实验验纪实验验纪。对对对对一些特殊品种利用一一些特殊品种利用一一些特殊品种利用一一些特殊品种利用一过过过过三三三三类类类类方法尚不能方法尚不能方法尚不能方法尚不能鉴别鉴别鉴别鉴别却却却却证时证时证时证时，可用其他方法，如，可用其他方法，如，可用其他方法，如，可用其他方法，如X X 射射射射线线线线粉末衍射法粉末衍射法粉末衍射法粉末衍射法鉴别矿鉴别矿鉴别矿鉴别矿物物物物药药药药等。等。等。等。从各国从各国从各国从各国药药药药典如典如典如典如USPUSP、BPBP正文收正文收正文收正文收载

56、载载载的的的的药药药药品品品品鉴别鉴别鉴别鉴别方法分方法分方法分方法分析，可表明随着析，可表明随着析，可表明随着析，可表明随着时时时时代的代的代的代的发发发发展，科技水平的提高和展，科技水平的提高和展，科技水平的提高和展，科技水平的提高和仪仪仪仪器器器器设备设备设备设备的的的的进进进进步，各国步，各国步，各国步，各国药药药药典从典从典从典从总总总总体上跨越了体上跨越了体上跨越了体上跨越了药药药药品品品品鉴别鉴别鉴别鉴别首首首首选选选选化学化学化学化学鉴别鉴别鉴别鉴别法，以化学法，以化学法，以化学法，以化学鉴别鉴别鉴别鉴别法法法法为为为为主的主的主的主的历历历历史史史史发发发发展展展展阶阶阶阶段

57、，步入了以段，步入了以段，步入了以段，步入了以仪仪仪仪器分器分器分器分析析析析为为为为主的主的主的主的时时时时代。在代。在代。在代。在选选选选用用用用仪仪仪仪器分析器分析器分析器分析鉴别鉴别鉴别鉴别法法法法时时时时，USPUSP重点重点重点重点选选选选用用用用IRIR、HPLCHPLC、和、和、和、和UVUV法，而法，而法，而法，而BPBP重点重点重点重点选选选选用了用了用了用了IRIR、UVUV和和和和HPLCHPLC法，就色法，就色法，就色法，就色谱谱谱谱法而言，法而言，法而言，法而言，USPUSP选选选选用用用用HPLCHPLC法法法法较较较较多；多；多；多；BPBP选选选选用用用用TL

58、CTLC较较较较多，多，多，多，选选选选用用用用UVUV法法法法较较较较少。少。少。少。第43页/共313页第四十四页，共314页。鉴别鉴别是是为为了了验证验证已知已知药药物的真物的真伪伪，而不是，而不是鉴别鉴别未知未知药药物的物的组组成和成和结结构，只要构，只要选选用用(xunyng)专专属性属性较较强强的方法，就可以的方法，就可以鉴别鉴别真真伪伪，不宜，不宜罗罗列列过过多条目，一般多条目，一般选择选择1 4个。个。USP平均平均每个品种只收每个品种只收载载个，个，BP收收载载个。原料个。原料药项药项下外下外观观和物理常数，能和物理常数，能协协助助“鉴别鉴别”真真伪伪，因而可作，因而可作为为

59、“鉴别鉴别”项项下的下的补补充。充。第44页/共313页第四十五页，共314页。七、七、检查检查检查项检查项目目应应考考虑虑有效性，有效性，纯纯度度要求和安全性三方面；要求和安全性三方面；药药品按既定品按既定合成工合成工艺艺生生产产和正常和正常贮贮藏藏过过程中可程中可能能产产生需要控制的生需要控制的杂质杂质，因此，因此(ync)要要结结合生合生产产供供应应和使用和使用实际实际，突出重点，制突出重点，制订订出能真出能真实实反映反映药药品品质质量的量的杂质杂质控制控制项项目，以保目，以保证药证药品品安全有效。安全有效。原料原料药药品中所含品中所含杂质为杂质为工工艺杂艺杂质质、降解物、异物体和有机残

60、留溶、降解物、异物体和有机残留溶剂剂等，等，杂质杂质从从结结构上可分构上可分为为无机无机杂杂质质（如（如氯氯化物、硫酸化物、硫酸盐盐、重金属、重金属、砷砷盐盐等），有关物等），有关物质质（系指有机物，（系指有机物，如中如中间间体、降解体、降解产产物、副物、副产产物、有物、有机残留溶机残留溶剂剂等）。等）。第45页/共313页第四十六页，共314页。检查检查内容内容归纳为归纳为：有效性：有效性试试验验，酸碱度，溶液的澄清度与，酸碱度，溶液的澄清度与颜颜色，色，无机阴离子，有机无机阴离子，有机杂质杂质，干燥失重，干燥失重或水分或水分(shufn)，炽炽灼残渣，金属灼残渣，金属离子或重金属硒或砷离子

61、或重金属硒或砷盐盐，以及安全，以及安全性性检查检查十大十大类类。操作和判断。操作和判断标标准准应应尽可能按中国尽可能按中国药药典典现现行版的具体行版的具体规规定。定。第46页/共313页第四十七页，共314页。1 1、有效性、有效性、有效性、有效性试验试验试验试验 用于用于用于用于这这这这方面的方面的方面的方面的检查检查检查检查有：有：有：有： 颗颗颗颗粒粒粒粒细细细细度或粒度度或粒度度或粒度度或粒度 用于制用于制用于制用于制备备备备固体制固体制固体制固体制剂剂剂剂或混或混或混或混悬剂悬剂悬剂悬剂的的的的难难难难溶性溶性溶性溶性药药药药物，控制物，控制物，控制物，控制细细细细度，要求达到微粉化

62、，度，要求达到微粉化，度，要求达到微粉化，度，要求达到微粉化，以利于吸收。粒度以利于吸收。粒度以利于吸收。粒度以利于吸收。粒度对对对对生物利用度、溶出度和生物利用度、溶出度和生物利用度、溶出度和生物利用度、溶出度和稳稳稳稳定性定性定性定性均有均有均有均有较较较较大的影响，必要大的影响，必要大的影响，必要大的影响，必要时时时时需需需需测测测测定粒度，粒度分布，定粒度，粒度分布，定粒度，粒度分布，定粒度，粒度分布，并并并并规规规规定限度。定限度。定限度。定限度。 结结结结晶性晶性晶性晶性 中国中国中国中国药药药药典列入附典列入附典列入附典列入附录录录录(fl)(fl)结结结结晶晶晶晶性性性性检查检

63、查检查检查法，在偏光法，在偏光法，在偏光法，在偏光显显显显微微微微镜镜镜镜下下下下检测检测检测检测，用以，用以，用以，用以检查检查检查检查是否是否是否是否为为为为晶体，但不能区晶体，但不能区晶体，但不能区晶体，但不能区别别别别晶体。晶体。晶体。晶体。第47页/共313页第四十八页，共314页。 晶型晶型 每种化合物的每种化合物的晶型，无论是单晶还是晶型，无论是单晶还是多晶，都有它自己特定多晶，都有它自己特定(tdng)的的X射线衍射图，射线衍射图，晶型的改变为药物的重晶型的改变为药物的重要特性。要特性。第48页/共313页第四十九页，共314页。晶型确定可通晶型确定可通过过熔点、熔点、红红外光

64、外光谱谱、粉末、粉末X 射射线线衍射、衍射、热热分析等方分析等方法法进进行行检测检测，并，并应应与国外文献与国外文献图谱图谱/数数据或国外上市原料据或国外上市原料药药比比较较，不能用国，不能用国外上市制外上市制剂剂提取得到的原料提取得到的原料药药作作对对照。照。USP 19版通版通则则中已列入中已列入X 射射线线衍射衍射法，中国法，中国(zhn u)药药典典2000年版年版附附录录也收也收载载此此项测项测定。了解定。了解药药物晶型物晶型将有助于解决下列将有助于解决下列问题问题：第49页/共313页第五十页，共314页。A A、保、保、保、保证证证证在制在制在制在制备备备备和和和和贮贮贮贮存存存

65、存过过过过程中，程中，程中，程中，药药药药物在物在物在物在剂剂剂剂型中物理型中物理型中物理型中物理化学化学化学化学稳稳稳稳定性。定性。定性。定性。B B、提高、提高、提高、提高药药药药物的生物利用度，减少毒性，增物的生物利用度，减少毒性，增物的生物利用度，减少毒性，增物的生物利用度，减少毒性，增进进进进治治治治疗疗疗疗效果。效果。效果。效果。C C、保、保、保、保证证证证每批生每批生每批生每批生产产产产的的的的药药药药物物物物间间间间的等效性。的等效性。的等效性。的等效性。D D、改善、改善、改善、改善药药药药物粉末的物粉末的物粉末的物粉末的压压压压片性能。片性能。片性能。片性能。E E、防止

66、、防止、防止、防止药药药药物在制物在制物在制物在制备备备备或或或或贮贮贮贮藏中藏中藏中藏中产产产产生晶型生晶型生晶型生晶型转变转变转变转变而影响而影响而影响而影响质质质质量，如原料量，如原料量，如原料量，如原料药为药为药为药为固体固体固体固体药药药药物，不易溶于水，制物，不易溶于水，制物，不易溶于水，制物，不易溶于水，制剂剂剂剂又又又又为为为为固固固固体制体制体制体制剂剂剂剂，就，就，就，就应应应应考考考考虑虑虑虑(kol)(kol)晶型晶型晶型晶型问题问题问题问题。一般。一般。一般。一般规规规规定一、二定一、二定一、二定一、二类类类类药药药药必必必必须须须须每批作每批作每批作每批作X X 射

67、射射射线线线线衍射衍射衍射衍射图图图图，四，四，四，四类药类药类药类药尽量每批作，以尽量每批作，以尽量每批作，以尽量每批作，以确定新确定新确定新确定新药药药药的晶型的晶型的晶型的晶型归归归归属，并作属，并作属，并作属，并作为为为为基基基基础础础础档案档案档案档案资资资资料之一，以便料之一，以便料之一，以便料之一，以便在在在在药药药药品由于合成工品由于合成工品由于合成工品由于合成工艺艺艺艺、精制方法、制、精制方法、制、精制方法、制、精制方法、制剂剂剂剂放置放置放置放置过过过过程中的改程中的改程中的改程中的改变变变变而而而而发发发发生生物利用度不同生生物利用度不同生生物利用度不同生生物利用度不同时

68、进时进时进时进行追踪研究。行追踪研究。行追踪研究。行追踪研究。第50页/共313页第五十一页，共314页。鉴鉴鉴鉴于于于于(jiny)(jiny)晶型不同，有可能影响生晶型不同，有可能影响生晶型不同，有可能影响生晶型不同，有可能影响生物利用度以至物利用度以至物利用度以至物利用度以至药药药药效不同或毒副反效不同或毒副反效不同或毒副反效不同或毒副反应应应应，凡已知，凡已知，凡已知，凡已知有晶型有晶型有晶型有晶型问题问题问题问题，均，均，均，均应应应应制制制制订标订标订标订标准。如必准。如必准。如必准。如必须规须规须规须规定有定有定有定有效晶型效晶型效晶型效晶型时时时时，应对应对应对应对无效晶型无效

69、晶型无效晶型无效晶型进进进进行控制，如甲苯行控制，如甲苯行控制，如甲苯行控制，如甲苯咪咪咪咪唑唑唑唑存在存在存在存在A A、B B、C C三种晶型，三种晶型，三种晶型，三种晶型，C C晶型晶型晶型晶型为为为为有效有效有效有效型，型，型，型，A A晶型晶型晶型晶型为为为为无效型，无效型，无效型，无效型，产产产产品中主要品中主要品中主要品中主要为为为为C C晶型，晶型，晶型，晶型，内混有内混有内混有内混有A A晶型，中国晶型，中国晶型，中国晶型，中国药药药药典采用典采用典采用典采用IRIR方法控制，方法控制，方法控制，方法控制，A A晶型不得晶型不得晶型不得晶型不得过过过过1%1%。第51页/共3

70、13页第五十二页，共314页。又如吲哚美辛存在又如吲哚美辛存在、和和三种晶三种晶型，型，型晶型不稳定型晶型不稳定(wndng)，易，易转变转变和和，此二种晶型溶解度和溶，此二种晶型溶解度和溶出速率不同，出速率不同，晶型毒性大于晶型毒性大于晶型，晶型，故选用故选用晶型药用，晶型药用，USP采用采用X 射射线粉末衍射图谱控制该品的晶型，线粉末衍射图谱控制该品的晶型，要求与标准图谱一致，中国药典还要求与标准图谱一致，中国药典还未作规定。未作规定。第52页/共313页第五十三页，共314页。 异构体异构体异构体异构体 立体异构体是指原子立体异构体是指原子立体异构体是指原子立体异构体是指原子组组组组成和

71、成和成和成和连连连连接方式相接方式相接方式相接方式相同，而其三同，而其三同，而其三同，而其三维维维维空空空空间间间间排列不同的分子。它包括排列不同的分子。它包括排列不同的分子。它包括排列不同的分子。它包括(boku)(boku)光学异光学异光学异光学异构体、几何异构体（又称构体、几何异构体（又称构体、几何异构体（又称构体、几何异构体（又称顺顺顺顺反异构体）、光学异构体又分反异构体）、光学异构体又分反异构体）、光学异构体又分反异构体）、光学异构体又分对对对对映异构体及非映异构体及非映异构体及非映异构体及非对对对对映异构体，其中几何异构体与非映异构体，其中几何异构体与非映异构体，其中几何异构体与非

72、映异构体，其中几何异构体与非对对对对映异构体映异构体映异构体映异构体在新在新在新在新药药药药研究中一般作研究中一般作研究中一般作研究中一般作为为为为不同的化合物不同的化合物不同的化合物不同的化合物对对对对待，而待，而待，而待，而对对对对映异构体往映异构体往映异构体往映异构体往往当成一个化合物（消旋体）往当成一个化合物（消旋体）往当成一个化合物（消旋体）往当成一个化合物（消旋体）处处处处理；光学理；光学理；光学理；光学岁岁岁岁映异构体理化性映异构体理化性映异构体理化性映异构体理化性质质质质相同，但相同，但相同，但相同，但药药药药理毒理往往差异很大，如新型苯理毒理往往差异很大，如新型苯理毒理往往差

73、异很大，如新型苯理毒理往往差异很大，如新型苯哌啶类镇哌啶类镇哌啶类镇哌啶类镇痛痛痛痛药药药药哌哌哌哌西那西那西那西那朵朵朵朵的右旋异构体的右旋异构体的右旋异构体的右旋异构体为为为为阿片受体的激阿片受体的激阿片受体的激阿片受体的激动剂动剂动剂动剂，而其左旋体，而其左旋体，而其左旋体，而其左旋体则则则则为为为为阿片受体的拮抗阿片受体的拮抗阿片受体的拮抗阿片受体的拮抗剂剂剂剂；第53页/共313页第五十四页，共314页。 又如驱虫药四咪唑的呕吐不又如驱虫药四咪唑的呕吐不良反应即由右旋体产生，几何良反应即由右旋体产生，几何(j h)异构体不仅物化性质有所不异构体不仅物化性质有所不同，有时药理作用也差别

74、悬殊，同，有时药理作用也差别悬殊，如枸橼酸他莫昔分，有如枸橼酸他莫昔分，有E型和型和Z型二种构型，型二种构型，Z型是研究的抗癌型是研究的抗癌药物，药物，E型却是工艺中带来的致型却是工艺中带来的致癌杂质，故对这些异构体杂质癌杂质，故对这些异构体杂质应进行严格控制，一般采用手应进行严格控制，一般采用手性色谱法和比旋度法。性色谱法和比旋度法。第54页/共313页第五十五页，共314页。鉴鉴鉴鉴于光学异构体的特殊性，于光学异构体的特殊性，于光学异构体的特殊性，于光学异构体的特殊性，应优选应优选应优选应优选出合理的方法来控出合理的方法来控出合理的方法来控出合理的方法来控制制制制产产产产品的光学品的光学品

75、的光学品的光学纯纯纯纯度，比旋度作度，比旋度作度，比旋度作度，比旋度作为为为为手性化合物的一个理化常数手性化合物的一个理化常数手性化合物的一个理化常数手性化合物的一个理化常数，从理，从理，从理，从理论论论论上上上上说说说说可以反映其光学可以反映其光学可以反映其光学可以反映其光学纯纯纯纯度，但当度，但当度，但当度，但当产产产产品中混有旋光性品中混有旋光性品中混有旋光性品中混有旋光性杂质时杂质时杂质时杂质时，情况就更复，情况就更复，情况就更复，情况就更复杂杂杂杂，很，很，很，很难单纯难单纯难单纯难单纯从比旋度的大小来判断从比旋度的大小来判断从比旋度的大小来判断从比旋度的大小来判断产产产产品的光学品

76、的光学品的光学品的光学纯纯纯纯度，就度，就度，就度，就应应应应根据其合成路根据其合成路根据其合成路根据其合成路线线线线及及及及结结结结构构构构(jigu)(jigu)来来来来选择选择选择选择合适的方法。如一合适的方法。如一合适的方法。如一合适的方法。如一类类类类新新新新药药药药拉米夫定，其分子中有拉米夫定，其分子中有拉米夫定，其分子中有拉米夫定，其分子中有2 2个手性中个手性中个手性中个手性中心，因此存在心，因此存在心，因此存在心，因此存在4 4个立体异构体，除所需的个立体异构体，除所需的个立体异构体，除所需的个立体异构体，除所需的产产产产品外，其他品外，其他品外，其他品外，其他3 3个异个异

77、个异个异构体均构体均构体均构体均应进应进应进应进行行行行检测检测检测检测，通，通，通，通过过过过一系列方法学研究，最一系列方法学研究，最一系列方法学研究，最一系列方法学研究，最终终终终确定除采确定除采确定除采确定除采用用用用仓仓仓仓度来控制度来控制度来控制度来控制产产产产品的光学品的光学品的光学品的光学纯纯纯纯度，度，度，度，还还还还用用用用HPLCHPLC法来法来法来法来检测检测检测检测其中其中其中其中2 2个差向异构体，而另一个个差向异构体，而另一个个差向异构体，而另一个个差向异构体，而另一个对对对对映异构体映异构体映异构体映异构体则则则则采用手性柱采用手性柱采用手性柱采用手性柱HPLCH

78、PLC法法法法来定量控制。来定量控制。来定量控制。来定量控制。第55页/共313页第五十六页，共314页。 顺式或反式异构体，以及控顺式或反式异构体，以及控制异构体比例，统称制异构体比例，统称(tngchng)“异构体异构体”，大多采，大多采用用HPLC法进行检测，（如枸橼法进行检测，（如枸橼酸氯米芬）。关于手性药物的液酸氯米芬）。关于手性药物的液相色谱分析可参考由安登魁教授相色谱分析可参考由安登魁教授主编的主编的“现代药物分析选编现代药物分析选编”。第56页/共313页第五十七页，共314页。 制酸力制酸力为为抗酸抗酸药药的主要的主要质质量量指指标标，在指定的，在指定的实验实验条件下，条件下

79、，以每以每1g供供试试品消耗品消耗盐盐酸滴定酸滴定液（）的毫升液（）的毫升(ho shn)数数表示，如硫糖表示，如硫糖铝铝。 第57页/共313页第五十八页，共314页。 热稳热稳定度定度个个别药别药品由于生品由于生产产工工艺艺的不同，影响成品的不同，影响成品对热稳对热稳定性差异很大，制定性差异很大，制订订本本项项目目以保以保证证(bozhng)其制其制剂剂的的质质量，如二量，如二巯巯基丙醇、葡萄基丙醇、葡萄糖酸糖酸锑钠锑钠）。）。第58页/共313页第五十九页，共314页。 吸着力吸着力吸水力吸水力(shul)或或凝凝冻浓冻浓度，如度，如药药用炭、用炭、琼琼脂、明胶。脂、明胶。第59页/共3

80、13页第六十页，共314页。 疏松度疏松度用以控制某些用以控制某些(mu xi)药药物如硫酸物如硫酸钡钡作作为为胃胃肠肠道造影道造影剂剂所所应应具有的物理具有的物理性能。性能。第60页/共313页第六十一页，共314页。 锥锥入度入度如用作如用作软软膏膏(rungo)质质的黄凡士林的黄凡士林项项下下规规定的物理性能要定的物理性能要求。求。第61页/共313页第六十二页，共314页。 特性粘数或平均特性粘数或平均(pngjn)分子量分子量 均均为为反映高分子聚合反映高分子聚合物物理性能的主要指物物理性能的主要指标标。第62页/共313页第六十三页，共314页。 含氟量和氟含氟量和氟用于控制有机氟

81、化用于控制有机氟化物中的含氟量，制物中的含氟量，制订订(zhdng)限度范限度范围围一般控一般控制在理制在理论值论值的的90% 110%，并采用二位有效，并采用二位有效数字，如数字，如诺诺氟沙星。氟沙星。第63页/共313页第六十四页，共314页。 含含氯氯量量测测定含定含氯氯化物中的化物中的含含氯氯量，相限度范量，相限度范围应围应根据根据测测定方法和取定方法和取样样(qyng)量，一般控制在量，一般控制在理理论值论值的的90% 110%，并采用二位或三位有效并采用二位或三位有效数字。如数字。如维维生素生素B。第64页/共313页第六十五页，共314页。 含氮量含氮量用于含氮有机用于含氮有机药

82、药品品或蛋白或蛋白质类质类生化生化药药品，品，可作可作为为含量的含量的补补充，限充，限度度(xind)采用三位有效采用三位有效数字。如肝素数字。如肝素钠钠。第65页/共313页第六十六页，共314页。 乙炔乙炔(y qu)基基在含有乙炔在含有乙炔(y qu)基的基的药药物中，因乙物中，因乙炔炔(y qu)基基为为有效基有效基团团，国外国外药药典常用含量法典常用含量法测测定，我国定，我国药药典常采用典常采用电电位法。如炔位法。如炔诺诺孕孕酮酮。第66页/共313页第六十七页，共314页。 吸收度或吸收度或杂质杂质吸收度吸收度 用指定用指定浓浓度的供度的供试试品品溶液溶液(rngy)在最大吸收在最

83、大吸收波波长处长处的吸收度，作的吸收度，作类类似似于含量于含量测测定的定的质质量控制，量控制，可称可称为为吸收度，而用作吸收度，而用作检检查杂质查杂质的，可称的，可称为为“杂质杂质吸吸收度收度”，如青霉素，如青霉素钠钠。第67页/共313页第六十八页，共314页。2、酸度、碱度或酸碱度、酸度、碱度或酸碱度 对对于原料于原料药药，重点是，重点是盐类盐类、酯类酯类、酰酰胺胺类类，或，或在最后生在最后生产产工工艺艺中中经经酸或酸或碱碱处处理理(chl)药药品，需品，需进进行此行此项检查项检查，检查检查方法有方法有酸碱滴定法、酸碱滴定法、pH值值法、指法、指示示剂剂法。法。第68页/共313页第六十九

84、页，共314页。酸碱滴定法酸碱滴定法以消耗酸、碱滴定液以消耗酸、碱滴定液的毫升数作的毫升数作为为限度指限度指标标。在。在方法中要方法中要规规定取定取样样量（二位量（二位有效数字）和有效数字）和选选用的指示用的指示剂剂，并明确指示，并明确指示剂剂的的变变色，色，对对于微溶或不溶于水的原料于微溶或不溶于水的原料药药，除采用，除采用(ciyng)中性有中性有机溶机溶剂剂外，也可外，也可规规定加水并定加水并经处经处理后制理后制备备供供试试品溶液的品溶液的方法。方法。第69页/共313页第七十页，共314页。pH值值法法常用于供制常用于供制备备注射注射剂剂的原料的原料药药品种，方法品种，方法中要中要规规

85、定供定供试试液的液的浓浓度度或其制或其制备备方法，方法，pH限度限度可适当参照可适当参照(cnzho)其其注射液的注射液的规规定，定，对对于水于水不溶性不溶性药药品，品，应应叙述供叙述供试试液的制液的制备备方法。方法。第70页/共313页第七十一页，共314页。指示指示剂剂法法方法方法(fngf)简简便，限便，限度度较宽较宽，方法，方法(fngf)中中应应注意所注意所选选用的指示液必用的指示液必须须是是供比色法供比色法测测定定pH值值用的，用的，以在指示液的配制中加有定以在指示液的配制中加有定量的量的氢氢氧化氧化钠钠，并，并规规定指示定指示液的加入量和呈液的加入量和呈现现的的颜颜色。色。第71

86、页/共313页第七十二页，共314页。酸度酸度 凡凡检查检查方法中采用方法中采用(ciyng)碱碱性滴定液性滴定液进进行滴定，或行滴定，或规规定定pH值值低于。低于。碱度碱度 凡凡检查检查方法中采用方法中采用(ciyng)酸酸性滴定液性滴定液进进行滴定，或行滴定，或规规定定pH值值大于。大于。酸碱度酸碱度 检查时检查时，先后用酸性滴定液，先后用酸性滴定液和碱性滴定液分和碱性滴定液分别进别进行滴定，行滴定，或或规规定定pH值值范范围为围为两两侧侧。第72页/共313页第七十三页，共314页。3、溶液、溶液(rngy)澄清度与澄清度与颜颜色色 溶液溶液(rngy)澄清度是澄清度是要求以水要求以水为

87、为溶溶剂剂，将原料，将原料药药制成一定制成一定浓浓度的溶液度的溶液(rngy)，并与指定的，并与指定的浊浊度度标标准液比准液比较较，根据，根据药药物在特物在特定溶定溶剂剂中的溶解性能，以控中的溶解性能，以控制微量不溶性制微量不溶性杂质杂质和呈色的和呈色的物物质质。第73页/共313页第七十四页，共314页。溶液的溶液的颜颜色色 是是检检查查以水以水为为溶溶剂剂制成供制成供试试液的液的颜颜色，并与色，并与标标准比准比色液比色液比较较(bjio)，或在，或在可可见见光波光波长长范范围围内内测测定定吸收度，也可采用吸收度，也可采用仪仪器器测测色的方法。色的方法。第74页/共313页第七十五页，共31

88、4页。溶液的澄清度与溶液的澄清度与颜颜色色 是指制成供是指制成供试试溶液后，溶液后，既既检查检查澄清度，又澄清度，又检查检查颜颜色，多用于供制色，多用于供制备备(zhbi)注射用原料注射用原料药药的的质质量控制。量控制。第75页/共313页第七十六页，共314页。对对于某些非注射于某些非注射给药给药的原料的原料药药，由于要求，由于要求较宽较宽，在制成供，在制成供试试液液后，允后，允许许有少量不溶物，可称有少量不溶物，可称为为“中不溶物中不溶物”，又可利用某些，又可利用某些杂质杂质在特定溶在特定溶剂剂中的溶解性能，通中的溶解性能，通过过蒸蒸发发称重，称重，进进行行杂质检查杂质检查的，称的，称为为

89、“中溶解物中溶解物”，常用，常用(chn yn)于无机于无机药药物和可溶性物和可溶性盐类药盐类药物。物。第76页/共313页第七十七页，共314页。4、无机阴离子、无机阴离子药药物中其他无机阴离子的混入，大多来物中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生自原材料和生产产工工艺艺，少数，少数为为其降解物，其降解物，要根据要根据实际实际情况有情况有选择选择地加以制地加以制订订，如，如氯氯化物、硫酸化物、硫酸盐盐、硫化物、硫化物、氰氰化物、磷化物、磷酸酸盐盐、溴化物、碘化物等，操作均按中、溴化物、碘化物等，操作均按中国国药药典典现现行版方法，但要行版方法，但要说说明用的第几明用的第几法，并法，并说说

90、明采用方法的原因和明采用方法的原因和实验实验中中产产生的生的现现象及解决象及解决办办法。操作中注意事法。操作中注意事项项可参照中国可参照中国药药品品检验标检验标准操作准操作规规范。范。在在检验时应检验时应配制不同配制不同浓浓度系列的度系列的对对照液，照液，考察多批数据，确定考察多批数据，确定杂质杂质(zzh)限量。限量。在在资资料中列出料中列出实测实测数据，如数据，如50ppm，70ppm等。等。第77页/共313页第七十八页，共314页。5、有关物、有关物质质主要是在生主要是在生产过产过程中程中带带入的入的原料、中原料、中间间体、降解物、异构体、体、降解物、异构体、聚合物、副反聚合物、副反应

91、产应产物等，物等，对药对药品品纯纯度要求，度要求，应应基于安全性和基于安全性和GMP两方面考两方面考虑虑，允，允许许(ynx)含限定含限定量无害或毒性极低的共存物，但量无害或毒性极低的共存物，但对对有毒有毒杂质测杂质测定定应严应严格控制，毒格控制，毒性性杂质杂质的确的确认认主要根据安全性主要根据安全性试试验验的的资资料或文献料或文献资资料。当某料。当某杂质杂质与已知毒性与已知毒性杂质结杂质结构相似，但又构相似，但又无法分离无法分离时时，也，也应认为应认为毒性毒性杂质杂质，应应搞清搞清结结构，并构，并严严格控制含量限格控制含量限度。度。第78页/共313页第七十九页，共314页。有关物有关物质检

92、查质检查通常首通常首选选采采用用专专属性好，灵敏度高的色属性好，灵敏度高的色谱谱法，法，可根据可根据(gnj)有关物有关物质质的性的性质质选选用薄用薄层层色色谱谱法、高效液相色法、高效液相色谱谱法、气相色法、气相色谱谱法等，有法等，有时时也可采也可采用用显显色反色反应应等方法。等方法。第79页/共313页第八十页，共314页。薄薄薄薄层层层层色色色色谱谱谱谱法法法法设备简单设备简单设备简单设备简单，操作，操作，操作，操作简简简简便，但分离效果便，但分离效果便，但分离效果便，但分离效果较较较较差，影响重差，影响重差，影响重差，影响重现现现现性和精密度的因素性和精密度的因素性和精密度的因素性和精密

93、度的因素较较较较多，可作多，可作多，可作多，可作为为为为一般有一般有一般有一般有关物关物关物关物质检查质检查质检查质检查。气相色。气相色。气相色。气相色谱谱谱谱法可法可法可法可检查挥发检查挥发检查挥发检查挥发性性性性杂质杂质杂质杂质、有机溶、有机溶、有机溶、有机溶剂剂剂剂残留量的残留量的残留量的残留量的测测测测定，一些不定，一些不定，一些不定，一些不挥发挥发挥发挥发性物性物性物性物质质质质也可用于衍生化也可用于衍生化也可用于衍生化也可用于衍生化试剂试剂试剂试剂制制制制备备备备成成成成挥发挥发挥发挥发性衍生物后性衍生物后性衍生物后性衍生物后进进进进行行行行测测测测定。定。定。定。纸纸纸纸色色色色

94、谱谱谱谱法，柱色法，柱色法，柱色法，柱色谱谱谱谱法法法法和和和和电电电电泳法等，由于操作泳法等，由于操作泳法等，由于操作泳法等，由于操作时间较长时间较长时间较长时间较长，分离效果差故采用不，分离效果差故采用不，分离效果差故采用不，分离效果差故采用不多。毛多。毛多。毛多。毛细细细细管管管管电电电电泳法因具有分离效能高，分析速度快，泳法因具有分离效能高，分析速度快，泳法因具有分离效能高，分析速度快，泳法因具有分离效能高，分析速度快，样样样样品用量少，品用量少，品用量少，品用量少，应应应应用范用范用范用范围围围围广等特点，也可采用。各色广等特点，也可采用。各色广等特点，也可采用。各色广等特点，也可采

95、用。各色谱谱谱谱法均法均法均法均应应应应按中国按中国按中国按中国药药药药典典典典现现现现行版附行版附行版附行版附录录录录色色色色谱谱谱谱法的法的法的法的规规规规定和中国定和中国定和中国定和中国药药药药品品品品检验标检验标检验标检验标准准准准(biozhn)(biozhn)操作操作操作操作规规规规范的范的范的范的规规规规定定定定进进进进行研究。行研究。行研究。行研究。第80页/共313页第八十一页，共314页。在用色在用色谱谱法法检查检查有关物有关物质质的方的方法学研究中法学研究中应应考考虑虑工工艺杂质艺杂质及降解及降解产产物的分离度及能否有效物的分离度及能否有效检检出（出（检检向限、向限、响响

96、应应因子）。首先因子）。首先应应按按药药典附典附录录要求要求考察考察(koch)系系统统适用性适用性试验试验，主要，主要是考察是考察(koch)主成分与主成分与杂质杂质的分离的分离及及检测检测的灵敏度，常用以下方法的灵敏度，常用以下方法进进行行方法学考察方法学考察(koch)：第81页/共313页第八十二页，共314页。A、如能、如能获获得已知得已知杂质杂质作作对对照照(duzho)，可在原料可在原料药药中加入适量，中加入适量，证证明能达到有效的分离。明能达到有效的分离。第82页/共313页第八十三页，共314页。B、如未知、如未知杂质杂质，或不能，或不能获获得得杂质杂质作作对对照，照，则则可

97、用含可用含杂质杂质的供的供试试品，如未品，如未经经精制的原料精制的原料药药粗品中粗品中的各的各杂质杂质峰的分离度，并峰的分离度，并进进行粗品行粗品中各中各杂质杂质峰的分离度，并峰的分离度，并进进行粗品行粗品中各中各杂质杂质峰的峰的归归属（将可能存在属（将可能存在终终产产品中的已知工品中的已知工艺杂质艺杂质如反如反应应中中间间体加入粗品中）体加入粗品中）进进行行试验试验，证证明明(zhngmng)能达到分离。能达到分离。第83页/共313页第八十四页，共314页。C C、也可用已精制的原料、也可用已精制的原料药经药经光照或高温、高湿度光照或高温、高湿度（RH90%RH90%以上）等影响因素以上）

98、等影响因素试验试验或或经经酸碱加酸碱加热热分解、氧化后的供分解、氧化后的供试试品品进进行行试验试验，证证明能达到分离，明能达到分离，在在资资料中料中应详细应详细(xingx)(xingx)列出列出上述的破坏性条件。上述的破坏性条件。第84页/共313页第八十五页，共314页。用色用色用色用色谱谱谱谱法法法法检查时检查时检查时检查时，应优选应优选应优选应优选分离条件，并附分离条件，并附分离条件，并附分离条件，并附代表性代表性代表性代表性图谱图谱图谱图谱，图谱图谱图谱图谱中中中中应应应应尽量尽量尽量尽量标标标标明成分的位置，明成分的位置，明成分的位置，明成分的位置，TLCTLC法法法法应应应应有有

99、有有实实实实物照片，注明各斑点的物照片，注明各斑点的物照片，注明各斑点的物照片，注明各斑点的RFRF值值值值，应应应应有有有有检测检测检测检测限（限（限（限（TLCTLC法法法法为为为为最小点最小点最小点最小点样显样显样显样显示量，示量，示量，示量，UPLCUPLC法一法一法一法一般般般般(ybn)(ybn)为为为为相当于峰高三倍于基相当于峰高三倍于基相当于峰高三倍于基相当于峰高三倍于基线线线线噪音噪音噪音噪音时时时时的注入的注入的注入的注入供供供供试试试试品量）。定量限系指被品量）。定量限系指被品量）。定量限系指被品量）。定量限系指被测测测测物能被定量物能被定量物能被定量物能被定量测测测测定

100、最定最定最定最低量，一般低量，一般低量，一般低量，一般(ybn)(ybn)以信噪比以信噪比以信噪比以信噪比为为为为1010：1 1时时时时相相相相应应应应的的的的浓浓浓浓度或注入度或注入度或注入度或注入仪仪仪仪器量器量器量器量进进进进行确定。在分离度行确定。在分离度行确定。在分离度行确定。在分离度试验试验试验试验基基基基础础础础上上上上如有可能可如有可能可如有可能可如有可能可进进进进行重复性、中行重复性、中行重复性、中行重复性、中间间间间精密度、精密度、精密度、精密度、专专专专属性、属性、属性、属性、定量限、定量限、定量限、定量限、线线线线性范性范性范性范围围围围、耐用性、耐用性、耐用性、耐用

101、性、测测测测定溶液定溶液定溶液定溶液稳稳稳稳定性等定性等定性等定性等的研究。的研究。的研究。的研究。第85页/共313页第八十六页，共314页。薄薄薄薄层层层层色色色色谱谱谱谱法用于已知法用于已知法用于已知法用于已知杂质检查时杂质检查时杂质检查时杂质检查时，宜采用与一定量的已知宜采用与一定量的已知宜采用与一定量的已知宜采用与一定量的已知杂质对杂质对杂质对杂质对照品，同点照品，同点照品，同点照品，同点样样样样于同一薄于同一薄于同一薄于同一薄层层层层板上，展开后板上，展开后板上，展开后板上，展开后检测检测检测检测；用于未知；用于未知；用于未知；用于未知杂杂杂杂质时质时质时质时，可将供，可将供，可将

102、供，可将供试试试试品溶液定量稀品溶液定量稀品溶液定量稀品溶液定量稀释释释释后作后作后作后作为对为对为对为对照照照照溶液，但溶液，但溶液，但溶液，但应应应应注意注意注意注意杂质杂质杂质杂质斑点与自身斑点与自身斑点与自身斑点与自身对对对对照的呈色照的呈色照的呈色照的呈色要有可比性，要有可比性，要有可比性，要有可比性，结结结结果判断除控制果判断除控制果判断除控制果判断除控制(kngzh)(kngzh)杂杂杂杂质质质质斑点数与限度外，可用两种以上不同斑点数与限度外，可用两种以上不同斑点数与限度外，可用两种以上不同斑点数与限度外，可用两种以上不同浓浓浓浓度度度度的的的的对对对对照溶液分照溶液分照溶液分照

103、溶液分别检测别检测别检测别检测比比比比较较较较。第86页/共313页第八十七页，共314页。高效液相色高效液相色高效液相色高效液相色谱谱谱谱法作法作法作法作杂质检查杂质检查杂质检查杂质检查，也可与含量，也可与含量，也可与含量，也可与含量测测测测定同定同定同定同时进时进时进时进行，所用色行，所用色行，所用色行，所用色谱谱谱谱柱首先考柱首先考柱首先考柱首先考虑虑虑虑通用柱（十八通用柱（十八通用柱（十八通用柱（十八烷烷烷烷基硅基硅基硅基硅烷键烷键烷键烷键合硅胶，硅胶及辛基合硅胶，硅胶及辛基合硅胶，硅胶及辛基合硅胶，硅胶及辛基烷键烷键烷键烷键合硅胶）。如分合硅胶）。如分合硅胶）。如分合硅胶）。如分离不

104、好，可离不好，可离不好，可离不好，可选选选选用其他柱，但用其他柱，但用其他柱，但用其他柱，但应应应应附附附附实验实验实验实验数据，数据，数据，数据，说说说说明理明理明理明理由，如由，如由，如由，如经对经对经对经对比，必比，必比，必比，必须须须须用指定牌号用指定牌号用指定牌号用指定牌号(piho)(piho)的色的色的色的色谱谱谱谱柱柱柱柱或填充或填充或填充或填充剂则应剂则应剂则应剂则应注明，注明，注明，注明，应应应应采用价廉易得的流采用价廉易得的流采用价廉易得的流采用价廉易得的流动动动动相，相，相，相，应应应应首首首首选选选选甲醇一水系甲醇一水系甲醇一水系甲醇一水系统统统统，如需用少量酸碱，如

105、需用少量酸碱，如需用少量酸碱，如需用少量酸碱调节调节调节调节流流流流动动动动相的相的相的相的pHpH值值值值，应应应应明确明确明确明确规规规规定定定定pHpH值值值值及范及范及范及范围围围围，如，如，如，如为为为为碱性碱性碱性碱性药药药药物流物流物流物流动动动动相的相的相的相的pHpH值应为值应为值应为值应为7 87 8；如；如；如；如为为为为酸性酸性酸性酸性药药药药物，流物，流物，流物，流动动动动相相相相pHpH值应为值应为值应为值应为3 43 4。并尽可能。并尽可能。并尽可能。并尽可能选选选选用流用流用流用流动动动动相作相作相作相作为为为为溶溶溶溶剂剂剂剂，如未，如未，如未，如未能能能能选

106、选选选用，用，用，用，应说应说应说应说明原因。明原因。明原因。明原因。检测检测检测检测器器器器则应则应则应则应首首首首选选选选UV UV 可可可可见见见见光光光光检测检测检测检测器。器。器。器。第87页/共313页第八十八页，共314页。HPLCHPLC法用于法用于法用于法用于测测测测定定定定杂质杂质杂质杂质含量含量含量含量时时时时，参照中，参照中，参照中，参照中国国国国药药药药典典典典现现现现行版附行版附行版附行版附录录录录的要求，并根据条件和可能的要求，并根据条件和可能的要求，并根据条件和可能的要求，并根据条件和可能选择选择选择选择： 杂质对杂质对杂质对杂质对照法，照法，照法，照法， 加校

107、正因子的自身加校正因子的自身加校正因子的自身加校正因子的自身对对对对照法，照法，照法，照法， 不加校正因子的自身不加校正因子的自身不加校正因子的自身不加校正因子的自身对对对对照法，由于不照法，由于不照法，由于不照法，由于不同物同物同物同物质质质质(wzh)(wzh)响响响响应应应应因子可能不同，因此尽可能因子可能不同，因此尽可能因子可能不同，因此尽可能因子可能不同，因此尽可能采用采用采用采用 法，当法，当法，当法，当杂质杂质杂质杂质峰的响峰的响峰的响峰的响应值应值应值应值与主成分峰的与主成分峰的与主成分峰的与主成分峰的响响响响应值应值应值应值相差太大相差太大相差太大相差太大时时时时，应选应选应

108、选应选用自身用自身用自身用自身对对对对照法，而不照法，而不照法，而不照法，而不宜宜宜宜选选选选用面用面用面用面积归积归积归积归一法，一法，一法，一法，检测检测检测检测波波波波长选择时应选择长选择时应选择长选择时应选择长选择时应选择主主主主成分峰与成分峰与成分峰与成分峰与杂质杂质杂质杂质峰响峰响峰响峰响应值应值应值应值尽量相当的波尽量相当的波尽量相当的波尽量相当的波长长长长，作，作，作，作为为为为检测检测检测检测波波波波长长长长。第88页/共313页第八十九页，共314页。气相色气相色气相色气相色谱谱谱谱法的常用固定相法的常用固定相法的常用固定相法的常用固定相为为为为SESE系列、系列、系列、系

109、列、OVOV系列、系列、系列、系列、PEGPEG系列等，担体首系列等，担体首系列等，担体首系列等，担体首选选选选白色并白色并白色并白色并经经经经酸洗后硅酸洗后硅酸洗后硅酸洗后硅烷烷烷烷化担体，也可化担体，也可化担体，也可化担体，也可选选选选用其他固定相和担体。用其他固定相和担体。用其他固定相和担体。用其他固定相和担体。检测检测检测检测器首器首器首器首选氢选氢选氢选氢火焰离子化火焰离子化火焰离子化火焰离子化检测检测检测检测器。器。器。器。如如如如单单单单凭色凭色凭色凭色谱谱谱谱法法法法检查杂质检查杂质检查杂质检查杂质尚欠充分尚欠充分尚欠充分尚欠充分时时时时，可用，可用，可用，可用联联联联机技机技

110、机技机技术术术术如如如如HPLC/UVHPLC/UV二极管二极管二极管二极管阵阵阵阵列，列，列，列，HPLC/MSHPLC/MS或或或或GC/MSGC/MS对对对对待待待待测杂测杂测杂测杂质进质进质进质进行行行行(jnxng)(jnxng)定性和定量分析。定性和定量分析。定性和定量分析。定性和定量分析。有关物有关物有关物有关物质质质质的限量，如分离出有几个的限量，如分离出有几个的限量，如分离出有几个的限量，如分离出有几个杂质杂质杂质杂质峰（或点）峰（或点）峰（或点）峰（或点）可考可考可考可考虑虑虑虑制制制制订总杂质订总杂质订总杂质订总杂质限度和限度和限度和限度和单单单单个最大个最大个最大个最大

111、杂质杂质杂质杂质的限度；或制的限度；或制的限度；或制的限度；或制订订订订已已已已知知知知杂质杂质杂质杂质限度，未知限度，未知限度，未知限度，未知杂质杂质杂质杂质限度和限度和限度和限度和单杂质单杂质单杂质单杂质限度限度限度限度计计计计算方法可采用算方法可采用算方法可采用算方法可采用对对对对照品法加校正因子的自身照品法加校正因子的自身照品法加校正因子的自身照品法加校正因子的自身对对对对照法，不加校正因子的自身照法，不加校正因子的自身照法，不加校正因子的自身照法，不加校正因子的自身对对对对照法或根据不同照法或根据不同照法或根据不同照法或根据不同杂质杂质杂质杂质采用不同方法。采用不同方法。采用不同方法

112、。采用不同方法。第89页/共313页第九十页，共314页。7 7、干燥失重、干燥失重、干燥失重、干燥失重(sh zhng)(sh zhng)与水分与水分与水分与水分“ “干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重(sh zhng)”(sh zhng)”系指在系指在系指在系指在规规规规定的条件下，定的条件下，定的条件下，定的条件下，测测测测定定定定药药药药物中所含能被物中所含能被物中所含能被物中所含能被驱驱驱驱去的水或其他去的水或其他去的水或其他去的水或其他挥发挥发挥发挥发性物性物性物性物质质质质。水分系指用水分系指用水分系指用水分系指用费费费费休氏法或甲苯法休氏法或甲苯法休氏法或甲苯法休氏法或甲苯法测测

113、测测得得得得药药药药品中的残留品中的残留品中的残留品中的残留水和水和水和水和结结结结晶水的晶水的晶水的晶水的总总总总和，但不包括其他和，但不包括其他和，但不包括其他和，但不包括其他挥发挥发挥发挥发性物性物性物性物质质质质，为为为为了真了真了真了真实实实实反映含量，一般均反映含量，一般均反映含量，一般均反映含量，一般均应应应应加以加以加以加以规规规规定，尤其是定，尤其是定，尤其是定，尤其是对对对对具有吸湿性或含有具有吸湿性或含有具有吸湿性或含有具有吸湿性或含有结结结结晶水，以及因含水量高将晶水，以及因含水量高将晶水，以及因含水量高将晶水，以及因含水量高将影响其影响其影响其影响其稳稳稳稳定性的定性

114、的定性的定性的药药药药品，更品，更品，更品，更应订应订应订应订入入入入质质质质量量量量标标标标准中。含准中。含准中。含准中。含结结结结晶水的，并因晶水的，并因晶水的，并因晶水的，并因风风风风化失水化失水化失水化失水过过过过多多多多时时时时将影响用将影响用将影响用将影响用药剂药剂药剂药剂量量量量的的的的药药药药物，物，物，物，应应应应制制制制订订订订高低范高低范高低范高低范围围围围。遇。遇。遇。遇热热热热易易易易变变变变色破坏或分色破坏或分色破坏或分色破坏或分解的解的解的解的药药药药品宜采用品宜采用品宜采用品宜采用费费费费休氏水分休氏水分休氏水分休氏水分测测测测定法或减定法或减定法或减定法或减压

115、压压压干燥法干燥法干燥法干燥法测测测测定。定。定。定。第90页/共313页第九十一页，共314页。8、炽炽灼残渣灼残渣系指硫酸化灰分，以系指硫酸化灰分，以转转化成硫酸化成硫酸盐盐的重量的重量计计算，用算，用以考以考查查有机有机药药物物(yow)中混中混入的各种无机入的各种无机杂质杂质，是控制，是控制无机无机杂质杂质的一种的一种简简便方法；便方法；因取因取样样量大，量大，对对用用药剂药剂量小量小而又价格昂而又价格昂贵贵的的药药品，一般品，一般可不可不订订入入质质量量标标准，但准，但应应提提供研究的数据。供研究的数据。第91页/共313页第九十二页，共314页。9、金属离子和重金属、金属离子和重金

116、属药药物中物中对对某某单单一金属离子的一金属离子的检查检查，不同于重金属不同于重金属检查检查，是有其，是有其针对针对性的，性的，如如钡盐对钡盐对人体有毒，人体有毒，铁盐铁盐能加速能加速药药物的物的氧化、降解；因此根据所用原料和生氧化、降解；因此根据所用原料和生产产工工艺艺，制，制订检查订检查的内容和要求。的内容和要求。检测检测方方法一般可采用原子吸收分光光度法（如法一般可采用原子吸收分光光度法（如钾钾、钠钠、钙钙、锌锌）、比）、比浊浊法或比色法法或比色法（如（如铜铜、镍镍、铅铅等）。等）。重金属系指在重金属系指在规规定的定的实验实验条件下，条件下，能与硫代乙能与硫代乙酰酰胺胺试试液或硫化液或硫

117、化钠钠作用作用显显色色的的杂质杂质，用以，用以检查药检查药物是否物是否(sh fu)污污染上金属离子；要作本染上金属离子；要作本项检查项检查的除有特的除有特殊要求外，殊要求外，应应局限于每日局限于每日剂剂量在量在0.5g 或或以上，并以上，并长长期期给药给药的品种，不要作的品种，不要作为对为对药药品品质质量的普遍要求。量的普遍要求。第92页/共313页第九十三页，共314页。一般有四种一般有四种一般有四种一般有四种测测测测定方法：定方法：定方法：定方法：第一法第一法第一法第一法为为为为最常用的方法，一般用于水最常用的方法，一般用于水最常用的方法，一般用于水最常用的方法，一般用于水溶性溶性溶性溶

118、性药药药药物；在水中不溶的可改用乙醇。物；在水中不溶的可改用乙醇。物；在水中不溶的可改用乙醇。物；在水中不溶的可改用乙醇。第二法适用于不溶于水或乙醇的第二法适用于不溶于水或乙醇的第二法适用于不溶于水或乙醇的第二法适用于不溶于水或乙醇的药药药药物，物，物，物，或因自身有或因自身有或因自身有或因自身有颜颜颜颜色，可取色，可取色，可取色，可取炽炽炽炽灼残渣灼残渣灼残渣灼残渣项项项项下下下下遗遗遗遗留留留留的残渣的残渣的残渣的残渣进进进进行行行行(jnxng)(jnxng)检查检查检查检查。第三法是在碱性条件下，用硫化第三法是在碱性条件下，用硫化第三法是在碱性条件下，用硫化第三法是在碱性条件下，用硫化

119、钠试钠试钠试钠试液作液作液作液作为显为显为显为显色色色色剂剂剂剂的的的的检查检查检查检查方法，主要用于溶解方法，主要用于溶解方法，主要用于溶解方法，主要用于溶解于碱而不溶于酸的有机于碱而不溶于酸的有机于碱而不溶于酸的有机于碱而不溶于酸的有机药药药药物的物的物的物的检查检查检查检查。第四法第四法第四法第四法为为为为微孔薄膜法，可避免供微孔薄膜法，可避免供微孔薄膜法，可避免供微孔薄膜法，可避免供试试试试品品品品原有原有原有原有颜颜颜颜色的干色的干色的干色的干扰扰扰扰，灵敏度高，含，灵敏度高，含，灵敏度高，含，灵敏度高，含铅铅铅铅0.5 5ug 0.5 5ug 的梯度明的梯度明的梯度明的梯度明显显显

120、显，取用量中的，取用量中的，取用量中的，取用量中的pbpb宜在宜在宜在宜在2 4ug2 4ug，可推广可推广可推广可推广应应应应用。用。用。用。第93页/共313页第九十四页，共314页。10、硒或砷、硒或砷盐盐硒和砷均硒和砷均为为毒性毒性杂质杂质，可按中，可按中国国药药典典现现行版附行版附录规录规定定(gudng)的的方法，方法，进进行行检测检测。硒一般需采用氧瓶燃硒一般需采用氧瓶燃烧烧法法进进行行有机破坏后，用分光光度法，与有机破坏后，用分光光度法，与对对照品溶液照品溶液对对照照进进行行检测检测。砷砷盐盐有二种有二种测测定法，第一法定法，第一法为为古蔡氏法。古蔡氏法。对对于具有于具有环环状

121、状结结构的有构的有机机药药物，因砷有可能以其价物，因砷有可能以其价键结键结合合在在杂环杂环分子中，需分子中，需经经有机破坏后有机破坏后检检查查，第二法，第二法为为二乙基二硫代氨基甲二乙基二硫代氨基甲酸酸银银比色法，不比色法，不仅仅咳用于限度咳用于限度检查检查，也可用作微量砷也可用作微量砷盐测盐测定。定。对对于一些于一些外用外用药药或或药药量量较较少的口服少的口服药药，可少，可少用此用此项检查项检查。第94页/共313页第九十五页，共314页。11、安全性、安全性试验试验药药品中存在的某些品中存在的某些痕量痕量杂质杂质，可，可对对人体人体产产生特殊的生理作用，抗生特殊的生理作用，抗生素生素药药品

122、或供注射用原品或供注射用原料料药药，必要性，必要性应检查应检查异异常毒性、常毒性、热热原或原或细细菌菌(xjn)内毒素、内毒素、过过敏性敏性杂杂质质、降、降压压物物质质与无菌等与无菌等项项。第95页/共313页第九十六页，共314页。综综上所述，上所述，药药品品纯纯度度检验检验，包括的内容众多，包括的内容众多，在在进进行行药药品品质质量研究量研究时时可可根据研制根据研制药药物的性物的性质质及要及要求，求，进进行行择择要的考察。除要的考察。除用文字用文字(wnz)记记述外，也述外，也可列表可列表说说明，如表明，如表4、表、表5、表、表6。第96页/共313页第九十七页，共314页。表表表表4 4

123、 检查项检查项检查项检查项目目目目测测测测定数据定数据定数据定数据 批号批号批号批号 020115 020116 020117 020118020115 020116 020117 020118项项项项目目目目溶液澄清度溶液澄清度溶液澄清度溶液澄清度 澄清澄清澄清澄清 相当于相当于相当于相当于1 1号号号号 相当于相当于相当于相当于2 2号号号号 相当于相当于相当于相当于1 1号号号号 标标标标准比准比准比准比浊浊浊浊液液液液 标标标标准比准比准比准比浊浊浊浊液液液液 标标标标准比准比准比准比浊浊浊浊液液液液酸度酸度酸度酸度 pH4.5 4.7 4.4 4.3pH4.5 4.7 4.4 4.3

124、氯氯氯氯化物化物化物化物 100ppm 120ppm 80ppm 50ppm100ppm 120ppm 80ppm 50ppm炽炽炽炽灼残渣灼残渣灼残渣灼残渣 0.09% 0.02% 0.05% 0.08%0.09% 0.02% 0.05% 0.08%吡吡吡吡啶啶啶啶 100ppm 50ppm 80ppm 60ppm100ppm 50ppm 80ppm 60ppm干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重 1.5% 0.8% 0.94% 1.2%1.5% 0.8% 0.94% 1.2%有关物有关物有关物有关物质质质质 0.83% 0.45% 0.67% 0.33%0.83% 0.45% 0.67% 0.

125、33%(HPLC)(HPLC)第97页/共313页第九十八页，共314页。（一）化学(huxu)药物杂质研究第98页/共313页第九十九页，共314页。 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。应参照化学药物杂质研究的技术指导原则。本项研究包括选择合适的分析方法准确地分辨任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。应参照化学药物杂质研究的技术指导原则。本项研究包括选择合适的分析方法准确地分辨(fnbin)与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。与测定杂质的含量并综合药学、毒理及

126、临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。 第99页/共313页第一百页，共314页。 由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要(zhyo)原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。第100页/共313页第一百零一页，共314页。 由于此项研究探索性很强，希研究单位在科学(kxu)合理的基础上对杂质进行研究，用科学(kxu)实测数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内就达到

127、了杂质研究的目的。第101页/共313页第一百零二页，共314页。1杂质杂质(zzh)的分类的分类依据分类化学类别和特性有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质来源有关物质（包括化学反应的前体，中间体，付产物，降解产物等）其他杂质，外来物质结构其他甾体，其他生物碱、几何异构体、聚合物毒性毒性杂质（具强烈不良生物作用）普通杂质（在存在量下无显著不良生物作用）第102页/共313页第一百零三页，共314页。 一般主要按照杂质的理化性质分类： 有机杂质包括(boku)工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成份类似或具有渊源关系，通常又可称之为有关物质。第103页/共313页第一百零

128、四页，共314页。 无机杂质通常是已知的，主要包括：反应(fnyng)试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、活性炭等。第104页/共313页第一百零五页，共314页。 残留溶剂是指在原料药、辅料及制剂生产过程中使用的有机溶剂。其研究应参照有机溶剂残留量研究的技术指导原则和“残留溶剂测定法”（中国药典(yodin)2005年版附录P）。第105页/共313页第一百零六页，共314页。2有机杂质的检测方法包括化学法、有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适的

129、分析通过合适的分析(fnx)技术将不同结技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。目前普遍采用的对杂质的有效控制。目前普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱、杂质检测方法主要为高效液相色谱、薄层色谱法、气相色谱法和毛细管电薄层色谱法、气相色谱法和毛细管电泳法。泳法。 第106页/共313页第一百零七页，共314页。 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意(zh y)不同原理的分析方法间的相互补充与验证。第107页/共313页第一百零八页，共3

130、14页。 3杂质检测(jin c)方法的验证重点在于专属性和灵敏度的验证。 专属性系指在其他成份可能共存的情况下，采用的方法能准确测出被测杂质的特性。第108页/共313页第一百零九页，共314页。 检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，系指分析方法能检测药品中被测杂质的最低浓度(nngd)，但不必定量。第109页/共313页第一百一十页，共314页。 对于原料药，可根据其合成工艺，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体、粗品、重结晶母液等作为测试品进行(jnxng)系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰间的分离度是否符合要求，从而验证方法对工艺杂质的分离能力。

131、第110页/共313页第一百一十一页，共314页。 为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺，贮存条件(tiojin)等选用合适的酸、碱、光、热氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度。第111页/共313页第一百一十二页，共314页。 强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要(byo)的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。此时已产生了一定量的

132、降解产物，与样品长期放置的降解情况相似，考察此情况下的分离度更具有实际意义。第112页/共313页第一百一十三页，共314页。 4有机杂质的定量方法(fngf)： 有机杂质的检测方法(fngf)一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其他方法(fngf)。第113页/共313页第一百一十四页，共314页。 如采用如采用HPLC法，须采法，须采用峰面积，具体定量用峰面积，具体定量(dngling)方法有方法有外标外标法（杂质对照品法）；法（杂质对照品法）；加校正因子的主成份自身对加校正因子的主成份自身对照法；照法；不加校正因子的不加校正因子的主成份自身对照法；主成份自身对照法；峰峰面积归一

133、化法。面积归一化法。 第114页/共313页第一百一十五页，共314页。法定量比较准确，采用时应法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并对对照品进行评估和确认，并制订制订(zhdng)质量要求。质量要求。法应对校正因子进行严格测定，法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。仅适用于已知杂质的控制。法的前提是假定杂质与主成分法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同（杂质对的响应因子基本相同（杂质对主成份的相对晌应因子在主成份的相对晌应因子在0911范围内）。范围内）。 第115页/共313页第一百一十六页，共314页。法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质

134、量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分和积分精度(jn d)及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。第116页/共313页第一百一十七页，共314页。 5杂质检测数据的积累 杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂质限度的重要依据之一，它包括药品研制过程中所有(suyu)批次样品（包括用于安全性、临床研究的样品）的杂质检测数据。 第117页/共313页第一百一十八页，共314页。 检测结果应提供具体数据（如杂质的保留时间(shjin)及含量），不能笼统地表述为“符合要求”或合格等。建议用表格的形式，列出产品批号、生产日期、单个杂质及总杂质的含量并应提供色谱

135、图。第118页/共313页第一百一十九页，共314页。马来酸罗格列酮有关物质(wzh)检查结果批号080107080202080211080218080228马来酸罗格列酮保留时间（分）265281278275279280748739738736740738杂质（%）（未还原物）052054050056046杂质（%）030030032038035总杂质（%）0981109309511第119页/共313页第一百二十页，共314页。 方法学研究中杂质(zzh)分离度和检测限的图谱、代表性批次的图谱、采用其它杂质(zzh)检测方法所得的图谱、加速及长期稳定性试验的图谱等，可以辅助说明产品中杂质(

136、zzh)的概况。第120页/共313页第一百二十一页，共314页。表表表表5 5 异构体分离的色异构体分离的色异构体分离的色异构体分离的色谱谱谱谱条件条件条件条件筛选筛选筛选筛选 因素因素因素因素 色色色色谱谱谱谱柱柱柱柱 流流流流动项动项动项动项 柱温柱温柱温柱温 结结结结 果果果果图图图图号号号号1A 1A 手性色手性色手性色手性色谱谱谱谱柱柱柱柱 乙乙乙乙腈腈腈腈一水一水一水一水 室温室温室温室温 拖尾因子拖尾因子拖尾因子拖尾因子 (55:45) (55:45) 分分分分别为别为别为别为0.4, 0.50.4, 0.5 pH3.0 pH3.0 分离度分离度分离度分离度0.50.52A 2

137、A 手性色手性色手性色手性色谱谱谱谱柱柱柱柱 乙乙乙乙腈腈腈腈一水一水一水一水 15 15 拖尾因子拖尾因子拖尾因子拖尾因子 (60:40) (60:40) 分分分分别为别为别为别为0.6,0.80.6,0.8 pH3.0 pH3.0 分离度分离度分离度分离度0.90.93A3A 手性色手性色手性色手性色谱谱谱谱柱柱柱柱 乙乙乙乙腈腈腈腈一水一水一水一水 30 30 拖尾因子拖尾因子拖尾因子拖尾因子 (60:40) (60:40) 分分分分别为别为别为别为1.0,1.21.0,1.2 Ph3.0 Ph3.0 分离度分离度分离度分离度1.91.9第121页/共313页第一百二十二页，共314页。

138、表表表表6 6 降解破坏性降解破坏性降解破坏性降解破坏性试验测试验测试验测试验测定定定定结结结结果果果果 条件条件条件条件 降解方法降解方法降解方法降解方法 结结结结 果果果果图图图图号号号号1A 1A 取供取供取供取供试试试试品溶液品溶液品溶液品溶液2ml,2ml,加加加加2%2%氢氢氢氢氧化氧化氧化氧化钠钠钠钠 主峰与主峰与主峰与主峰与3 3个个个个杂质杂质杂质杂质峰分峰分峰分峰分离离离离 溶液溶液溶液溶液10ml,10ml,室温放置室温放置室温放置室温放置1010小小小小时时时时2A 2A 取供取供取供取供试试试试品溶液品溶液品溶液品溶液2ml,2ml,加加加加1%1%盐盐盐盐酸酸酸酸

139、主峰与所有主峰与所有主峰与所有主峰与所有杂质杂质杂质杂质峰分离峰分离峰分离峰分离 溶液溶液溶液溶液10ml,10ml,室温放置室温放置室温放置室温放置6 6小小小小时时时时3A 3A 取供取供取供取供试试试试品溶液品溶液品溶液品溶液2ml,2ml,加加加加浓过浓过浓过浓过氧化氧化氧化氧化氢氢氢氢 主峰与主峰与主峰与主峰与5 5个个个个杂质杂质杂质杂质峰分离峰分离峰分离峰分离 2ml,2ml,室温放置室温放置室温放置室温放置8 8小小小小时时时时4A 4A 供供供供试试试试品溶液品溶液品溶液品溶液5ml,5ml,于于于于100100水浴水浴水浴水浴 主峰与主峰与主峰与主峰与杂质杂质杂质杂质峰基本

140、分峰基本分峰基本分峰基本分离离离离 加加加加热热热热4 4小小小小时时时时5A5A 供供供供试试试试品溶液品溶液品溶液品溶液10ml,10ml,于紫外光于紫外光于紫外光于紫外光 主峰与主峰与主峰与主峰与3 3个个个个杂质杂质杂质杂质峰分离峰分离峰分离峰分离 254nm254nm下照射下照射下照射下照射1818小小小小时时时时第122页/共313页第一百二十三页，共314页。3.1676.256.76313.54815.04819.0639.28MATORAM 1 MEMORIZEOMATORAM 1 MEMORIZEONO TIME AREA MK IDNO CONC NAMENO TIME

141、AREA MK IDNO CONC NAME 1 3.167 10822 0.361 1 3.167 10822 0.361 2 6.25 870 0.029 2 6.25 870 0.029 3 6.763 13636 V 0.4548 3 6.763 13636 V 0.4548 4 9.28 2969063 V 99.0278 4 9.28 2969063 V 99.0278 5 13.548 968 0.0323 5 13.548 968 0.0323 6 15.048 2852 0.0951 6 15.048 2852 0.0951 TOTAL 2998211 100 TOTAL 2

142、998211 100杂质杂质杂质杂质1 1杂质杂质杂质杂质2 2杂质杂质杂质杂质3 3罗格列铜罗格列铜罗格列铜罗格列铜第123页/共313页第一百二十四页，共314页。6有机(yuj)杂质的限度测定第124页/共313页第一百二十五页，共314页。质量标准中对有机杂质的限度质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个规定应包括：每一个(y )已知杂质、未知杂质及总杂质。已知杂质、未知杂质及总杂质。共存的异构体和抗生素的多组共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。准中规定其比例。 第125页

143、/共313页第一百二十六页，共314页。 单一的对映体药物，其对映构体应作为杂质控制。由于创新药物与仿制药情况(qngkung)不同，在确定杂质限度时，可有所区别。第126页/共313页第一百二十七页，共314页。 杂质的研究是药品研杂质的研究是药品研究的重要方面，它贯穿于究的重要方面，它贯穿于整个药品研究的始终。药整个药品研究的始终。药品中杂质是否能得到合理、品中杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系有效的控制，直接关系(gun x)到药品的质量到药品的质量可控性与安全性。可控性与安全性。 第127页/共313页第一百二十八页，共314页。 在进行杂质研究时应重点关注杂质检测方法的选择性与

144、验证及杂质检测数据的积累，这些数据是制订杂质限度的依据。在确定(qudng)杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。第128页/共313页第一百二十九页，共314页。（二）化学药物(yow)残留溶剂第129页/共313页第一百三十页，共314页。 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备工艺(gngy)中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。由于有机溶剂对环境人体都有一定的危害，因此为保证药物的质量和用药安全应参照化学药物残留溶剂研究的技术指导原则，需对残留溶剂进行研究和控制。第130页/共313页第一百三十一页，共314页。 （1）原料药合成工艺

145、中可能涉及的残留溶剂主要为合成原料或反应应溶剂，影响最终产品中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路残的长短，有机溶剂在其中使用的步骤、后续(hux)步骤中使用有机溶剂对之前使用的溶剂的影响，中间体纯化方法，干燥条件，终产品精制方法和条件等。一般分为三类。第131页/共313页第一百三十二页，共314页。 有机溶有机溶有机溶有机溶剂剂剂剂残留量残留量残留量残留量 基于某些有机溶基于某些有机溶基于某些有机溶基于某些有机溶剂剂剂剂具有致癌、致畸、致具有致癌、致畸、致具有致癌、致畸、致具有致癌、致畸、致突突突突变变变变的性的性的性的性质质质质，应应应应避免或限制使用。人用避免或限制使用。人用避免或限

146、制使用。人用避免或限制使用。人用药药药药品注册技品注册技品注册技品注册技术规术规术规术规范国范国范国范国际际际际协调协调协调协调会（会（会（会（简简简简称称称称ICHICH）根据毒性大小分）根据毒性大小分）根据毒性大小分）根据毒性大小分类类类类如下：如下：如下：如下：A A。第一。第一。第一。第一类类类类溶溶溶溶剂为剂为剂为剂为毒性溶毒性溶毒性溶毒性溶剂剂剂剂共共共共计计计计5 5种，在生种，在生种，在生种，在生产产产产中中中中应应应应尽量避免使用尽量避免使用尽量避免使用尽量避免使用 溶溶溶溶 剂剂剂剂 浓浓浓浓度限（度限（度限（度限（ppmppm） 备备备备 注注注注 苯苯苯苯 2 2 四四

147、四四氯氯氯氯化碳（化碳（化碳（化碳（L clL cl4 4） 4 41 1，2 2 二二二二氯氯氯氯乙乙乙乙烷烷烷烷 5 51 1，2 2 二二二二氯氯氯氯乙乙乙乙烯烯烯烯 8 81 1，1 1，1 1 三三三三氯氯氯氯乙乙乙乙烯烯烯烯 1500 1500 严严严严重重重重污污污污染染染染环环环环境境境境如在生如在生如在生如在生产产产产工工工工艺艺艺艺中无法用其他有机溶中无法用其他有机溶中无法用其他有机溶中无法用其他有机溶剂剂剂剂代替，代替，代替，代替，则报临则报临则报临则报临床床床床时应进时应进时应进时应进行行行行残留量残留量残留量残留量检测检测检测检测，订订订订入入入入标标标标准；如已革除

148、，准；如已革除，准；如已革除，准；如已革除，应应应应提供提供提供提供详细试验资详细试验资详细试验资详细试验资料。料。料。料。第132页/共313页第一百三十三页，共314页。B. B. 第二第二第二第二类类类类溶溶溶溶剂为剂为剂为剂为具有一定毒性溶具有一定毒性溶具有一定毒性溶具有一定毒性溶剂剂剂剂，在生，在生，在生，在生产产产产中中中中应应应应限制使用。限制使用。限制使用。限制使用。 溶溶溶溶 剂剂剂剂 PDE PDE 浓浓浓浓度限度限度限度限 溶溶溶溶 剂剂剂剂 PDE PDE 浓浓浓浓度限度限度限度限 （mg /day) mg /day) （ppmppm） （mg /day) mg /da

149、y) （ppmppm） 乙乙乙乙腈腈腈腈 4.1 410 4.1 410 已已已已烷烷烷烷 2.9 2902.9 290氯氯氯氯苯苯苯苯 3.6 360 3.6 360 甲醇甲醇甲醇甲醇 30.0 300030.0 3000氯氯氯氯仿仿仿仿 0.6 60 0.6 60 2-2-甲氧基乙醇甲氧基乙醇甲氧基乙醇甲氧基乙醇 0.5 500.5 50环环环环已已已已烷烷烷烷 38.8 3880 38.8 3880 甲基正丁基甲甲基正丁基甲甲基正丁基甲甲基正丁基甲酮酮酮酮 0.5 500.5 501,2-1,2-二二二二氯氯氯氯已已已已烯烯烯烯 18.7 1870 18.7 1870 甲基甲基甲基甲基环

150、环环环已已已已烷烷烷烷 11.8 118011.8 1180二二二二氯氯氯氯甲甲甲甲烷烷烷烷 6.0 600 6.0 600 N-N-甲基吡咯甲基吡咯甲基吡咯甲基吡咯烷酮烷酮烷酮烷酮 48.4 484048.4 48401,2-1,2-二醇二甲二醇二甲二醇二甲二醇二甲 醚醚醚醚 1.0 100 1.0 100 硝基甲硝基甲硝基甲硝基甲烷烷烷烷 0.5 500.5 50N,N-N,N-二甲替乙二甲替乙二甲替乙二甲替乙酰酰酰酰胺胺胺胺 10.9 1090 10.9 1090 吡吡吡吡啶啶啶啶 2.0 2002.0 200N,N-N,N-甲基甲甲基甲甲基甲甲基甲酰啶酰啶酰啶酰啶 8.8 880 8.

151、8 880 环环环环丁丁丁丁砜砜砜砜 1.6 1601.6 1601,4-1,4-二二二二恶烷恶烷恶烷恶烷 3.8 380 3.8 380 四四四四氯氯氯氯化化化化萘萘萘萘 1.0 1001.0 1002-2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇 1.6 160 1.6 160 甲苯甲苯甲苯甲苯 8.9 8908.9 890乙二醇乙二醇乙二醇乙二醇 6.2 620 6.2 620 1,1,2-1,1,2-三三三三氯氯氯氯乙乙乙乙烯烯烯烯 0.8 800.8 80甲甲甲甲酰酰酰酰胺胺胺胺 2.2 220 2.2 220 二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯 21.7 217021.7 2170第133页

152、/共313页第一百三十四页，共314页。PDE系指每日允系指每日允许摄许摄入量入量,其其值值是是根据根据动动物物试验试验中的最大安全量中的最大安全量(NOEL)或最小起效量或最小起效量(LOEL)计计算所得。算所得。如在生如在生产产工工艺艺中已使用中已使用,在申在申报临报临床床时时,应应自自检检,根据根据测测定定结结果果,如残留量达如残留量达到一定水平就到一定水平就应规应规定相定相应应(xingyng)限限度度,报报生生产时产时,将后三步反将后三步反应应中使用此中使用此类类溶溶剂订剂订入入质质量量标标准中。准中。第134页/共313页第一百三十五页，共314页。C. 第三第三类类溶溶剂剂（低毒

153、性）（低毒性）丙丙酮酮、苯甲、苯甲醚醚、乙醇、甲酸、甲酸、乙醇、甲酸、甲酸乙乙酯酯、异丙苯、醋酸、异丁基醋酸、异、异丙苯、醋酸、异丁基醋酸、异丙基醋酸、醋酸乙丙基醋酸、醋酸乙酯酯、丙基醋酸、醋酸、丙基醋酸、醋酸甲甲酯酯、二乙基乙、二乙基乙醚醚、二甲基、二甲基亚砜亚砜、四、四氢氢呋呋喃、叔丁基甲喃、叔丁基甲醚醚、正丁醇、正丙醇、正丁醇、正丙醇、庚庚烷烷、戊、戊烷烷、正戊、正戊烷烷、甲基异丁基甲、甲基异丁基甲酮酮、丁丁酮酮、3 甲基点甲基点 丁醇丁醇 1、2 甲基甲基 丁醇丁醇 1。生生产产工工艺艺中如使用了，可具体分析，中如使用了，可具体分析，如如产产品重品重结结晶，晶，临临床床剂剂量很大，静脉

154、注量很大，静脉注射，申射，申报报(shnbo)临临床床时时自自检检，报报生生产产时时酌情酌情订订入入质质量量标标准。准。ICH未未规规定它定它们们的的PDE值值，可根据生，可根据生产实际产实际和和GMP要求，要求，规规定限度。定限度。第135页/共313页第一百三十六页，共314页。D. D. 第四第四第四第四类类类类溶溶溶溶剂剂剂剂（毒性依据尚不足）（毒性依据尚不足）（毒性依据尚不足）（毒性依据尚不足）如石油如石油如石油如石油醚醚醚醚等。等。等。等。有机溶有机溶有机溶有机溶剂剂剂剂残留量一般采用气相色残留量一般采用气相色残留量一般采用气相色残留量一般采用气相色谱谱谱谱法，法，法，法，对对对对

155、沸点低沸点低沸点低沸点低的溶的溶的溶的溶剂剂剂剂可用可用可用可用顶顶顶顶空法，沸点高的溶空法，沸点高的溶空法，沸点高的溶空法，沸点高的溶剂剂剂剂可用溶液直接可用溶液直接可用溶液直接可用溶液直接进样进样进样进样法，法，法，法，操作可参照中国操作可参照中国操作可参照中国操作可参照中国药药药药典典典典现现现现行版附行版附行版附行版附录录录录或美国或美国或美国或美国药药药药典的方法。可典的方法。可典的方法。可典的方法。可采用有限量和定量控制，尽可能定量控制，在采用有限量和定量控制，尽可能定量控制，在采用有限量和定量控制，尽可能定量控制，在采用有限量和定量控制，尽可能定量控制，在进进进进行其方行其方行其

156、方行其方法学研究法学研究法学研究法学研究时时时时，应应应应注意在所注意在所注意在所注意在所选选选选溶溶溶溶剂剂剂剂中的溶解性，中的溶解性，中的溶解性，中的溶解性，应应应应能保能保能保能保证证证证药药药药物溶解，待物溶解，待物溶解，待物溶解，待测测测测有机溶有机溶有机溶有机溶剂剂剂剂充分溶出，并充分溶出，并充分溶出，并充分溶出，并应进应进应进应进行色行色行色行色谱谱谱谱条件条件条件条件与系与系与系与系统统统统适适适适应应应应性的研究，如性的研究，如性的研究，如性的研究，如检测检测检测检测器、色器、色器、色器、色谱谱谱谱柱、柱、柱、柱、载载载载气、固定气、固定气、固定气、固定相、分离度、内相、分离

157、度、内相、分离度、内相、分离度、内标标标标物、理物、理物、理物、理论论论论板数等；可根据板数等；可根据板数等；可根据板数等；可根据检测检测检测检测的内容的内容的内容的内容(nirng)(nirng)和要求分和要求分和要求分和要求分别选别选别选别选用，按用，按用，按用，按质质质质量量量量标标标标准分析方法准分析方法准分析方法准分析方法验证验证验证验证的的的的要求，要求，要求，要求，进进进进行行行行线线线线性范性范性范性范围围围围、回收率、精密度的考察。在此、回收率、精密度的考察。在此、回收率、精密度的考察。在此、回收率、精密度的考察。在此基基基基础础础础上建立上建立上建立上建立检测检测检测检测方

158、法。方法。方法。方法。第136页/共313页第一百三十七页，共314页。（2）残留量的检测方法一般采用气相色谱法（GC），GC具有检测灵敏度较高，选择性较好的特点，可通过方法学研究确定(qudng)合适的检测条件。第137页/共313页第一百三十八页，共314页。测定方法测定法适用范围色谱条件测定法第一法毛细管柱顶空进样等温法检查有机溶剂数量不多，且极性差异较小柱温40100；氮氧为载气，流速1.0-2.0ml/分,以水为溶剂时顶空瓶平衡温度为70-85,平衡时间为30-60分,进样温度为200,如采用FID,温度为250.取供试品溶液与对照品溶液,分别连续进样2次,测定待测峰面积。第二法毛细

159、管柱顶空进样系统程序升温法检查有机溶剂数量较多，且极性差异较大时非极性色谱系统，柱温一般先在30维持7分钟，再以8/分的升温速率升至120，维持15分钟；极性色谱系统，柱温一般在60维持6分钟，再以8/分的升温速率至100，维持20分钟；氮气为载体流速2.0ml/分，以水为溶剂时，顶空瓶平衡温度70-85，平衡时间为30-60分钟，进样口温度为200同上第三法溶液直接进样法检查有机溶剂沸点较高按气相色谱法的系统适用性试验要求取供试品溶液与对照品溶液2-3次，测定待测峰的峰面积第138页/共313页第一百三十九页，共314页。 五、注意事项 1、测定溶剂的选择应能同时(tngsh)溶解供试品和需

160、要检查的残留溶剂，且不干扰被检查有机溶剂的测定，一般来说，对不溶于水的原料药，可选择二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其他适宜的溶剂；当要测定二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的残留量时，可以采用二甲亚砜或其他适宜的溶剂； 第139页/共313页第一百四十页，共314页。 2、进样方法的选择：通常沸点低的有机溶剂采用顶空进样法，当供试品本身对测定有影响，也可采用顶空法。沸点高的溶剂可采用溶液进样法。 3、应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空温度。对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的顶空平衡温度；但此时应兼顾供试品的热分解特性，应避免供试品产生(chnshng)的挥发性热分解产物对测定的干扰。第140页/共3

161、13页第一百四十一页，共314页。 4、顶空平衡时间应能保证(bozhng)供试品溶液的气-液两相足够的时间达到平衡，一般为30-45分为宜，如过长可能引起顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。 5、供试品溶液与对照品溶液必须使用相同的顶空条件，由于静态顶空进样时，抽取的是处于气液平衡的顶空气，所以每个顶空瓶只能取样1次，供试品溶液必须放入2个顶空瓶中，以保证(bozhng)2次进样的要求。 第141页/共313页第一百四十二页，共314页。 6、对残留酯类挥发性有机溶剂的测定，不应采用酸或碱溶液作溶剂，以避免酯类化合物水解而无法检出。 7、采用顶空法时，常见的干扰作用有共出峰干扰（未知有

162、机挥发性化合物与待测物的色谱峰重叠）和热降解(jin ji)干扰（供试品热裂产生待测物，如含甲氧基的化合物热裂解可产生甲醇）， 第142页/共313页第一百四十三页，共314页。 通常采用的排除方法是在另一种极性相反的色谱系统中对相同(xin tn)供试品再进行测定，比较不同色谱系统中测定结果的差异。如二者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如二者结果不一致，则表明有共出峰的干扰，排除是否有热降解干扰需要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。 第143页/共313页第一百四十四页，共314页。 8、当采用顶空法时，供试品与对照品处于不完全相同的基质中，故应考虑气液平衡中的基质效应，

163、通常采用标准加入法来验证(ynzhng)定量方法的准确性，并应以标准加入法的结果为准。 第144页/共313页第一百四十五页，共314页。 9、气相色谱仪的普通不锈钢管路、进样器的衬管等对有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出灵敏度降低，当测定此类化合物时，应采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路，此外供试品溶液应不呈酸性，以免待测物与酸反应成盐后不易气化，对不宜采用气相色谱法测定含氮的碱性化合物，可采用其他方法(fngf)如离子色谱法等。 第145页/共313页第一百四十六页，共314页。 通常采用弱极性的色谱柱或填料经碱处理过的色谱柱分析含氮碱性(jin xn)化合物，如果采用胺分

164、析专用柱进行分析，效果更好。 10、残留溶剂测定通常采用FID检测器，对含有卤素的有机溶剂如三氯甲烷，应采用ECD检测器易得到高的灵敏度。第146页/共313页第一百四十七页，共314页。 11、采用溶液直接进样法时，不应采用酸或碱溶液作为溶剂，避免色谱柱的损坏。 12、气相色谱法对残留溶剂的定量有三种方法：内标法、外标法、标准加入法。通常采用内标法，当存在(cnzi)基质效应时，应采用标准加入法。 13、附表2，附表3中列出了各残留溶剂与丁酮的相对保留时间，供定性鉴别时参考。 第147页/共313页第一百四十八页，共314页。 由于在药品中通常需要同时检测多种溶剂，为操作的可行性和简便性建议

165、尽量(jnling)采用相同色谱条件控制多种类的残留溶剂。第148页/共313页第一百四十九页，共314页。 如 奥美拉唑 残留溶剂 取本品约、精密称定，置顶空瓶中加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮适量，置同一量瓶中，加二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中各约含100g，60g，160g与160g的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。照残留溶剂测定(cdng)法（附录P第二法）测定(cdng)，以聚乙二醇2M为固定相，柱温采用程序升温方式，45保持8分钟，然后以每分钟45升至200，含二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮均应符合规定。第149页/共

166、313页第一百五十页，共314页。 （3）在方法学验证中，主要(zhyo)包括以下内容。 专属性；检测限；定量限；线性；准确度；耐用性。 应附色谱图，实测数据。第150页/共313页第一百五十一页，共314页。马来酸罗格剂酮有机残留量测定马来酸罗格剂酮有机残留量测定(cdng)(cdng)结果结果批号有机溶剂080107080202080211080218080228甲醇未检出未检出未检出未检出未检出乙醇未检出28pmm未检出50pmm80pmm乙酸乙酯未检出100pmm 未检出未检出60pmm甲苯未检出未检出未检出80pmm110pmm第151页/共313页第一百五十二页，共314页。 （4

167、）对于第一类溶剂，由于其明显的毒性，无论在合成过程中哪一步使用(shyng)均需将残留量检查订入质量标准。 第二类溶剂、第三类溶剂，一般来说在临床研究用质量标准中均应加以控制。第152页/共313页第一百五十三页，共314页。 在临床研究期间，以多批中试和工业化生产规模产品为研究对象，继续积累合成过程中所使用有机溶剂残留量检测数据。进一步完善修订临床研究用质量标准，如果多批产品充分表明(biomng)有机溶剂已无残留，其残留量检查可不订入质量标准。第153页/共313页第一百五十四页，共314页。 制剂工艺也会使用(shyng)有机溶剂，如包衣过程，透皮贴剂，脂质体的制备等也应控制残留溶剂。第

168、154页/共313页第一百五十五页，共314页。 （5）应注意对照品溶液的配制(pizh)，必须采用称重稀释法，而不能用微量注射器吸取若干微升溶剂后，直接制备，残留溶剂通常属于微量或痕量分析，可作为限度试验。所选择的溶剂应能同时溶解样品和待检残留溶剂，且不干挠待检残留溶剂的测定并且有相对的稳定性。第155页/共313页第一百五十六页，共314页。（三）渗透压摩尔(m r)浓度测定法 第156页/共313页第一百五十七页，共314页。 溶液(rngy)通过半透膜，由低浓度溶液(rngy)向高浓度溶液(rngy)扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需施加的压力，称为渗透压。第157页/共313页第一百五

169、十八页，共314页。 1制备注射剂（主要是静脉输液(shy)）、眼用液体制剂（主要是滴眼液、眼内注射液，洗眼液）等药物制剂时，必须考虑其渗透压。第158页/共313页第一百五十九页，共314页。 2测定渗透压，通常以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔浓度（mos mol/kg）表示(biosh)；也有以毫渗透压摩尔浓度比表示(biosh)，即供试品与0.9%（g/ml）氯化钠溶液的毫渗透压摩尔浓度的比率称为毫渗透压摩尔浓度比。第159页/共313页第一百六十页，共314页。 3渗透压摩尔浓度测定的操作方法，可按照中国药典二部附录(fl)及中国药品检验标准操作规范中“渗透压摩尔浓度测定法”。第160

170、页/共313页第一百六十一页，共314页。 4注射剂、滴眼剂等制剂处方中的氯化钠，葡萄糖，其作用若主要调节制剂的渗透压，则可通过(tnggu)渗透压摩尔浓度的测定，取代氯化钠葡萄糖的定量测定。第161页/共313页第一百六十二页，共314页。 5静脉输液及眼用液体制剂，一般应调节等渗，其毫渗透压摩尔浓度一般应为260-320mos mol/kg，或渗透压比一般应为0911。（美国药典29版为285-310mos mol/kg）。中国药典2005年版二部收载的硫酸卡那霉素滴眼液，已控制(kngzh)了渗透压。 硫酸卡那霉素滴眼液 渗透压 毫渗透压摩尔浓度应为260-320mos mol/kg（附

171、录IXG）第162页/共313页第一百六十三页，共314页。 6主要用作血容量扩充剂和高渗透利尿(l nio)脱水剂的静脉输液为高渗透压输液，应在使用说明书上和标签上注明溶液的毫渗透压摩尔浓度。第163页/共313页第一百六十四页，共314页。（四）溶出度测定法（四）溶出度测定法第164页/共313页第一百六十五页，共314页。一、定义 溶出度系指药物从片剂，胶囊剂或颗粒剂等固体制剂，在规定(gudng)条件下溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。第165页/共313页第一百六十六页，共314页。 溶出度是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法是控制药物制

172、剂质量体外检测方法，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度(l d)，处方组成，辅料品种和性质，生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。 第166页/共313页第一百六十七页，共314页。 溶出度试验是以实验为基础，以溶解为理论并用数学分析手段处理出数据的一种科学方法，是控制药物的物理均匀性的一个(y )简易可行的方法，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并逐步取代了常用的崩解时限的检查。第167页/共313页第一百六十八页，共314页。 溶出速率系指在单位时间内，在一定(ydng)的固液界面一定(ydng)的温度与一定(ydng)组成的溶出介质的条件下，从固体制剂中溶出有效成

173、分的溶出量。 溶出度测定法是将固体药物制剂（一般取6粒）分别置于溶出仪的转篮（或溶出杯），在37（0.5）恒温下，在规定转速和溶出介质中依法操作，在规定的时间取样并测定其溶出量。第168页/共313页第一百六十九页，共314页。二、指导原则 1重点用于难溶性药物(yow)的品种，一般指在水中微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。用于片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂等。 2用于固体制剂处方或工艺造成临床疗效不稳定的品种，以及治疗剂量与中毒剂量相接近的口服固体制剂（可包括易溶性药物(yow)），对安全系数小的制剂应控制两点溶出量（第一点不应溶出过多）。第169页/共313页第一百七十页，共314页。 3用于

174、避孕、急救(jji)的品种。 4检测方法 转篮法 桨法 小杯法 流室法第170页/共313页第一百七十一页，共314页。 转篮法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，一般转速采用100rpm；采用转篮法，对被测药物制剂来说具有(jyu)固定位置以保证固/液界面的恒定，其缺点在于溶出液通过转篮时，药物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象，从而减少溶出液通过转篮的流动。 第171页/共313页第一百七十二页，共314页。 桨法转速一般采用50rpm，为了避免腐蚀并防止一些金属离子进入溶出液，一般用多氟烃作为保护层，只要桨板与溶出杯规格精确度达

175、到要求并适当控制转速时，就能使溶出液保持层流状态，虽然桨法尽管(jn gun)可以得到较好的流体动力学性质，但它不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂。 小杯法用于主药量小的品种，转速一般采用25-100 rpm，稳速误差不超过每分种1转，溶出介质为100-250ml。 第172页/共313页第一百七十三页，共314页。 流室法主要是模拟人体的循环状态而设计的，流室法是把制剂置于流动池中，将泵出的溶液通过该室，泵每小时能够抽引240ml-960ml的溶出介质，标准流速为4ml/分，8ml/分，16ml/分，本法对溶解度小，而剂量大的药物特别是其饱和度超过溶出介质体

176、积（900ml）20%时，此法显然较为优越，目前，美国药典、英国药典均已收载作为法定(fdng)方法。 中国药典2005年版收载三种测定方法，第一法为转篮法，第二法为桨法、第三法为小杯法。第173页/共313页第一百七十四页，共314页。 小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用灵敏度较高的分析方法，仍难以进行溶出量测定的小剂量固体(gt)药物。第174页/共313页第一百七十五页，共314页。 转篮法和桨法的选择，一般可参照下列(xili)原则： （1）对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 第175页/共313页第一百七十六页，共314页。 （2）对于崩解型药物，在进行转篮

177、法的整个试验(shyn)过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中辅料或主药影响转篮通透性的固体制剂，宜采用桨法，制剂中若含有胶性物质，一般不宜采用转篮法。第176页/共313页第一百七十七页，共314页。 （3）制剂中含有难于溶解，扩散的成份，宜采用桨法。 （4）对飘浮于液面的制剂，如果辅料不堵塞(ds)网孔，应选用转篮法，否则可选用桨法，并使用沉降篮；并在正文中加以规定，但在小杯法时不能使用沉降篮。第177页/共313页第一百七十八页，共314页。 5转速的选择 一般(ybn)转篮法以不超过 100转/分为宜 桨法以不超过75转/分为宜 小杯法以不超过 50转/分为宜第178页/共3

178、13页第一百七十九页，共314页。D. D. 溶出介溶出介溶出介溶出介质质质质 溶出介溶出介溶出介溶出介质质质质的量的量的量的量应应应应超超超超过过过过使使使使药药药药物物物物饱饱饱饱和的介和的介和的介和的介质质质质所需要的量，至少所需要的量，至少所需要的量，至少所需要的量，至少为药为药为药为药物物物物饱饱饱饱和和和和时时时时用量的用量的用量的用量的5 5 1010倍，倍，倍，倍，这样这样这样这样便能接近溶出的最佳条件；固体制便能接近溶出的最佳条件；固体制便能接近溶出的最佳条件；固体制便能接近溶出的最佳条件；固体制剂剂剂剂中中中中药药药药物的溶出在一定程度上取决于溶出介物的溶出在一定程度上取决

179、于溶出介物的溶出在一定程度上取决于溶出介物的溶出在一定程度上取决于溶出介质质质质的性的性的性的性质质质质，如，如，如，如pHpH值值值值、粘度、表面、粘度、表面、粘度、表面、粘度、表面张张张张力等；一般来力等；一般来力等；一般来力等；一般来说说说说，酸性，酸性，酸性，酸性药药药药物采用酸物采用酸物采用酸物采用酸性溶性溶性溶性溶剂剂剂剂，碱性，碱性，碱性，碱性药药药药物采用碱性溶物采用碱性溶物采用碱性溶物采用碱性溶剂剂剂剂，如溶，如溶，如溶，如溶剂为缓剂为缓剂为缓剂为缓冲液冲液冲液冲液时时时时，应严应严应严应严格控制其格控制其格控制其格控制其pHpH值值值值在在在在规规规规定定定定值值值值的范的

180、范的范的范围围围围内；溶出介内；溶出介内；溶出介内；溶出介质应质应质应质应尽尽尽尽量采用水，量采用水，量采用水，量采用水，盐盐盐盐酸溶液或磷酸酸溶液或磷酸酸溶液或磷酸酸溶液或磷酸盐缓盐缓盐缓盐缓冲液（冲液（冲液（冲液（pH 3 8pH 3 8），但），但），但），但由于溶出度是以溶解由于溶出度是以溶解由于溶出度是以溶解由于溶出度是以溶解为为为为理理理理论论论论，药药药药物必物必物必物必须须须须溶解在溶出介溶解在溶出介溶解在溶出介溶解在溶出介质质质质中，但由于有些中，但由于有些中，但由于有些中，但由于有些药药药药物在上述溶物在上述溶物在上述溶物在上述溶剂剂剂剂中溶解度很小，在中溶解度很小，在中溶

181、解度很小，在中溶解度很小，在溶出介溶出介溶出介溶出介质质质质中需要加入其他有机溶中需要加入其他有机溶中需要加入其他有机溶中需要加入其他有机溶剂剂剂剂如乙醇、异丙醇或如乙醇、异丙醇或如乙醇、异丙醇或如乙醇、异丙醇或加分散助加分散助加分散助加分散助剂剂剂剂如吐温如吐温如吐温如吐温- 80- 80，十二，十二，十二，十二烷烷烷烷基磺酸基磺酸基磺酸基磺酸钠钠钠钠（0.5%0.5%以下）以下）以下）以下）应应应应有文献根据，并尽量有文献根据，并尽量有文献根据，并尽量有文献根据，并尽量选选选选用低用低用低用低浓浓浓浓度，必要度，必要度，必要度，必要时应时应时应时应与生物与生物与生物与生物利用利用利用利用(

182、lyng)(lyng)度作参考。度作参考。度作参考。度作参考。第179页/共313页第一百八十页，共314页。E. 由于溶出介由于溶出介质质中溶解的气体，中溶解的气体，在在37时时会形成小气泡聚集在固体会形成小气泡聚集在固体制制剂剂或或颗颗粒粒(kl)表面，会使它表面，会使它们们浮浮起或阻止其与介起或阻止其与介质质接触，从而影响接触，从而影响药药物的溶出，一般可用煮沸物的溶出，一般可用煮沸5 10分分钟钟来除气，各国来除气，各国药药典典规规定溶出介定溶出介质质的温度的温度370.5，并且每只溶出介，并且每只溶出介质质的温度差最大不超的温度差最大不超过过0.5。 第180页/共313页第一百八十

183、一页，共314页。F. F. 转蓝转蓝转蓝转蓝法法法法转转转转速以速以速以速以100pm100pm为为为为主，主，主，主，浆浆浆浆法以法以法以法以50pm50pm为为为为主，不管主，不管主，不管主，不管选选选选用哪一种方法，均采用低速用哪一种方法，均采用低速用哪一种方法，均采用低速用哪一种方法，均采用低速搅搅搅搅拌拌拌拌为为为为宜。溶出量一般宜。溶出量一般宜。溶出量一般宜。溶出量一般为为为为4545分分分分钟钟钟钟70%70%，在溶出度研究中，首先，在溶出度研究中，首先，在溶出度研究中，首先，在溶出度研究中，首先应应应应按按按按规规规规定定定定对对对对溶出度溶出度溶出度溶出度测测测测定定定定仪

184、进仪进仪进仪进行校行校行校行校正；正；正；正；USP/NFUSP/NF使用校准片有二种，一种使用校准片有二种，一种使用校准片有二种，一种使用校准片有二种，一种为为为为不崩解型的水不崩解型的水不崩解型的水不崩解型的水杨杨杨杨酸片，酸片，酸片，酸片，另一种是可崩解型的以乳糖另一种是可崩解型的以乳糖另一种是可崩解型的以乳糖另一种是可崩解型的以乳糖为辅为辅为辅为辅加加加加剂剂剂剂的的的的泼泼泼泼尼松片；一般来尼松片；一般来尼松片；一般来尼松片；一般来说说说说，我国是采用我国是采用我国是采用我国是采用“ “中国中国中国中国药药药药品生物制品品生物制品品生物制品品生物制品检检检检定所定所定所定所” ”提供

185、的水提供的水提供的水提供的水杨杨杨杨酸校准片酸校准片酸校准片酸校准片对对对对仪仪仪仪器器器器进进进进行校正，然后行校正，然后行校正，然后行校正，然后进进进进行溶出度行溶出度行溶出度行溶出度测测测测定方法的方法学研究，如溶定方法的方法学研究，如溶定方法的方法学研究，如溶定方法的方法学研究，如溶出介出介出介出介质质质质、仪仪仪仪器装置、器装置、器装置、器装置、转转转转速、取速、取速、取速、取样时间样时间样时间样时间等等等等筛选筛选筛选筛选，待以上条件确定，待以上条件确定，待以上条件确定，待以上条件确定后，按中国后，按中国后，按中国后，按中国药药药药典典典典20002000年版附年版附年版附年版附录

186、录录录的的的的“ “药药药药品品品品质质质质量量量量标标标标准分析方法准分析方法准分析方法准分析方法验证验证验证验证” ”的要求，的要求，的要求，的要求，对对对对在在在在该测该测该测该测定条件下的定条件下的定条件下的定条件下的线线线线性范性范性范性范围围围围、溶液的、溶液的、溶液的、溶液的稳稳稳稳定性、回收定性、回收定性、回收定性、回收率、精密度等率、精密度等率、精密度等率、精密度等进进进进行考察，胶囊行考察，胶囊行考察，胶囊行考察，胶囊剂应剂应剂应剂应考察空心胶囊壳吸收度的干考察空心胶囊壳吸收度的干考察空心胶囊壳吸收度的干考察空心胶囊壳吸收度的干扰扰扰扰。溶出度或。溶出度或。溶出度或。溶出度

187、或释释释释放度中的溶出量放度中的溶出量放度中的溶出量放度中的溶出量测测测测定，范定，范定，范定，范围应为围应为围应为围应为限度的限度的限度的限度的20%20%；如果；如果；如果；如果规规规规定限度范定限度范定限度范定限度范围围围围，则应为则应为则应为则应为下限下限下限下限(xixin)(xixin)至上限的至上限的至上限的至上限的20%20%。第181页/共313页第一百八十二页，共314页。溶出度溶出度测测定中溶出量定中溶出量计计算，算，一般尽量与含量一般尽量与含量测测定方法一致，定方法一致，但有的但有的为为微生物微生物测测定法太复定法太复杂杂，需要需要(xyo)重新重新筛选筛选，可采用，可

188、采用快速快速简简便化学便化学显显色法，色法，应应在申在申报资报资料中料中详细记详细记述。述。第182页/共313页第一百八十三页，共314页。通通通通过过过过上述研究，上述研究，上述研究，上述研究，拟拟拟拟定溶出度方法，并定溶出度方法，并定溶出度方法，并定溶出度方法，并应应应应进进进进行溶出均一性行溶出均一性行溶出均一性行溶出均一性试验试验试验试验，即要求用同一批号，即要求用同一批号，即要求用同一批号，即要求用同一批号样样样样品，品，品，品，作一次作一次作一次作一次试验试验试验试验（6 6杯杯杯杯6 6片）片）片）片）记录记录记录记录在在在在规规规规定定定定时间间时间间时间间时间间隔的隔的隔的

189、隔的溶出量数据列表溶出量数据列表溶出量数据列表溶出量数据列表(li bio)(li bio)作作作作图图图图，绘绘绘绘制制制制时间时间时间时间t t 累累累累积积积积溶出量的溶出曲溶出量的溶出曲溶出量的溶出曲溶出量的溶出曲线线线线，以考察同批，以考察同批，以考察同批，以考察同批产产产产品的溶品的溶品的溶品的溶出度的均一性，出度的均一性，出度的均一性，出度的均一性，应应应应注意在注意在注意在注意在选择选择选择选择不同不同不同不同时间时间时间时间的溶出的溶出的溶出的溶出量量量量测测测测定定定定时时时时，应应应应尽量尽量尽量尽量选择选择选择选择能真能真能真能真实实实实反映溶出曲反映溶出曲反映溶出曲反

190、映溶出曲线线线线形形形形状的状的状的状的时间时间时间时间点，即溶出曲点，即溶出曲点，即溶出曲点，即溶出曲线线线线拐点前后几点，同拐点前后几点，同拐点前后几点，同拐点前后几点，同时时时时溶出量限度考察，溶出量限度考察，溶出量限度考察，溶出量限度考察，应应应应至少达到至少达到至少达到至少达到标标标标示量的示量的示量的示量的90%90%以以以以上。上。上。上。对对对对溶出数据溶出数据溶出数据溶出数据进进进进行行行行统计统计统计统计学学学学处处处处理，要求每个理，要求每个理，要求每个理，要求每个时时时时间间间间点即片与片溶出量之点即片与片溶出量之点即片与片溶出量之点即片与片溶出量之间间间间的的的的RS

191、DRSD应应应应控制在控制在控制在控制在5%5%以以以以下下下下为为为为宜。宜。宜。宜。第183页/共313页第一百八十四页，共314页。还应还应还应还应另取另取另取另取2 2批批批批产产产产品品品品进进进进行批行批行批行批间间间间的溶出度的溶出度的溶出度的溶出度重重重重现现现现性性性性试验试验试验试验，应应应应提供提供提供提供测测测测定数据和溶出曲定数据和溶出曲定数据和溶出曲定数据和溶出曲线线线线（见见见见表、表、表、表、图图图图），并），并），并），并应应应应与国外制与国外制与国外制与国外制剂剂剂剂或或或或对对对对照制照制照制照制剂剂剂剂的溶出度的溶出度的溶出度的溶出度进进进进行行行行对对

192、对对比比比比试验试验试验试验。鉴鉴鉴鉴上所述，在上所述，在上所述，在上所述，在进进进进行溶出度研究行溶出度研究行溶出度研究行溶出度研究时时时时，不，不，不，不论论论论主主主主药药药药是否易溶于水或是分散片，在工是否易溶于水或是分散片，在工是否易溶于水或是分散片，在工是否易溶于水或是分散片，在工艺艺艺艺研研研研究中均究中均究中均究中均应对应对应对应对溶出情况溶出情况溶出情况溶出情况(qngkung)(qngkung)进进进进行考察，行考察，行考察，行考察，以便改以便改以便改以便改进进进进工工工工艺艺艺艺，主，主，主，主药药药药易溶于水的品种，如制易溶于水的品种，如制易溶于水的品种，如制易溶于水的

193、品种，如制剂剂剂剂工工工工艺艺艺艺不改不改不改不改变变变变溶解性能，其溶出度可溶解性能，其溶出度可溶解性能，其溶出度可溶解性能，其溶出度可暂暂暂暂不不不不订订订订入入入入质质质质量量量量标标标标准中。准中。准中。准中。第184页/共313页第一百八十五页，共314页。A A片（批号片（批号片（批号片（批号990904990904）磷酸）磷酸）磷酸）磷酸盐缓盐缓盐缓盐缓冲液（冲液（冲液（冲液（pH 7.6pH 7.6）的溶出均一性数据）的溶出均一性数据）的溶出均一性数据）的溶出均一性数据 取取取取样样样样 2 4 6 10 15 20 30 402 4 6 10 15 20 30 40 溶出度溶

194、出度溶出度溶出度 时间时间时间时间 （%）（分）（分）（分）（分） 片数片数片数片数 1 28.4 35.0 50.8 63.4 76.4 86.4 93.8 98.51 28.4 35.0 50.8 63.4 76.4 86.4 93.8 98.5 2 29.4 36.8 51.4 64.6 76.9 88.6 95.4 97.7 2 29.4 36.8 51.4 64.6 76.9 88.6 95.4 97.7 3 27.5 34.9 50.1 62.5 75.9 85.4 93.0 95.0 3 27.5 34.9 50.1 62.5 75.9 85.4 93.0 95.0 4 26.7

195、 34.0 48.7 64.8 74.6 85.1 93.7 94.8 4 26.7 34.0 48.7 64.8 74.6 85.1 93.7 94.8 5 28.0 34.9 52.8 65.7 74.8 86.4 94.8 95.0 5 28.0 34.9 52.8 65.7 74.8 86.4 94.8 95.0 6 30.7 36.0 54.0 66.8 75.6 86.8 95.0 95.7 6 30.7 36.0 54.0 66.8 75.6 86.8 95.0 95.7 X X （%） 28.9 35.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.728.9 35

196、.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.7RSDRSD（%） 4.8 4.0 3.1 1.9 2.3 1.8 1.4 0.94.8 4.0 3.1 1.9 2.3 1.8 1.4 0.9第185页/共313页第一百八十六页，共314页。6050403020100溶溶溶溶出出出出度度度度( ( ) )%1101000908070605040302010时间时间时间时间( (分分分分) )A A片片片片( (批号批号批号批号990904) 990904) 磷酸磷酸磷酸磷酸盐缓盐缓盐缓盐缓冲液冲液冲液冲液(pH 7.6(pH 7.6）的溶出均一性）的溶出均一性）的溶出均一性）的

197、溶出均一性片片6片片1片片2片片3片片4片片5第186页/共313页第一百八十七页，共314页。不同批号不同批号不同批号不同批号A A片磷酸片磷酸片磷酸片磷酸盐缓盐缓盐缓盐缓冲液（冲液（冲液（冲液（pH 7.6)pH 7.6)的溶出重的溶出重的溶出重的溶出重现现现现性性性性 取取取取样时间样时间样时间样时间 2 4 6 10 15 20 30 40 2 4 6 10 15 20 30 40 ( (分分分分) )溶出度溶出度溶出度溶出度 ( (平均平均平均平均值值值值) )批号批号批号批号990904 28.9 35.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.7990904 2

198、8.9 35.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.7990905 30.7 32.8 53.9 64.9 76.7 89.1 95.0 98.1990905 30.7 32.8 53.9 64.9 76.7 89.1 95.0 98.1990906 27.8 31.7 50.9 62.8 73.5 86.4 96.0 97.8990906 27.8 31.7 50.9 62.8 73.5 86.4 96.0 97.8芬芬芬芬兰兰兰兰BeZaLipBeZaLip 29.5 34.8 52.9 62.8 72.9 88.7 94.7 96.729.5 34.8 52.9 6

199、2.8 72.9 88.7 94.7 96.7 第187页/共313页第一百八十八页，共314页。6050403020100溶溶溶溶出出出出度度度度( ( ) )%1101000908070605040302010时间时间时间时间( (分分分分) )不同批号不同批号不同批号不同批号A A片磷酸片磷酸片磷酸片磷酸盐缓盐缓盐缓盐缓冲液冲液冲液冲液(pH 7.6(pH 7.6）的溶出重）的溶出重）的溶出重）的溶出重现现现现性性性性BeZaIip990904990905990906第188页/共313页第一百八十九页，共314页。 总之，在制订溶出度检查的方法时，应根据处方、制备工艺进行选择，目的是建

200、立一个科学(kxu)的溶出度评价方法，既保证溶出度结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有较好的区分能力。第189页/共313页第一百九十页，共314页。 （五）含量（五）含量(hnling)测定测定 含量(hnling)测定 目的是得到供试品中子分析物的含量(hnling)或效价的准确结果。第190页/共313页第一百九十一页，共314页。 1为全面考察药品质量，一般地每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠、必须(bx)对采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证。 方法学验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。 含量测定的方法学验证

201、主要包括以下内容。第191页/共313页第一百九十二页，共314页。（1）线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品被子分析物的浓度（量）直接呈正比关系的程度。是定量测定的基础，应在规定的范围内测试线性关系。可用一贮备液、经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定至少制备5份供试样品，以测得的响应信号作为物浓度的函数作图，观察是否呈线性。再用最小二乘法进行线性回归。必要(byo)时，响应信号可经数字转换，再进行线性回归计算。第192页/共313页第一百九十三页，共314页。（2）范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。范

202、围应根据(gnj)分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%-120%。第193页/共313页第一百九十四页，共314页。 （3）准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值接近的程度。一定的准确度为定量测定的必要条件(b yo tio jin)。 原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一个方法测定的结果进行比较。第194页/共313页第一百九十五页，共314页。 制剂可用含已知量被测物的各组份混合物进行测定。 如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用

203、本法所得结果与已知准确度的另一个方法(fngf)测定的结果进行比较。一般来说，在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如设计 3个不同浓度（80%-120%），每个浓度各分别制备 3份供试品溶液，进行回收率测定，可用相对标准偏差表示。第195页/共313页第一百九十六页，共314页。 （4）精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样测定所得结果(ji gu)之间的接近程度。一般可用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。第196页/共313页第一百九十七页，共314页。 重复性 在相同条件(tiojin)下，由同一个分析人员测

204、得结果的精密度称为重复性；即在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如制备3个不同浓度试样，各测定3次，或100%的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。第197页/共313页第一百九十八页，共314页。 中间精密度 在同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定(cdng)结果之间的精密度，其变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。第198页/共313页第一百九十九页，共314页。 重现性 在不同实验室由不同分析(fnx)人员测定结果之间的精密度，法定标准采用的分析(fnx)方法、应进行重现性试验。第199页/共313页第二百页，共314页。 耐用性 系指在测定条件(tioji

205、n)有小的变化时，测定结果不受影响的承受程度，以确保方法有效。第200页/共313页第二百零一页，共314页。四、含量四、含量测测定或效价定或效价测测定定凡用理化方法凡用理化方法测测定定药药物含物含量的称量的称“含量含量测测定定”；凡以生物；凡以生物学方法（包括生物学方法（包括生物检检定和微生定和微生物物检检定）或定）或酶酶化学方法化学方法测测定定药药物效价的，称物效价的，称“效价效价测测定定”。药药品品(yopn)的含量或效的含量或效价价测测定是定是评评价价药药品品(yopn)质质量的主要指量的主要指标标之一，因此要考之一，因此要考虑测虑测定定结结果的精密度与重果的精密度与重现现性。性。原料

206、原料药药要求要求纯纯度高，如果度高，如果杂质杂质可可严严格控制，格控制，则则可着重于可着重于测测定定方法的准确性。方法的准确性。第201页/共313页第二百零二页，共314页。常用的常用的常用的常用的测测测测定方法有：定方法有：定方法有：定方法有：1 1、容量分析法、容量分析法、容量分析法、容量分析法 在在在在测测测测定常量定常量定常量定常量组组组组分分分分时时时时，容量分析法，容量分析法，容量分析法，容量分析法具有精密度好，操作具有精密度好，操作具有精密度好，操作具有精密度好，操作简简简简便易行、快速的便易行、快速的便易行、快速的便易行、快速的优优优优点，因而是原点，因而是原点，因而是原点，

207、因而是原料料料料药药药药含量含量含量含量测测测测定的首定的首定的首定的首选选选选方法，如中和法、非水滴定法、方法，如中和法、非水滴定法、方法，如中和法、非水滴定法、方法，如中和法、非水滴定法、银银银银量法、量法、量法、量法、络络络络合量法和重氮化法等，因此可根据合量法和重氮化法等，因此可根据合量法和重氮化法等，因此可根据合量法和重氮化法等，因此可根据药药药药品分子中品分子中品分子中品分子中所具有的基所具有的基所具有的基所具有的基团团团团及其化学性及其化学性及其化学性及其化学性质质质质，分，分，分，分别选别选别选别选用。在方法叙述中用。在方法叙述中用。在方法叙述中用。在方法叙述中要要要要强强强强

208、调调调调供供供供试试试试品的取用量品的取用量品的取用量品的取用量应满应满应满应满足滴定精度的要求，滴定足滴定精度的要求，滴定足滴定精度的要求，滴定足滴定精度的要求，滴定终终终终点的判断要明确，点的判断要明确，点的判断要明确，点的判断要明确，为为为为了排除因加入其他了排除因加入其他了排除因加入其他了排除因加入其他试剂试剂试剂试剂而混入而混入而混入而混入杂质杂质杂质杂质对测对测对测对测定定定定结结结结果的影响可采用空白果的影响可采用空白果的影响可采用空白果的影响可采用空白试验试验试验试验校正校正校正校正(jiozhng)(jiozhng)，并，并，并，并应应应应有每有每有每有每1ml1ml滴定液相

209、当待滴定液相当待滴定液相当待滴定液相当待测测测测物物物物质质质质量的量的量的量的换换换换算因子；采用四位算因子；采用四位算因子；采用四位算因子；采用四位有效数字。也可考有效数字。也可考有效数字。也可考有效数字。也可考虑虑虑虑用用用用仪仪仪仪器方法确定器方法确定器方法确定器方法确定终终终终点。点。点。点。第202页/共313页第二百零三页，共314页。 如电位滴定法与永停滴定法；方法如电位滴定法与永停滴定法；方法如电位滴定法与永停滴定法；方法如电位滴定法与永停滴定法；方法(fngf)(fngf)中应依次准确叙述每一操作步骤，中应依次准确叙述每一操作步骤，中应依次准确叙述每一操作步骤，中应依次准确

210、叙述每一操作步骤，统一采用中国药典术语，并尽可能采用附统一采用中国药典术语，并尽可能采用附统一采用中国药典术语，并尽可能采用附统一采用中国药典术语，并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液，如必须另法配制或操作中示液、滴定液，如必须另法配制或操作中示液、滴定液，如必须另法配制或操作中示液、滴定液，如必须另法配制或操作中的注意事项应在方法的注意事项应在方法的注意事项应在方法的注意事项应在方法(fngf)(fngf)中说明，并列中说明，并列中说明，并列中说明，并列出滴定

211、曲线，指示剂终点变色依据，如电出滴定曲线，指示剂终点变色依据，如电出滴定曲线，指示剂终点变色依据，如电出滴定曲线，指示剂终点变色依据，如电位滴定法中，根据滴定液的消耗量（位滴定法中，根据滴定液的消耗量（位滴定法中，根据滴定液的消耗量（位滴定法中，根据滴定液的消耗量（V V）及）及）及）及电位（电位（电位（电位（E E）变化，绘制）变化，绘制）变化，绘制）变化，绘制EVEV曲线，曲线，曲线，曲线， E /E / V V曲线及曲线及曲线及曲线及 2E /2E / V2VV2V曲线，计算采用内插曲线，计算采用内插曲线，计算采用内插曲线，计算采用内插法滴定终点及含量。法滴定终点及含量。法滴定终点及含量

212、。法滴定终点及含量。见表见表见表见表7 7，图，图，图，图1 1，图，图，图，图2 2，图，图，图，图3 3。第203页/共313页第二百零四页，共314页。表表表表7 7 7 7 电电电电位位位位(din wi)(din wi)(din wi)(din wi)滴定曲滴定曲滴定曲滴定曲线线线线及指示及指示及指示及指示剂变剂变剂变剂变色域色域色域色域滴定液体积V（ml）电 位 - E（mv）VEE/V （E/V）2E/V2颜 色0704紫色1.00710166紫色2.00716166紫色3,0072611010紫色4.0073611010紫色4.507410.5510紫色5.007490.581

213、6紫色5.107510.1220紫色5.207530.1220紫色5.307600.1770紫色5.357650.05510030600紫色5.407750.05102001002000紫色5.457900.05153001002000紫色5.508280.05387604609200紫色5.559020.0574148072014400蓝色蓝色5.609520.05501000-480-9600绿色5.659820.0530600-400-8000黄绿色5.709970.0515300-300-6000黄绿色5.8010100.113130-170-3400黄色黄色5.9010180.188

214、0-50-1000黄色黄色6.0010240.1660黄色黄色6.2010320.2840黄色黄色6.5010390.3723黄色黄色7.0010470.5816黄色黄色第204页/共313页第二百零五页，共314页。 从表从表7可可见见，滴定，滴定终终点点(zhngdin)前后前后电电位突位突跃跃非常明非常明显显，溶液中指示，溶液中指示剂颜剂颜色从紫色色从紫色变为兰变为兰色。色。第205页/共313页第二百零六页，共314页。110070078086094010200246810图图图图1 1 电电电电位滴定位滴定位滴定位滴定 E V E V 曲曲曲曲线线线线第206页/共313页第二百零七

215、页，共314页。 0015002468103006009001200图图图图2 2 电电电电位滴定位滴定位滴定位滴定E /E /VVVV曲曲曲曲线线线线E E V V V V（mlml）第207页/共313页第二百零八页，共314页。 15 9 315026481039图图图图3 3 电电电电位滴定位滴定位滴定位滴定2 2 E /E /V V 2 2 V V曲曲曲曲线线线线E E2 2 V V2 2V V（mlml）第208页/共313页第二百零九页，共314页。2 2、紫外、紫外、紫外、紫外可可可可见见见见分光光度法分光光度法分光光度法分光光度法用分光光度用分光光度用分光光度用分光光度计测计

216、测计测计测定溶液的吸光度定溶液的吸光度定溶液的吸光度定溶液的吸光度时时时时，由，由，由，由于不同于不同于不同于不同仪仪仪仪器或操作原因，其相器或操作原因，其相器或操作原因，其相器或操作原因，其相对标对标对标对标准偏差准偏差准偏差准偏差较较较较大，大，大，大，约为约为约为约为0.5 1.50.5 1.5，所以本法不，所以本法不，所以本法不，所以本法不应应应应是首是首是首是首选选选选的方法，必的方法，必的方法，必的方法，必要要要要时时时时，可用，可用，可用，可用对对对对照品同照品同照品同照品同时测时测时测时测定定定定进进进进行比行比行比行比较计较计较计较计算，以算，以算，以算，以减少不同减少不同减

217、少不同减少不同仪仪仪仪器的器的器的器的测测测测定定定定误误误误差，采用吸收系数法差，采用吸收系数法差，采用吸收系数法差，采用吸收系数法时时时时，应给应给应给应给出出出出E E 值值值值，采用三位有效数字，采用三位有效数字，采用三位有效数字，采用三位有效数字，E E 值值值值小小小小于于于于100100，一般不宜采用。比色法有与紫外分光光，一般不宜采用。比色法有与紫外分光光，一般不宜采用。比色法有与紫外分光光，一般不宜采用。比色法有与紫外分光光度法相度法相度法相度法相类类类类似的缺陷，且似的缺陷，且似的缺陷，且似的缺陷，且对对对对操作条件要求更操作条件要求更操作条件要求更操作条件要求更为严为严为

218、严为严格，但因其格，但因其格，但因其格，但因其显显显显色的色的色的色的专专专专属性属性属性属性优优优优于紫外分光光度法，于紫外分光光度法，于紫外分光光度法，于紫外分光光度法，且受且受且受且受杂质杂质杂质杂质的干的干的干的干扰较扰较扰较扰较小，如甾体激素小，如甾体激素小，如甾体激素小，如甾体激素类药类药类药类药物的含物的含物的含物的含量量量量测测测测定定定定选选选选用比色法。用比色法。用比色法。用比色法。1% 1% 1c1cmm 1% 1% 1c1cmm 第209页/共313页第二百一十页，共314页。 3、高效液相色、高效液相色谱谱法或气相色法或气相色谱谱法法 高效液相色高效液相色谱谱法主要用

219、于多法主要用于多组组分抗生素原料分抗生素原料药药或生化或生化药药品，或因品，或因所含所含杂质杂质干干扰测扰测定，而常定，而常规规(chnggu)方法又方法又难难以分离或分离以分离或分离手段繁手段繁杂杂的化学品种。的化学品种。第210页/共313页第二百一十一页，共314页。 所用对照品必须为纯度高、易于制备和性质稳定的物质，所用对照品必须为纯度高、易于制备和性质稳定的物质，所用对照品必须为纯度高、易于制备和性质稳定的物质，所用对照品必须为纯度高、易于制备和性质稳定的物质，一般要求含量在一般要求含量在一般要求含量在一般要求含量在99.5%99.5%以上，有关物质在以上，有关物质在以上，有关物质在

220、以上，有关物质在0.5%0.5%以下，应提供高以下，应提供高以下，应提供高以下，应提供高效液相色谱法的依据或文献资料，内标物应选择易得并不得对效液相色谱法的依据或文献资料，内标物应选择易得并不得对效液相色谱法的依据或文献资料，内标物应选择易得并不得对效液相色谱法的依据或文献资料，内标物应选择易得并不得对测定测定测定测定(cdng)(cdng)产生干扰的化学物质，应与待测物质化学结构相产生干扰的化学物质，应与待测物质化学结构相产生干扰的化学物质，应与待测物质化学结构相产生干扰的化学物质，应与待测物质化学结构相似，理化性质接近，峰的响应值相当，以及分离度大于。所用似，理化性质接近，峰的响应值相当，

221、以及分离度大于。所用似，理化性质接近，峰的响应值相当，以及分离度大于。所用似，理化性质接近，峰的响应值相当，以及分离度大于。所用的填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、苯基烷键合硅胶，的填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、苯基烷键合硅胶，的填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、苯基烷键合硅胶，的填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、苯基烷键合硅胶，并用两根不同品牌的色谱柱进行比较试验，其中一根最好为国并用两根不同品牌的色谱柱进行比较试验，其中一根最好为国并用两根不同品牌的色谱柱进行比较试验，其中一根最好为国并用两根不同品牌的色谱柱进行比较试验，其中一根最好为国产柱，流动相首选甲醇一水系统，用

222、少量酸碱调节的流动相，产柱，流动相首选甲醇一水系统，用少量酸碱调节的流动相，产柱，流动相首选甲醇一水系统，用少量酸碱调节的流动相，产柱，流动相首选甲醇一水系统，用少量酸碱调节的流动相，或对流动相中或对流动相中或对流动相中或对流动相中pHpH敏感的品种，其流动相的敏感的品种，其流动相的敏感的品种，其流动相的敏感的品种，其流动相的pHpH值必须明确规定，值必须明确规定，值必须明确规定，值必须明确规定，尽可能选用流动相作为溶剂，检测器首选尽可能选用流动相作为溶剂，检测器首选尽可能选用流动相作为溶剂，检测器首选尽可能选用流动相作为溶剂，检测器首选UVUV检测器，操作应按检测器，操作应按检测器，操作应按

223、检测器，操作应按中国药品检验操作规范规定的方法。中国药品检验操作规范规定的方法。中国药品检验操作规范规定的方法。中国药品检验操作规范规定的方法。第211页/共313页第二百一十二页，共314页。气相色气相色气相色气相色谱谱谱谱法法法法 因操作繁复因操作繁复因操作繁复因操作繁复费时费时费时费时，一般不宜，一般不宜，一般不宜，一般不宜作作作作为为为为原料原料原料原料药药药药的含量的含量的含量的含量测测测测定方法，但因其分离效果定方法，但因其分离效果定方法，但因其分离效果定方法，但因其分离效果优优优优越，越，越，越，对对对对于所含于所含于所含于所含杂质杂质杂质杂质干干干干扰扰扰扰其他含量其他含量其他

224、含量其他含量测测测测定方法，而其本身定方法，而其本身定方法，而其本身定方法，而其本身(bnshn)(bnshn)又有一定又有一定又有一定又有一定挥发挥发挥发挥发性的原料性的原料性的原料性的原料药药药药，GCGC是一个是一个是一个是一个有效的含量有效的含量有效的含量有效的含量测测测测定方法。定方法。定方法。定方法。高效液相色高效液相色高效液相色高效液相色谱谱谱谱法与气相色法与气相色法与气相色法与气相色谱谱谱谱法均法均法均法均为应为应为应为应有有有有“ “色色色色谱谱谱谱条件与系条件与系条件与系条件与系统统统统适用性适用性适用性适用性试验试验试验试验” ”的要求，所的要求，所的要求，所的要求，所订

225、订订订理理理理论论论论板数板数板数板数和分离度数和分离度数和分离度数和分离度数值值值值均指符合均指符合均指符合均指符合检测检测检测检测的最低要求。的最低要求。的最低要求。的最低要求。研究含量研究含量研究含量研究含量测测测测定方法定方法定方法定方法时时时时，应应应应附代表性附代表性附代表性附代表性图谱图谱图谱图谱，显显显显示其示其示其示其专专专专属性，属性，属性，属性，标标标标明各成分的峰及分离度，明各成分的峰及分离度，明各成分的峰及分离度，明各成分的峰及分离度，见图见图见图见图4 4。第212页/共313页第二百一十三页，共314页。START2.797马来酸罗格列酮7.812PKNO TIM

226、E AREA MK IDNO CONC NAME 1 2.797 26554 6.4813 2 7.312 383147 93.5187 TOTAL 409701 100图图图图4 4 马马马马来酸来酸来酸来酸罗罗罗罗格列格列格列格列酮酮酮酮原料原料原料原料药药药药HPLCHPLC图图图图（批号：（批号：（批号：（批号：990228990228）第213页/共313页第二百一十四页，共314页。标标准曲准曲线图线图0.000峰峰峰峰面面面面积积积积进样进样进样进样量量量量第214页/共313页第二百一十五页，共314页。B.B.测测测测定定定定线线线线性，即用信号或响性，即用信号或响性，即用信

227、号或响性，即用信号或响应对浓应对浓应对浓应对浓度的度的度的度的曲曲曲曲线线线线或用最小二乘法或用最小二乘法或用最小二乘法或用最小二乘法计计计计算四算四算四算四归归归归方程；相关系方程；相关系方程；相关系方程；相关系数及数及数及数及 截距，回截距，回截距，回截距，回归线归线归线归线性的斜率和方差，附回性的斜率和方差，附回性的斜率和方差，附回性的斜率和方差，附回归归归归曲曲曲曲线线线线（至少五份（至少五份（至少五份（至少五份浓浓浓浓度度度度测测测测定）。定）。定）。定）。见见见见表表表表8 8 标标标标准曲准曲准曲准曲线线线线数据（数据（数据（数据（HPLCHPLC）进样进样进样进样量量量量 0.

228、2096 0.4192 1.2576 2.0960 2.9344 4.19200.2096 0.4192 1.2576 2.0960 2.9344 4.1920 (ug) (ug)峰面峰面峰面峰面积积积积 34441 67190 202098 343165 477264 68335234441 67190 202098 343165 477264 683352四四四四归归归归方程方程方程方程 A=163192.02CA=163192.02C892. 91 = 0.9999892. 91 = 0.9999线线线线性范性范性范性范围围围围 0.2 4.0ug0.2 4.0ug第215页/共313页

229、第二百一十六页，共314页。C.C.准确度准确度准确度准确度 原料原料原料原料药药药药可用已知可用已知可用已知可用已知纯纯纯纯度的度的度的度的对对对对照品照品照品照品或或或或样样样样品品品品测测测测定，或用本法所得定，或用本法所得定，或用本法所得定，或用本法所得结结结结果与已建立准果与已建立准果与已建立准果与已建立准确度的另一方法确度的另一方法确度的另一方法确度的另一方法测测测测定的定的定的定的结结结结果果果果进进进进行比行比行比行比较较较较。D.D.精密度精密度精密度精密度 如如如如HPLCHPLC法，法，法，法，应应应应提供提供提供提供进样进样进样进样精密精密精密精密度度度度见见见见表表表

230、表9 9，及溶液，及溶液，及溶液，及溶液稳稳稳稳定性定性定性定性见见见见表表表表1010。表表表表9 9 进样进样进样进样精密度精密度精密度精密度试验结试验结试验结试验结果果果果进样进样进样进样次数次数次数次数 1 2 3 4 51 2 3 4 5峰面峰面峰面峰面积积积积 347639 346942 347136 347106 346995347639 346942 347136 347106 346995均均均均 值值值值 347163277.3 RSD=0.08%347163277.3 RSD=0.08%(SD.RSD)(SD.RSD)第216页/共313页第二百一十七页，共314页。表表

231、表表10 10 溶液溶液稳稳定性（定性（HPLC法）法） 时间时间时间时间 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 （小（小（小（小时时时时） 浓浓浓浓度度度度 99.74% 99.86% 99.80% 100.00% 99.90% 99.74% 99.86% 99.80% 100.00% 99.90% 99.77%99.77%平均平均平均平均值值值值 99.90%0.09 RSD=0.78%99.90%0.09 RSD=0.78%(SD.RSD)(SD.RSD) 精密度系指在精密度系指在规规定的定的测试测试条件下，条件下，同一个均匀同一个均匀样样品，品，经经多次取多次取样测样测定

232、所定所得得结结果之果之间间的接近程度。一般用偏差、的接近程度。一般用偏差、标标准偏差或相准偏差或相对标对标准偏差表示。准偏差表示。第217页/共313页第二百一十八页，共314页。在相同条件下，由一个分析人在相同条件下，由一个分析人在相同条件下，由一个分析人在相同条件下，由一个分析人员测员测员测员测定所得定所得定所得定所得结结结结果的精密度称果的精密度称果的精密度称果的精密度称为为为为重复性，重复性，重复性，重复性，见见见见表表表表1111。重复性在。重复性在。重复性在。重复性在规规规规定范定范定范定范围围围围内，至少用内，至少用内，至少用内，至少用9 9次次次次测测测测定定定定结结结结果果果

233、果进进进进行行行行评评评评价，如制价，如制价，如制价，如制备备备备3 3个不同个不同个不同个不同浓浓浓浓度的度的度的度的样样样样品，各品，各品，各品，各测测测测定定定定3 3次，或把被次，或把被次，或把被次，或把被测测测测物物物物浓浓浓浓度当作度当作度当作度当作100%100%，用至少，用至少，用至少，用至少测测测测定定定定6 6次的次的次的次的结结结结果果果果进进进进行行行行评评评评价。价。价。价。表表表表11 11 含量含量含量含量测测测测定重复性定重复性定重复性定重复性试验试验试验试验（批号（批号（批号（批号020111020111）次数次数次数次数 1 2 3 4 5 61 2 3 4

234、 5 6含量含量含量含量 99.54 99.71 101.3 102.9 99.88 104.299.54 99.71 101.3 102.9 99.88 104.2（%）平均平均平均平均值值值值 100.51.92 RSD 1.42%100.51.92 RSD 1.42%SDSD第218页/共313页第二百一十九页，共314页。表表表表12 12 含量含量含量含量测测测测定中定中定中定中间间间间精密度精密度精密度精密度测测测测定定定定结结结结果果果果 实验实验实验实验室室室室 ABC ABC研究所化学研究所化学研究所化学研究所化学(huxu)(huxu)室室室室分析者（日期）分析者（日期）分

235、析者（日期）分析者（日期） A A （20022002年年年年1 1月月月月1313日）日）日）日） B B（20022002年年年年1 1月月月月1414日）日）日）日） 仪仪仪仪器器器器 岛岛岛岛津津津津UV2401 UV2401 上分上分上分上分UV75UV75型型型型批号批号批号批号 99,54% n= 3 99.92% n= 2 99,54% n= 3 99.92% n= 2 99.88% n= 2 99.98% n= 3 99.88% n= 2 99.98% n= 3 99.40% n= 3 99.71% n= 3 99.40% n= 3 99.71% n= 3在同一个在同一个在同

236、一个在同一个实验实验实验实验室，不同室，不同室，不同室，不同时间时间时间时间由不同分由不同分由不同分由不同分析人析人析人析人员员员员用不同用不同用不同用不同设备测设备测设备测设备测定定定定结结结结果的精密度称果的精密度称果的精密度称果的精密度称为为为为中中中中间间间间精密度，精密度，精密度，精密度，见见见见表表表表1212。第219页/共313页第二百二十页，共314页。在不同的在不同的在不同的在不同的实验实验实验实验室由不同分析人室由不同分析人室由不同分析人室由不同分析人员测员测员测员测定定定定结结结结果的果的果的果的精密度精密度精密度精密度, ,称称称称为为为为重重重重现现现现性。性。性。

237、性。见见见见表表表表1313。表表表表13 13 含量含量含量含量测测测测定重定重定重定重现现现现性性性性试验试验试验试验 实验实验实验实验室室室室 ABCABC研究所化学室研究所化学室研究所化学室研究所化学室 XYZXYZ研究所化学室研究所化学室研究所化学室研究所化学室分析者（日期）分析者（日期）分析者（日期）分析者（日期） A A（20022002年年年年1 1月月月月1313日）日）日）日） B B（20022002年年年年1 1月月月月1414日）日）日）日） 仪仪仪仪器器器器 岛岛岛岛津津津津UV2401 UV2401 上分上分上分上分75307530型型型型批号批号批号批号 99.

238、54% n= 3 99.68% n= 299.54% n= 3 99.68% n= 2 99.88% n= 2 99.94% n= 2 99.88% n= 2 99.94% n= 22011120111 99.40% n= 3 99.58% n= 2 99.40% n= 3 99.58% n= 2第220页/共313页第二百二十一页，共314页。E. 耐用性耐用性系指在系指在测测定定(cdng)条件有小的条件有小的变变化化时时，测测定定(cdng)结结果不受影响果不受影响的承受程度，如的承受程度，如测试测试条条件件较为较为苛刻，苛刻，则应则应在方在方法中写明。法中写明。第221页/共313页第

239、二百二十二页，共314页。 制制剂剂含量含量测测定方法的方法学研究同定方法的方法学研究同原料原料药药，包括准确度、精密度、，包括准确度、精密度、线线性、性、范范围围、耐用性等，但制、耐用性等，但制剂剂含量含量测测定的准定的准确度可用回收率确度可用回收率测测定定验证验证。 制制剂剂含量含量测测定范定范围应为测试浓围应为测试浓度的度的80% 120%，可制，可制备备3个不同个不同(b tn)浓浓度的度的样样品，各品，各测测定定3次，用次，用9次回收率次回收率测测定定结结果果进进行行评评价。价。见见表。表。第222页/共313页第二百二十三页，共314页。 在进行回收率试验时，每在进行回收率试验时，

240、每份均应按处方配制模拟制剂一份均应按处方配制模拟制剂一定量，如定量，如50片、片、100片等。片等。 如某一片剂，剂量为如某一片剂，剂量为15mg，按生产，按生产(shngchn)处方设处方设计计50片，分别按标示量的片，分别按标示量的80%，100%，120%；取主药；取主药50片片量精密称定，加入处方的空白量精密称定，加入处方的空白辅料，混合均匀，分别称取适辅料，混合均匀，分别称取适量，再按含量测定方法测定，量，再按含量测定方法测定，从主药的测得量计算回收率。从主药的测得量计算回收率。见表。见表。第223页/共313页第二百二十四页，共314页。回收率回收率回收率回收率测测测测定定定定结结

241、结结果（果（果（果（= 9 = 9 ）标标标标示量示量示量示量 主主主主药药药药加入量加入量加入量加入量 辅辅辅辅料加入量料加入量料加入量料加入量 分次分次分次分次测测测测得量得量得量得量 回收率回收率回收率回收率 平均回收率平均回收率平均回收率平均回收率 （g g） （g g） （g g） （%） 0.6038 99.80.6038 99.8 80% 0.6047 8.1049 0.5981 98.9 80% 0.6047 8.1049 0.5981 98.9 0.6013 99.4 0.6013 99.4 0.7519 101.1 99.6% 0.7519 101.1 99.6% 100%

242、 0.7511 8.1134 0.7520 100.1 100% 0.7511 8.1134 0.7520 100.1 0.7574 100.8 RSD%=0.98 0.7574 100.8 RSD%=0.98 0.9004 99.5 0.9004 99.5 120% 0.9047 8.1227 0.8914 98.5 120% 0.9047 8.1227 0.8914 98.5 0.8923 98.6 0.8923 98.6 由表由表由表由表结结结结果可以看出回收率果可以看出回收率果可以看出回收率果可以看出回收率较较较较好。好。好。好。第224页/共313页第二百二十五页，共314页。 如果

243、某一制如果某一制如果某一制如果某一制剂剂剂剂采用几种不同方法采用几种不同方法采用几种不同方法采用几种不同方法测测测测定含量，可列表。定含量，可列表。定含量，可列表。定含量，可列表。含量测定结果对照表含量测定结果对照表含量测定结果对照表含量测定结果对照表测测测测定方法定方法定方法定方法含量含量含量含量 非水滴定法非水滴定法非水滴定法非水滴定法 高效液相法高效液相法高效液相法高效液相法 紫外法紫外法紫外法紫外法（X X）%批号批号批号批号200110 200110 99.8 98.4 99.499.8 98.4 99.4200111 200111 100.4 98.8 99.4100.4 98.8

244、 99.4200112 200112 101.8 100.4 100.8101.8 100.4 100.8第225页/共313页第二百二十六页，共314页。十五、原料药的含量(hnling)（%），除另有注明外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。 第226页/共313页第二百二十七页，共314页。炔诺孕酮 含量限度为97.0%103.0%因本品含量测定方法为高效(o xio)液相色谱法（内标法）联苯双酯 按含量限度为97.0%103.0%因本品含量测定方法

245、为紫外可见分光光度法（对照品法） 第227页/共313页第二百二十八页，共314页。 制剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法、生产过程和贮存期间可能产生的偏差或变化而制定的，生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分(chng fn)在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期（或使用期限）内含量能符合规定。第228页/共313页第二百二十九页，共314页。制剂(zhj)的含量限度，一般分3种（1）应为标示量的95.0%105.0%（2）应为标示量的93.0%107.0%（3）应为标示量的90.0%110.0%第229页/共313页第二百三十页，共314页。

246、 碳酸锂片应为标示(bio sh)量的95.0%105.0% 因其含量测定为中和法，规格为。 第230页/共313页第二百三十一页，共314页。 布洛芬缓释胶囊 应为标示量的93.0%107.0% 因其含量测定(cdng)为高效液相色谱法（外标法）规格为。第231页/共313页第二百三十二页，共314页。 酮康唑乳膏 应为标示量的90.0%110% 含量(hnling)测定为用盐酸溶液提取3次后又用三氯甲烷提取3次，最后用紫外可见分光光度法测定（对照品法）。 规格第232页/共313页第二百三十三页，共314页。 氯氮罩片 应为标示(bio sh)量的90.0%110% 含量测定为紫外可见分光

247、光度法 规格（1）5mg （2）10mg第233页/共313页第二百三十四页，共314页。 对于一些规格(gug)较小的药品，其含量限度可适当放宽 炔雌醇片 应为标示量80.0%120.0% 含量测定为紫外可见分光光度法（比色法 530nm波长处） 规格(gug)（1）5g （2）205g （3）50g （4）500g第234页/共313页第二百三十五页，共314页。含量含量测测定注意事定注意事项项1、关于、关于药药品的取品的取样样量，量，为为保保证证制制剂剂含量含量测测定中供定中供试试品的代表性，品的代表性，使平均含量的使平均含量的变变异降至异降至较较小的范小的范围围，规规定片定片剂剂、栓、

248、栓剂剂、滴丸等的取、滴丸等的取样样量量为为20片（粒），抗生素、生化片（粒），抗生素、生化药药品品及个及个别别价格昂价格昂贵贵的片的片剂剂，在足，在足够够两两份份测测定取量定取量时时，可改用，可改用10片（粒）。片（粒）。注射用无菌制注射用无菌制剂剂、胶囊或胶丸，、胶囊或胶丸，则则按装量差异按装量差异项项下下(xin xi)的的规规定定取取样样。对对于粘稠的液体，要于粘稠的液体，要强强调调用用内容量移液管，并洗出移液管内壁内容量移液管，并洗出移液管内壁的附着液。的附着液。第235页/共313页第二百三十六页，共314页。2 2、当含量是以其有效基、当含量是以其有效基、当含量是以其有效基、当含量

249、是以其有效基团进团进团进团进行行行行计计计计算算算算时时时时，在含量在含量在含量在含量测测测测定定定定项项项项下下下下应应应应列出比例系数，如列出比例系数，如列出比例系数，如列出比例系数，如盐盐盐盐酸米酸米酸米酸米托蒽托蒽托蒽托蒽醌醌醌醌（C C2222HH2828N N4 4OO6 62HCl2HCl）其片其片其片其片剂剂剂剂含量是以米托蒽含量是以米托蒽含量是以米托蒽含量是以米托蒽醌计醌计醌计醌计算，算，算，算，则则则则在含在含在含在含量量量量测测测测定中列出定中列出定中列出定中列出 米托蒽米托蒽米托蒽米托蒽醌醌醌醌分子量分子量分子量分子量 444.50444.50盐盐盐盐酸米托蒽酸米托蒽酸

250、米托蒽酸米托蒽醌醌醌醌分子量分子量分子量分子量 517.41517.41= 0.8591第236页/共313页第二百三十七页，共314页。3 3、在、在进进行注射用无菌制行注射用无菌制剂剂的含量的含量测测定定时时, ,可取供可取供试试品品3 3 5 5瓶，分瓶，分别别加入溶加入溶剂剂(rngj)(rngj)适适量，使其溶解，并用溶量，使其溶解，并用溶剂剂(rngj)(rngj)分数次把分数次把药药物移置一定物移置一定体体积积量瓶中，然后量瓶中，然后进进一步定量稀一步定量稀释释成一定成一定浓浓度（度（ug/mlug/ml），操作），操作方便，方便，测测定定误误差小，精密度高。差小，精密度高。第2

251、37页/共313页第二百三十八页，共314页。4 4、同一供、同一供试试品中如含量品中如含量均匀度、溶出度、含量均匀度、溶出度、含量测测定可定可用同一用同一测测定方法，如定方法，如UVUV法、法、HPLCHPLC法，法，应应注意尽量注意尽量统统一一测测定定条件（溶条件（溶剂剂、检测检测波波长长(bchng)(bchng)、色、色谱谱柱、流柱、流动动相等）相等），可，可简简化操作。化操作。第238页/共313页第二百三十九页，共314页。八、八、八、八、规规规规格格格格 制制制制剂剂剂剂的的的的规规规规格是指片格是指片格是指片格是指片剂剂剂剂(pin j)(pin j)的每的每的每的每片，注射片

252、，注射片，注射片，注射剂剂剂剂或滴眼或滴眼或滴眼或滴眼剂剂剂剂的每支，以及胶囊的每支，以及胶囊的每支，以及胶囊的每支，以及胶囊剂剂剂剂的每粒中含有主的每粒中含有主的每粒中含有主的每粒中含有主药药药药的量，一个制的量，一个制的量，一个制的量，一个制剂剂剂剂有数种有数种有数种有数种规规规规格格格格时时时时，从含量小的到含量大的，从含量小的到含量大的，从含量小的到含量大的，从含量小的到含量大的依此排列，如烟依此排列，如烟依此排列，如烟依此排列，如烟酰酰酰酰胺片胺片胺片胺片50mg 50mg 100mg 100mg ；如按有效部分；如按有效部分；如按有效部分；如按有效部分计计计计算，算，算，算，应应应

253、应以中文名表示，不要用分子式，并以中文名表示，不要用分子式，并以中文名表示，不要用分子式，并以中文名表示，不要用分子式，并应应应应与其含量限与其含量限与其含量限与其含量限度度度度项项项项下相呼下相呼下相呼下相呼应应应应，如注射用，如注射用，如注射用，如注射用头孢噻头孢噻头孢噻头孢噻吩吩吩吩钠规钠规钠规钠规格格格格 1g 1g （按（按（按（按头孢噻头孢噻头孢噻头孢噻吩吩吩吩计计计计）。液体制）。液体制）。液体制）。液体制剂还应剂还应剂还应剂还应注明每支的容量，如注明每支的容量，如注明每支的容量，如注明每支的容量，如8ml8ml 20mg20mg，多，多，多，多剂剂剂剂量的制量的制量的制量的制剂

254、剂剂剂也可用也可用也可用也可用浓浓浓浓度表示，如度表示，如度表示，如度表示，如氯氯氯氯霉素眼霉素眼霉素眼霉素眼膏膏膏膏 10% 10% 3% 3% ，列有，列有，列有，列有处处处处方或在含量限度中已表明方或在含量限度中已表明方或在含量限度中已表明方或在含量限度中已表明规规规规格的格的格的格的制制制制剂剂剂剂，可免列，可免列，可免列，可免列“ “规规规规格格格格” ”，如复方制，如复方制，如复方制，如复方制剂剂剂剂，制，制，制，制剂规剂规剂规剂规格在以下的用格在以下的用格在以下的用格在以下的用“mg”“mg”为单为单为单为单位，以上的用位，以上的用位，以上的用位，以上的用“g”“g”为单为单为单

255、为单位；但如同位；但如同位；但如同位；但如同时时时时存在于一个存在于一个存在于一个存在于一个制制制制剂项剂项剂项剂项下，下，下，下，则应统则应统则应统则应统一用一种一用一种一用一种一用一种单单单单位表示，即小的位表示，即小的位表示，即小的位表示，即小的规规规规格如用格如用格如用格如用“mg”“mg”表示，超表示，超表示，超表示，超过过过过的的的的较较较较大大大大规规规规格也采用格也采用格也采用格也采用“mg”“mg”为单为单为单为单位，如氟康位，如氟康位，如氟康位，如氟康唑唑唑唑胶囊胶囊胶囊胶囊 50mg 50mg 150mg 150mg 。第239页/共313页第二百四十页，共314页。 注

256、 在过渡期品种（化学药品）集中审评技术要求中，在质量研究方面规定(gudng)未按上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册、申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：第240页/共313页第二百四十一页，共314页。 1质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映的控制药品质量的主要(zhyo)质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因。第241页/共313页第二百四十二页，共314页。 2主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分，例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如化学(huxu)药物杂质研究的技术指导原则、化学(huxu

257、)药物残留溶剂研究的技术指导原则、 第242页/共313页第二百四十三页，共314页。 化学药物制剂研究基本技术指导原则、已有国家标准化学药品研究技术指导原则、化学药品注射剂基本技术要求以及现行版中华人民共和国药典等进行详细的方法学验证(ynzhng)且未合理说明原因的。第243页/共313页第二百四十四页，共314页。 3多组分或主成分含量较低的注射剂，未进行必要的质量对比(dub)研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的；注射剂及供注射用原料药未进行必要的有关物质对比(dub)研究，不能说明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比(dub)研究，无法判断与已上

258、市产品一致性且未合理说明原因的。第244页/共313页第二百四十五页，共314页。 4研究结果显示药品质量低于已上市产品(chnpn)或原剂型产品(chnpn)）一般应为原发厂产品(chnpn)）质量的。第245页/共313页第二百四十六页，共314页。二、药品(yopn)质量检验记录的要求第246页/共313页第二百四十七页，共314页。为为为为了加了加了加了加强强强强药药药药品研究品研究品研究品研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)监监监监督工作，督工作，督工作，督工作，保保保保证药证药证药证药品研究品研究品研究品研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)质质质质量

259、国家量国家量国家量国家药药药药品品品品监监监监督管理督管理督管理督管理局局局局组织组织组织组织制定了制定了制定了制定了药药药药品研究品研究品研究品研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)实验记录暂实验记录暂实验记录暂实验记录暂行行行行规规规规定，并以国定，并以国定，并以国定，并以国药药药药管字管字管字管字20001200012000120001号印号印号印号印发发发发通知通知通知通知各省、自治区、直各省、自治区、直各省、自治区、直各省、自治区、直辖辖辖辖市市市市药药药药品品品品监监监监督管理局或督管理局或督管理局或督管理局或卫卫卫卫生生生生厅厅厅厅（局）、医（局）、医（局）、医（局

260、）、医药药药药管理部管理部管理部管理部门门门门，并要求，各，并要求，各，并要求，各，并要求，各级级级级监监监监督管理部督管理部督管理部督管理部门门门门要根据本要根据本要根据本要根据本规规规规定的要求，加定的要求，加定的要求，加定的要求，加强强强强对对对对本本本本辖辖辖辖区区区区药药药药品研究品研究品研究品研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)机构机构机构机构规规规规范范范范实实实实施施施施记记记记录录录录工作的指工作的指工作的指工作的指导导导导和和和和监监监监督督督督检查检查检查检查，对对对对本本本本规规规规定的定的定的定的实实实实施情况和施情况和施情况和施情况和实实实实施中的施

261、中的施中的施中的问题问题问题问题及及及及时报时报时报时报告国家告国家告国家告国家药药药药品品品品监监监监督管理局。督管理局。督管理局。督管理局。第247页/共313页第二百四十八页，共314页。药药品品质质量研究量研究(ynji)的的检检验记录验记录，是，是进进行科学研究行科学研究(ynji)和技和技术总结术总结的原始的原始资资料；料；为为保保证证药药品品检验检验工作的科学性和工作的科学性和规规范化，范化，检验记录检验记录必必须须做到：做到：记录记录原始、原始、真真实实，内容完整、，内容完整、齐齐全，全，书书写清写清晰、整晰、整洁洁。第248页/共313页第二百四十九页，共314页。一、一、检

262、验记录检验记录的基本要求的基本要求(yoqi)(yoqi)：真：真实实、及、及时时、准确、完整，、准确、完整，防止漏防止漏记记和随意涂改，不得和随意涂改，不得伪伪造、造、编编造数据。造数据。 原始原始记录记录必必须须使用本研究机构使用本研究机构统统一一专专用的用的带带有有页码编页码编号的号的实验记实验记录录本和各本和各类专类专用用检验记录检验记录表格或科表格或科技档案技档案专专用用纸纸。记录记录用用纸纸的幅面，的幅面，由研究由研究单单位根据需要位根据需要设设定。定。第249页/共313页第二百五十页，共314页。 实验记录本竖用横写，并用实验记录本竖用横写，并用蓝黑墨水或碳素笔书写，不得使蓝黑

263、墨水或碳素笔书写，不得使用铅笔（显微绘图可用铅笔），用铅笔（显微绘图可用铅笔），实验记录应用字规范，字迹工整。实验记录应用字规范，字迹工整。凡用微机打印的数据与图谱，应凡用微机打印的数据与图谱，应剪贴于记录上的适宜剪贴于记录上的适宜(shy)处，处，并应有操纵者签名；如系用热敏并应有操纵者签名；如系用热敏试纸打印的数据，为防日久褪色试纸打印的数据，为防日久褪色难以识别，应以蓝黑墨水或碳素难以识别，应以蓝黑墨水或碳素笔将主要数据记录纸上。笔将主要数据记录纸上。第250页/共313页第二百五十一页，共314页。 检验检验人人员员要把供要把供试试品的名称、品的名称、批号、批号、检验检验的方法及其依据

264、，特的方法及其依据，特别别是是首次首次记录检验记录检验方法方法时时最好注明方法来最好注明方法来源，并源，并简简述主要步述主要步骤骤。如在以后要所。如在以后要所改改进进的的实验实验方法方法应详细记录实验应详细记录实验步步骤骤和操作和操作细节细节及其注意事及其注意事项项，根据，根据试验试验的具体要求，的具体要求，对对影响影响实验结实验结果的果的环环境境条件，如温度条件，如温度(wnd)(wnd)、湿度、光照、湿度、光照等均等均应记录应记录。第251页/共313页第二百五十二页，共314页。 在检验过程中，可按检验顺序依此记录各检验项目，内容包括：项目在检验过程中，可按检验顺序依此记录各检验项目，内

265、容包括：项目在检验过程中，可按检验顺序依此记录各检验项目，内容包括：项目在检验过程中，可按检验顺序依此记录各检验项目，内容包括：项目名称、检验日期、操作方法、实验条件（如温度、仪器名称型号和校正名称、检验日期、操作方法、实验条件（如温度、仪器名称型号和校正名称、检验日期、操作方法、实验条件（如温度、仪器名称型号和校正名称、检验日期、操作方法、实验条件（如温度、仪器名称型号和校正情况），每次实验须按实验年月日顺序记录实验日期和时间。观察到的情况），每次实验须按实验年月日顺序记录实验日期和时间。观察到的情况），每次实验须按实验年月日顺序记录实验日期和时间。观察到的情况），每次实验须按实验年月日顺序

266、记录实验日期和时间。观察到的现象，不要照抄标准，要简述观察到的真实现象，遇有反常的现象，则现象，不要照抄标准，要简述观察到的真实现象，遇有反常的现象，则现象，不要照抄标准，要简述观察到的真实现象，遇有反常的现象，则现象，不要照抄标准，要简述观察到的真实现象，遇有反常的现象，则应详细记录，并鲜明标出以便应详细记录，并鲜明标出以便应详细记录，并鲜明标出以便应详细记录，并鲜明标出以便(ybin)(ybin)进一步研究。进一步研究。进一步研究。进一步研究。第252页/共313页第二百五十三页，共314页。（3）温度(wnd)以摄氏度（）表示水浴温度 除另有规定外，均指98100热水 系指7080微温或

267、温水 系指4050室温(sh wn) 系指1030冷水 系指210冰浴 系指约0放冷 系指放冷至室温(sh wn)第253页/共313页第二百五十四页，共314页。实验结实验结实验结实验结果即果即果即果即应应应应准确准确准确准确记录记录记录记录(jl)(jl)计计计计量量量量观观观观察指察指察指察指标标标标的的的的实验实验实验实验数据数据数据数据进进进进行行行行计计计计算和算和算和算和结结结结果判断，每次果判断，每次果判断，每次果判断，每次实验结实验结实验结实验结果果果果应应应应做必要的数据做必要的数据做必要的数据做必要的数据处处处处理和分析，并有明确的文理和分析，并有明确的文理和分析，并有明

268、确的文理和分析，并有明确的文字小字小字小字小结结结结。上述上述上述上述记录记录记录记录(jl)(jl)均均均均应应应应及及及及时时时时完整地完整地完整地完整地记录记录记录记录(jl)(jl)，严严严严禁事后禁事后禁事后禁事后补记补记补记补记或或或或转转转转抄。如抄。如抄。如抄。如发现记录发现记录发现记录发现记录(jl)(jl)有有有有误误误误，可用可用可用可用单线单线单线单线划去并保持原有的字迹可辨，不得擦划去并保持原有的字迹可辨，不得擦划去并保持原有的字迹可辨，不得擦划去并保持原有的字迹可辨，不得擦抹涂改；并抹涂改；并抹涂改；并抹涂改；并应应应应在修改在修改在修改在修改处签处签处签处签名或盖

269、章以示名或盖章以示名或盖章以示名或盖章以示负责负责负责负责，检验检验检验检验或或或或试验结试验结试验结试验结果，无果，无果，无果，无论论论论成成成成败败败败（包括必要的复（包括必要的复（包括必要的复（包括必要的复试试试试），均，均，均，均应详细记录应详细记录应详细记录应详细记录(jl)(jl)、保存。、保存。、保存。、保存。对废对废对废对废弃的数据或弃的数据或弃的数据或弃的数据或失失失失败败败败的的的的实验实验实验实验，应应应应及及及及时时时时分析其可能的原因，并在分析其可能的原因，并在分析其可能的原因，并在分析其可能的原因，并在原始原始原始原始记录记录记录记录(jl)(jl)上注明。上注明。

270、上注明。上注明。第254页/共313页第二百五十五页，共314页。检验(jinyn)方法和限度 十三、本版药典收载(shu zi)的原料药及制剂，均应按规定的方法进行检验；如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。第255页/共313页第二百五十六页，共314页。十四、标准中规定(gudng)的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定(gudng)的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。 第256页/共313页第二百五十七页，共314页。 试验结果在运算过程

271、中，可比规定(gudng)的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规则进舍至规定(gudng)有效位。计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定(gudng)的有效位，取此数值与标准中规定(gudng)的限度数比较，以判断是否符合规定(gudng)的限度。第257页/共313页第二百五十八页，共314页。呋噻咪 按干燥(gnzo)品计算，含C12H11ClV2O5S不得少于99.0%。 在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，如99.08%，99.23%。其平均值99.11%。按照进舍规则修约为99.1%。 第258页/共313页第二百五十九页，共314页。 进舍规则

272、四舍六入五考虑，五后非零则进一，五后全零看五前，五前偶舍奇进一。 英、美、日药典方法(fngf)修约时，按四舍五入进舍即可。第259页/共313页第二百六十页，共314页。十五、原料药的含量（%），除另有注明外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有(hn yu)量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。 第260页/共313页第二百六十一页，共314页。炔诺孕酮 含量限度为97.0%103.0%因本品含量测定方法为高效液相色谱法（内标法）联苯双酯 按含量限度为97.0%103.0%因本品含量测定方法

273、为紫外可见(kjin)分光光度法（对照品法） 第261页/共313页第二百六十二页，共314页。 制剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法、生产过程(guchng)和贮存期间可能产生的偏差或变化而制定的，生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期（或使用期限）内含量能符合规定。第262页/共313页第二百六十三页，共314页。制剂的含量(hnling)限度，一般分3种（1）应为标示量的95.0%105.0%（2）应为标示量的93.0%107.0%（3）应为标示量的90.0%110.0%第263页/共313页第二百六十

274、四页，共314页。 碳酸锂片应为标示量的95.0%105.0% 因其含量(hnling)测定为中和法，规格为。 第264页/共313页第二百六十五页，共314页。 布洛芬缓释胶囊 应为标示量的93.0%107.0% 因其含量(hnling)测定为高效液相色谱法（外标法）规格为。第265页/共313页第二百六十六页，共314页。 酮康唑乳膏 应为标示量的90.0%110% 含量(hnling)测定为用盐酸溶液提取3次后又用三氯甲烷提取3次，最后用紫外可见分光光度法测定（对照品法）。 规格第266页/共313页第二百六十七页，共314页。 氯氮罩片 应为标示量的90.0%110% 含量测定为紫外可

275、见分光(fn un)光度法 规格（1）5mg （2）10mg第267页/共313页第二百六十八页，共314页。 对于一些规格较小的药品，其含量限度可适当放宽 炔雌醇片 应为标示(bio sh)量80.0%120.0% 含量测定为紫外可见分光光度法（比色法 530nm波长处） 规格（1）5g （2）205g （3）50g （4）500g第268页/共313页第二百六十九页，共314页。 检验检验中使用的中使用的标标准品准品或或对对照品，照品，应记录应记录其来源其来源(liyun)、批号和使用前的、批号和使用前的处处理；用于含量（或效价）理；用于含量（或效价）测测定定的的应应注明其含量（或效价）和

276、注明其含量（或效价）和干燥失重（或水分）。干燥失重（或水分）。第269页/共313页第二百七十页，共314页。标准(biozhn)品、对照品 十六、标准品、对照品系指用于鉴别、检查含量测定的标准物质。标准品与对照品（不包括色谱(s p)用的内标物质）均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或g）计，以国际标准品进行标定；对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。 第270页/共313页第二百七十一页，共314页。 标准品与对照品的建立或变更其原有活性成分和含量，应与原标准品、对照品或国

277、际标准品进行对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。 标准品与对照品均应附有使用说明书，标明质量要求（包括(boku)水分等）、使用期限和装量等。第271页/共313页第二百七十二页，共314页。 每个每个每个每个检验项应检验项应检验项应检验项应写明写明写明写明标标标标准准准准规规规规定的限定的限定的限定的限度或范度或范度或范度或范围围围围，计计计计算机、自算机、自算机、自算机、自动记录仪动记录仪动记录仪动记录仪器打印的器打印的器打印的器打印的图图图图表和数据表和数据表和数据表和数据资资资资料料料料应应应应粘粘粘粘贴贴贴贴在在在在记录记录记录记录本的相本的相本的相本的相应应应应位置上

278、，位置上，位置上，位置上，并在相并在相并在相并在相应处应处应处应处注明注明注明注明实验实验实验实验日期和日期和日期和日期和时间时间时间时间；不宜粘；不宜粘；不宜粘；不宜粘贴贴贴贴的，可另行整理装的，可另行整理装的，可另行整理装的，可另行整理装订订订订成册，并加以成册，并加以成册，并加以成册，并加以编编编编号，同号，同号，同号，同时时时时在在在在记录记录记录记录本相本相本相本相应处应处应处应处注明，以便注明，以便注明，以便注明，以便查对查对查对查对，在，在，在，在图谱图谱图谱图谱上上上上应应应应分分分分别别别别列出各成分的位置，列出各成分的位置，列出各成分的位置，列出各成分的位置，实验记录应实验

279、记录应实验记录应实验记录应使使使使用用用用规规规规范的范的范的范的专业术语专业术语专业术语专业术语，应应应应采用国采用国采用国采用国际标际标际标际标准准准准计计计计量量量量单单单单位，注意有效数位，注意有效数位，注意有效数位，注意有效数值值值值的修的修的修的修约约约约。根据。根据。根据。根据检验结检验结检验结检验结果，果，果，果，作出作出作出作出结论结论结论结论(jiln)(jiln)，并，并，并，并应签应签应签应签署所有参加署所有参加署所有参加署所有参加检验检验检验检验者的姓名。者的姓名。者的姓名。者的姓名。第272页/共313页第二百七十三页，共314页。 实验记录实验记录本本应应保保持完

280、整，不得持完整，不得(bu de)缺缺页页或挖或挖补补；如有缺、漏；如有缺、漏页页，应详细说应详细说明原因。明原因。第273页/共313页第二百七十四页，共314页。二、二、二、二、对对对对每个每个每个每个检验项检验项检验项检验项目目目目记录记录记录记录的要求：的要求：的要求：的要求：检验记录检验记录检验记录检验记录中，中，中，中，应应应应按按按按实验实验实验实验的先后，依此的先后，依此的先后，依此的先后，依此记录记录记录记录各各各各检验项检验项检验项检验项目，不目，不目，不目，不强强强强求与求与求与求与标标标标准上的准上的准上的准上的顺顺顺顺序一序一序一序一致。致。致。致。项项项项目名称目名

281、称目名称目名称应应应应按中国按中国按中国按中国药药药药典典典典规规规规范范范范书书书书写，不得写，不得写，不得写，不得采用采用采用采用习习习习用用用用语语语语，如将，如将，如将，如将“ “重量差异重量差异重量差异重量差异” ”记录记录记录记录成成成成“ “片重差片重差片重差片重差异异异异” ”，“ “崩解崩解崩解崩解(bn ji)(bn ji)时时时时限限限限” ”写成写成写成写成“ “崩解崩解崩解崩解(bn (bn ji)ji)度度度度” ”等，并等，并等，并等，并对对对对每个每个每个每个项项项项目的目的目的目的检验结检验结检验结检验结果果果果给给给给出明出明出明出明确的确的确的确的单项结论

282、单项结论单项结论单项结论。多批号的供。多批号的供。多批号的供。多批号的供试试试试品品品品进进进进行行行行检验时检验时检验时检验时，可只可只可只可只详细记录详细记录详细记录详细记录一个批号的情况，其他批号的一个批号的情况，其他批号的一个批号的情况，其他批号的一个批号的情况，其他批号的情况可只列出具体数据及情况可只列出具体数据及情况可只列出具体数据及情况可只列出具体数据及结论结论结论结论，如有不符合，如有不符合，如有不符合，如有不符合规规规规定的情况，定的情况，定的情况，定的情况，则应则应则应则应分分分分别详细记录别详细记录别详细记录别详细记录。第274页/共313页第二百七十五页，共314页。

283、性状性状外外观观性状性状应应根据根据检验检验中的情中的情况如况如实实描述描述药药品的外品的外观观，不可照抄，不可照抄(zho cho)标标准的准的规规定。如本品定。如本品为为白色白色结结晶性粉末，或本品晶性粉末，或本品为为糖衣片糖衣片等，等，标标准中的臭、味和引湿性或准中的臭、味和引湿性或风风化性等，一般可不予化性等，一般可不予记录记录，但遇异，但遇异常常时时，应详细应详细描述。描述。中中药药材材应详细应详细描述描述药药材的外材的外形、大小、色形、大小、色泽泽、外表面、外表面、质质地、地、断面、气味等。断面、气味等。溶解度，溶解度，应详细记录应详细记录供供试试品品的称量、溶的称量、溶剂剂及其用

284、量、温度和溶及其用量、温度和溶解解时时的情况。的情况。第275页/共313页第二百七十六页，共314页。3、熔点、熔点 记录记录采用中国采用中国药药典的第典的第法，法，仪仪器型号，器型号，传传温液名称，升温条件温液名称，升温条件(tiojin)速度，温度速度，温度计计校正校正值值，供，供试试品品干燥条件干燥条件(tiojin)，初熔及全熔，初熔及全熔时时的温的温度（估度（估计读计读数到数到0.1），熔融），熔融时时是否有是否有同同时时分解或异常情况，一般每批分解或异常情况，一般每批应测应测定定2次，次，记录记录其其结结果并果并进进行比行比较较。4、相、相对对密度密度 记录记录采用的方法采用的方

285、法（比重瓶法或（比重瓶法或韦韦氏比重称法），氏比重称法），测测定定时时的温度，的温度，测测定定值值或各或各项项称量数据、称量数据、计计算算式与式与结结果。果。第276页/共313页第二百七十七页，共314页。5、旋光度、旋光度 记录仪记录仪器型号、器型号、测测定定时时的温度、供的温度、供试试品称量及其干燥品称量及其干燥(gnzo)失重或水分，供失重或水分，供试试液的配制、液的配制、旋光管的旋光管的长长度、零点（或停点）和供度、零点（或停点）和供试试液旋光度的液旋光度的测测定定值值各各3次的次的读读数、平数、平均均值值，以及比旋度的，以及比旋度的计计算算结结果。果。6、折光率、折光率 记录仪记录

286、仪器型号、器型号、温度、校正用物，温度、校正用物，3次次测测定定值值，取平均，取平均值值。第277页/共313页第二百七十八页，共314页。7 7、吸收系数、吸收系数、吸收系数、吸收系数 记录仪记录仪记录仪记录仪器型号与狭器型号与狭器型号与狭器型号与狭缝缝缝缝宽宽宽宽度、供度、供度、供度、供试试试试品的称量（平行品的称量（平行品的称量（平行品的称量（平行试验试验试验试验2 2份）及其份）及其份）及其份）及其干燥失重或水分、溶干燥失重或水分、溶干燥失重或水分、溶干燥失重或水分、溶剂剂剂剂(rngj)(rngj)名称与名称与名称与名称与实测实测实测实测数据、供数据、供数据、供数据、供试试试试液的溶

287、解或稀液的溶解或稀液的溶解或稀液的溶解或稀释过释过释过释过程、程、程、程、测测测测定波定波定波定波长长长长与吸收度与吸收度与吸收度与吸收度值值值值（或附（或附（或附（或附仪仪仪仪器自器自器自器自动动动动打印打印打印打印记录记录记录记录），），），），以及以及以及以及计计计计算式与算式与算式与算式与结结结结果等。果等。果等。果等。8 8、酸、酸、酸、酸值值值值、皂化、皂化、皂化、皂化值值值值、羟值羟值羟值羟值、碘、碘、碘、碘值值值值 记记记记录录录录供供供供试试试试品的称量（除酸品的称量（除酸品的称量（除酸品的称量（除酸值值值值外，均外，均外，均外，均应应应应作平行作平行作平行作平行试验试验试验

288、试验2 2份），各种滴定液的名称及其份），各种滴定液的名称及其份），各种滴定液的名称及其份），各种滴定液的名称及其浓浓浓浓度度度度（mol/Lmol/L），消耗滴定液的毫升数、），消耗滴定液的毫升数、），消耗滴定液的毫升数、），消耗滴定液的毫升数、计计计计算式算式算式算式与与与与结结结结果。果。果。果。第278页/共313页第二百七十九页，共314页。 鉴别鉴别1、中、中药药材材 应记录简应记录简要的操作方要的操作方法，法，鉴别鉴别特征的描述。特征的描述。2、显显微微鉴别鉴别 除用文字除用文字详细详细描述描述组织组织特征外，可根据需要用特征外，可根据需要用HB、4H或或6H铅铅笔笔绘绘制制简图

289、简图，并，并标标出各特征出各特征组织组织的的名称；必要名称；必要时时可用可用对对照照药药材材进进行行对对比比鉴鉴别别并并记录记录。中中药药材，必要材，必要时时可可给给出横（或出横（或纵纵）切面切面图图及粉末的特征及粉末的特征组织图组织图，测测量其量其长长度，并度，并进进行行统计统计。中成中成药药粉末的特征粉末的特征组织图组织图中，中，应应着着重描述特殊的重描述特殊的组织细组织细胞和含有胞和含有(hn yu)物，如物，如检检出不出不应应有的某有的某药药味，味，应应注明。注明。第279页/共313页第二百八十页，共314页。3 3、呈色反、呈色反应应或沉淀反或沉淀反应应 记录记录简简要的操作要的操

290、作过过程，供程，供试试品的取用量，所品的取用量，所加加试剂试剂的名称与用量，反的名称与用量，反应结应结果（包括果（包括生成物的生成物的颜颜色，气体的色，气体的产产生或异臭，沉生或异臭，沉淀物的淀物的颜颜色，或沉淀物的溶解等）。采色，或沉淀物的溶解等）。采用用(ciyng)(ciyng)的的试试液是液是药药典中未收典中未收载载的，的，应记录应记录其配制方法或出其配制方法或出处处。多批号供。多批号供试试品品时时，可只，可只详细记录详细记录一个批号的情况，一个批号的情况，其余的可其余的可记记述述为为与与批的情况批的情况相同，遇有相同，遇有结结果不同果不同时时，则应则应分分别记录别记录。第280页/共

291、313页第二百八十一页，共314页。 4、薄层色谱法，纸色谱法、薄层色谱法，纸色谱法 记录室温及湿度，薄层板所用记录室温及湿度，薄层板所用的吸附剂（或层析纸的预处理）的吸附剂（或层析纸的预处理），供试品的预处理，供试液与，供试品的预处理，供试液与对照液的配制及其点样量，展对照液的配制及其点样量，展开剂，展开距离，显色剂，色开剂，展开距离，显色剂，色谱示意图，照片，必要谱示意图，照片，必要(byo)时计算出时计算出f值。值。第281页/共313页第二百八十二页，共314页。5 5 5 5、气相、液相色、气相、液相色、气相、液相色、气相、液相色谱谱谱谱法法法法 如如如如为为为为引用引用引用引用检查

292、检查检查检查或含或含或含或含量量量量测测测测定定定定项项项项下所得的色下所得的色下所得的色下所得的色谱谱谱谱数据数据数据数据(shj)(shj)(shj)(shj)，记录记录记录记录可以可以可以可以简简简简略，但略，但略，但略，但应应应应注明注明注明注明检查检查检查检查（或含量（或含量（或含量（或含量测测测测定）定）定）定）项记录项记录项记录项记录的的的的页码页码页码页码。6 6 6 6、紫外、紫外、紫外、紫外可可可可见见见见吸收光吸收光吸收光吸收光谱谱谱谱 同吸收系数。同吸收系数。同吸收系数。同吸收系数。7 7 7 7、红红红红外光吸收外光吸收外光吸收外光吸收图谱图谱图谱图谱 记录仪记录仪记

293、录仪记录仪器型号、器型号、器型号、器型号、环环环环境境境境温度与湿度、供温度与湿度、供温度与湿度、供温度与湿度、供试试试试品品品品预处预处预处预处理和理和理和理和试样试样试样试样的制的制的制的制备备备备方法，方法，方法，方法，对对对对照照照照图谱图谱图谱图谱的来源（或的来源（或的来源（或的来源（或对对对对照品的照品的照品的照品的图谱图谱图谱图谱）并附供）并附供）并附供）并附供试试试试品的品的品的品的红红红红外光吸收外光吸收外光吸收外光吸收图谱图谱图谱图谱。8 8 8 8、离子反、离子反、离子反、离子反应应应应 记录记录记录记录供供供供试试试试品的取品的取品的取品的取样样样样量，量，量，量，简简

294、简简要要要要的的的的试验过试验过试验过试验过程，程，程，程，观观观观察到的察到的察到的察到的现现现现象象象象结论结论结论结论。 第282页/共313页第二百八十三页，共314页。检查检查1、结结晶度晶度 记录记录(jl)偏偏光光显显微微镜镜的型号及所用倍数，的型号及所用倍数，观观察察结结果。果。2、含氟量、含氟量 记录记录(jl)氟氟对对照溶液的照溶液的浓浓度，供度，供试试品的品的称重，制称重，制备备，对对照溶液与供照溶液与供试试溶液的吸收度，溶液的吸收度，计计算算结结果。果。3、含氮量、含氮量 记录记录(jl)采采用氮用氮测测定法第定法第法，供法，供试试品的品的称重，硫酸滴定液的称重，硫酸滴

295、定液的浓浓度度（mol/L），），样样品与空白品与空白试验试验消耗滴定液的毫升数、消耗滴定液的毫升数、计计算算式与式与结结果。果。第283页/共313页第二百八十四页，共314页。4 4 4 4、pHpHpHpH值值值值 记录仪记录仪记录仪记录仪器型号，室温，定位用器型号，室温，定位用器型号，室温，定位用器型号，室温，定位用标标标标准准准准缓缓缓缓冲液的名称，校准用冲液的名称，校准用冲液的名称，校准用冲液的名称，校准用标标标标准准准准缓缓缓缓冲液的名称及冲液的名称及冲液的名称及冲液的名称及其校准其校准其校准其校准结结结结果，供果，供果，供果，供试试试试液的制液的制液的制液的制备备备备，测测测测

296、定定定定结结结结果。果。果。果。5 5 5 5、溶液的澄清度与、溶液的澄清度与、溶液的澄清度与、溶液的澄清度与颜颜颜颜色色色色 记录记录记录记录供供供供试试试试品品品品溶液的制溶液的制溶液的制溶液的制备备备备，浊浊浊浊度度度度标标标标准液的准液的准液的准液的级级级级号，号，号，号，标标标标准比色液的准比色液的准比色液的准比色液的色色色色调调调调与色号或所用分光光度与色号或所用分光光度与色号或所用分光光度与色号或所用分光光度计计计计的型号和的型号和的型号和的型号和测测测测定波定波定波定波长长长长、比比比比较较较较（或（或（或（或测测测测定）定）定）定）结结结结果。果。果。果。6 6 6 6、氯氯

297、氯氯化物、硫酸化物、硫酸化物、硫酸化物、硫酸盐盐盐盐等等等等 记录标记录标记录标记录标准溶液准溶液准溶液准溶液的的的的浓浓浓浓度和用量，供度和用量，供度和用量，供度和用量，供试试试试品溶液的制品溶液的制品溶液的制品溶液的制备备备备，比，比，比，比较结较结较结较结果，果，果，果，必要必要必要必要(byo)(byo)(byo)(byo)时记录时记录时记录时记录供供供供试试试试品溶液的前品溶液的前品溶液的前品溶液的前处处处处理方法。理方法。理方法。理方法。第284页/共313页第二百八十五页，共314页。7 7、干燥失重、干燥失重、干燥失重、干燥失重 记录记录记录记录分析天平的型号、干分析天平的型号

298、、干分析天平的型号、干分析天平的型号、干燥条件（包括燥条件（包括燥条件（包括燥条件（包括(boku)(boku)温度、真空度、干燥温度、真空度、干燥温度、真空度、干燥温度、真空度、干燥剂剂剂剂名名名名称、干燥称、干燥称、干燥称、干燥时间时间时间时间等），各次称量（失重等），各次称量（失重等），各次称量（失重等），各次称量（失重为为为为1%1%以上者以上者以上者以上者应应应应作平行作平行作平行作平行试验试验试验试验2 2份），及恒重数据（包括份），及恒重数据（包括份），及恒重数据（包括份），及恒重数据（包括(boku)(boku)空称量瓶重及其恒重空称量瓶重及其恒重空称量瓶重及其恒重空称量瓶重及

299、其恒重值值值值，取，取，取，取样样样样量，干燥后的恒重量，干燥后的恒重量，干燥后的恒重量，干燥后的恒重值值值值）及）及）及）及计计计计算等。算等。算等。算等。8 8、水分、水分、水分、水分 记录实验记录实验记录实验记录实验室的湿度，供室的湿度，供室的湿度，供室的湿度，供试试试试品的品的品的品的称重，消耗称重，消耗称重，消耗称重，消耗费费费费休氏休氏休氏休氏试试试试液的毫升数，液的毫升数，液的毫升数，液的毫升数，费费费费休氏休氏休氏休氏试试试试液的液的液的液的标顶标顶标顶标顶数据，数据，数据，数据，计计计计算式与算式与算式与算式与结结结结果（果（果（果（应为应为应为应为三份，取其平均三份，取其平

300、均三份，取其平均三份，取其平均值值值值）。）。）。）。第285页/共313页第二百八十六页，共314页。精确度 二十、本版药典规定(gudng)取样量的准确度和试验精密度。（1）试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g”系指称取重量可为；称取“2g”，系指称取重量可为；称取“2.0g”，系指称取重量可为；称取“2.00g”，系指称取重量可为。第286页/共313页第二百八十七页，共314页。 “精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准

301、确度应符合国家标准中对该体积液管的精密度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得(bu de)超过规定量的10%。第287页/共313页第二百八十八页，共314页。 取本品约0.2g 称重(chn zhn)应为 取本品约0.5g 称重(chn zhn)应为第288页/共313页第二百八十九页，共314页。（2）恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼(ch zhu)后称重的差异在以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼(ch zhu)至恒重的第二次称重应在继续炽灼(ch zhu)30分

302、钟后进行曲。第289页/共313页第二百九十页，共314页。9 9 9 9、炽炽炽炽灼残渣（或灰分）灼残渣（或灰分）灼残渣（或灰分）灼残渣（或灰分） 记录炽记录炽记录炽记录炽灼温度、灼温度、灼温度、灼温度、空坩空坩空坩空坩锅锅锅锅恒重恒重恒重恒重值值值值，供，供，供，供试试试试品的称重，品的称重，品的称重，品的称重，炽炽炽炽灼后残渣与坩灼后残渣与坩灼后残渣与坩灼后残渣与坩锅锅锅锅的恒重的恒重的恒重的恒重值值值值，计计计计算算算算结结结结果。果。果。果。10101010、重金属、重金属、重金属、重金属、铁盐铁盐铁盐铁盐、锌盐锌盐锌盐锌盐 记录记录记录记录采用的采用的采用的采用的方法，供方法，供方

303、法，供方法，供试试试试液的制液的制液的制液的制备备备备，标标标标准溶液的准溶液的准溶液的准溶液的浓浓浓浓度和用量，度和用量，度和用量，度和用量，结结结结果。果。果。果。11111111、异常、异常、异常、异常(ychng)(ychng)(ychng)(ychng)毒性毒性毒性毒性 记录记录记录记录小鼠的品小鼠的品小鼠的品小鼠的品系、体重和性系、体重和性系、体重和性系、体重和性别别别别，供，供，供，供试试试试品溶液的配制及其品溶液的配制及其品溶液的配制及其品溶液的配制及其浓浓浓浓度，度，度，度，给给给给药药药药途径及其途径及其途径及其途径及其剂剂剂剂量，静脉量，静脉量，静脉量，静脉给药时给药时给

304、药时给药时的注射速度，的注射速度，的注射速度，的注射速度，实验实验实验实验小小小小鼠在鼠在鼠在鼠在48484848小小小小时时时时内的死亡数，内的死亡数，内的死亡数，内的死亡数，结结结结果判断。果判断。果判断。果判断。第290页/共313页第二百九十一页，共314页。1212、热热热热原原原原 记录饲记录饲记录饲记录饲养室及养室及养室及养室及实验实验实验实验室温度，家室温度，家室温度，家室温度，家兔兔兔兔(ji t)(ji t)的体重与性的体重与性的体重与性的体重与性别别别别，每一家兔，每一家兔，每一家兔，每一家兔(ji t)(ji t)正常体温正常体温正常体温正常体温的的的的测测测测定定定定

305、值值值值与与与与计计计计算，供算，供算，供算，供试试试试液的配制与液的配制与液的配制与液的配制与浓浓浓浓度，每度，每度，每度，每1kg1kg体重体重体重体重的的的的给药剂给药剂给药剂给药剂量及每一家兔量及每一家兔量及每一家兔量及每一家兔(ji t)(ji t)的注射量，注射后的注射量，注射后的注射量，注射后的注射量，注射后3 3小小小小时时时时的体温的体温的体温的体温测测测测定定定定值值值值，计计计计算每一家兔算每一家兔算每一家兔算每一家兔(ji t)(ji t)的升温的升温的升温的升温值值值值，结结结结果判断。果判断。果判断。果判断。1313、无菌、无菌、无菌、无菌 记录记录记录记录培养基的

306、名称和批号，培养基的名称和批号，培养基的名称和批号，培养基的名称和批号，对对对对照用菌液的名称，供照用菌液的名称，供照用菌液的名称，供照用菌液的名称，供试试试试品溶液的配制及品溶液的配制及品溶液的配制及品溶液的配制及预处预处预处预处理方法，理方法，理方法，理方法，接种量，培养温度，及逐日接种量，培养温度，及逐日接种量，培养温度，及逐日接种量，培养温度，及逐日观观观观察的察的察的察的结结结结果，果，果，果，结结结结果判断。果判断。果判断。果判断。1414、原子吸收分光光度法、原子吸收分光光度法、原子吸收分光光度法、原子吸收分光光度法 记录仪记录仪记录仪记录仪器型号器型号器型号器型号和光源、波和光

307、源、波和光源、波和光源、波长长长长、狭、狭、狭、狭缝缝缝缝等，等，等，等，对对对对照液与供照液与供照液与供照液与供试试试试液的配制，液的配制，液的配制，液的配制，计计计计算算算算结结结结果。果。果。果。第291页/共313页第二百九十二页，共314页。1515、重量差异、重量差异、重量差异、重量差异 分析天平的型号，分析天平的型号，分析天平的型号，分析天平的型号，记录记录记录记录2020片的片的片的片的总总总总重重重重量及其平均片重，限度范量及其平均片重，限度范量及其平均片重，限度范量及其平均片重，限度范围围围围，每片的重量，超，每片的重量，超，每片的重量，超，每片的重量，超过过过过限度的片数

308、限度的片数限度的片数限度的片数，结结结结果判断。果判断。果判断。果判断。1616、崩解、崩解、崩解、崩解时时时时限限限限 仪仪仪仪器的型号，溶器的型号，溶器的型号，溶器的型号，溶剂剂剂剂(rngj)(rngj)名称和湿名称和湿名称和湿名称和湿度，是否加度，是否加度，是否加度，是否加挡挡挡挡板，在板，在板，在板，在规规规规定定定定时时时时限内的崩解或残存情况，限内的崩解或残存情况，限内的崩解或残存情况，限内的崩解或残存情况，结结结结果判果判果判果判断。断。断。断。1717、含量均匀度、含量均匀度、含量均匀度、含量均匀度 记录记录记录记录供供供供试试试试液的制液的制液的制液的制备备备备方法，方法，

309、方法，方法，仪仪仪仪器型器型器型器型号，号，号，号，测测测测定条件及各定条件及各定条件及各定条件及各测测测测量量量量值值值值，计计计计算算算算结结结结果及判断。果及判断。果及判断。果及判断。1818、溶出度（或、溶出度（或、溶出度（或、溶出度（或释释释释放度）放度）放度）放度） 记录仪记录仪记录仪记录仪器型号，采用的器型号，采用的器型号，采用的器型号，采用的方法，方法，方法，方法，转转转转速，溶速，溶速，溶速，溶剂剂剂剂(rngj)(rngj)名称及其用量，取名称及其用量，取名称及其用量，取名称及其用量，取样时间样时间样时间样时间，限度，限度，限度，限度（QQ），），），），测测测测得的各得的

310、各得的各得的各项项项项数据，数据，数据，数据，计计计计算算算算结结结结果与判断。果与判断。果与判断。果与判断。第292页/共313页第二百九十三页，共314页。(4)溶出度 仪器型号 测定法 转速 溶出介质介质体积 介质温度 供试品溶液 溶出量测定方法 对照品溶液 对照品名称 批号 来源(liyun) 含量 干燥条件 计算公式 计算检验者 复核者第293页/共313页第二百九十四页，共314页。含量均匀度测定(cdng)数据 批号050906（%）050907（%）198.69107.09299.0797.95397.20106.164100.7496.645103.7397.39698.32

311、101.68796.08100.18897.0193.47997.5795.1510102.8094.03平均含量（X）99.1298.97标准偏差（S）2.544.77A=100-X0.881.03A+1.80S5.459.61第294页/共313页第二百九十五页，共314页。1919、可、可见见异物异物 记录检查记录检查的的总总支数，支数，观观察到的异物名称和数察到的异物名称和数量，不合格量，不合格(hg)(hg)的支数，的支数，结结果判果判断。断。2020、不溶性微粒、不溶性微粒 记录记录澄澄明度明度检查检查是否符号是否符号规规定，微孔定，微孔滤滤膜膜和和净净化水的化水的检查结检查结果，

312、供果，供试试品的二品的二次次检查结检查结果（果（10um10um及及25um25um的微的微粒数）及平均粒数）及平均值值，计计算算结结果与判断。果与判断。第295页/共313页第二百九十六页，共314页。21212121、微生物限度、微生物限度、微生物限度、微生物限度 记录记录记录记录供供供供试试试试液的液的液的液的制制制制备备备备方法（或方法（或方法（或方法（或预处预处预处预处理方法）后，并理方法）后，并理方法）后，并理方法）后，并记录记录记录记录细细细细菌数菌数菌数菌数记录记录记录记录各培养皿中稀各培养皿中稀各培养皿中稀各培养皿中稀释释释释度的菌落数，空白度的菌落数，空白度的菌落数，空白度

313、的菌落数，空白对对对对照平皿中有无照平皿中有无照平皿中有无照平皿中有无细细细细菌生菌生菌生菌生长长长长，结结结结果判断；果判断；果判断；果判断；霉霉霉霉菌数和酵母菌数分菌数和酵母菌数分菌数和酵母菌数分菌数和酵母菌数分别记录别记录别记录别记录，霉菌及酵母菌在，霉菌及酵母菌在，霉菌及酵母菌在，霉菌及酵母菌在各培养皿中各稀各培养皿中各稀各培养皿中各稀各培养皿中各稀释释释释的菌落数，空白的菌落数，空白的菌落数，空白的菌落数，空白对对对对照平皿照平皿照平皿照平皿中有无霉菌或酵母菌生中有无霉菌或酵母菌生中有无霉菌或酵母菌生中有无霉菌或酵母菌生长长长长，计计计计算，算，算，算，结结结结果判断；果判断；果判断

314、；果判断；控制控制控制控制记录记录记录记录供供供供试试试试液与阴性液与阴性液与阴性液与阴性对对对对照菌增菌培养的照菌增菌培养的照菌增菌培养的照菌增菌培养的条件及条件及条件及条件及结结结结果，果，果，果，纯纯纯纯培养所用的培养基和革培养所用的培养基和革培养所用的培养基和革培养所用的培养基和革兰兰兰兰氏氏氏氏染色染色染色染色(rns)(rns)(rns)(rns)镜检结镜检结镜检结镜检结果，果，果，果，结结结结果判断；必要果判断；必要果判断；必要果判断；必要时时时时，应记录应记录应记录应记录疑似菌疑似菌疑似菌疑似菌进进进进一步一步一步一步鉴鉴鉴鉴定的定的定的定的详细详细详细详细条件和条件和条件和条

315、件和结结结结果。果。果。果。第296页/共313页第二百九十七页，共314页。 含量含量测测定定1、容量法、容量法 记录记录供供试试品的品的称重、指示称重、指示剂剂的名称、滴定液的的名称、滴定液的名称及其名称及其浓浓度（度（mol/L），），简简要要的操作的操作过过程，消耗滴定液的毫升程，消耗滴定液的毫升(ho shn)数，空白数，空白试验试验的数据，的数据，计计算式与算式与结结果，果，电电位法位法应记录应记录采采用的用的电电极，非水滴定要极，非水滴定要记录记录室温。室温。2、重量法、重量法 记录记录供供试试品的品的称量，称量，简简要的操作，干燥或灼要的操作，干燥或灼烧烧的温度，的温度，滤滤器

316、（或坩器（或坩锅锅）的恒重）的恒重值值，沉淀物或残渣的恒重，沉淀物或残渣的恒重值值，计计算式或算式或结结果。果。第297页/共313页第二百九十八页，共314页。3、紫外、紫外可可见见分光光度法分光光度法 记录仪记录仪器型号，溶器型号，溶剂剂的的检查检查，供，供试试品与品与对对照品的称重，及其溶解照品的称重，及其溶解和稀和稀释释情况，情况，检测检测波波长长及其吸收及其吸收度度值值（或附（或附仪仪器自器自动动打印打印(d yn)记录记录），），计计算式及算式及结结果，必要果，必要时时应记录仪应记录仪器的波器的波长长校正情况。校正情况。第298页/共313页第二百九十九页，共314页。紫外可见分光

317、光度法检查项目 室温仪器型号溶剂溶剂检查 波长 nm 吸光度（应为）测定波长 nm 最大吸光波长 nm 对照品名称 批号 来源 含量干燥条件供试品溶液计算(j sun)检验者 复核者第299页/共313页第三百页，共314页。 4、薄层扫描法、薄层扫描法 记记录录(jl)薄层色谱的有关内薄层色谱的有关内容外，记录容外，记录(jl)薄层扫描薄层扫描仪的型号、扫描方式，供仪的型号、扫描方式，供试品和对照品的称重，测试品和对照品的称重，测定值，结果计算。定值，结果计算。第300页/共313页第三百零一页，共314页。5 5、气相色、气相色谱谱法法 记录仪记录仪器型器型号，号，检测检测器及其灵敏度，色

318、器及其灵敏度，色谱谱柱柱长长与与内径，柱填料与固定相，内径，柱填料与固定相，载载气和流速，气和流速，柱温，柱温，进样进样口与口与检测检测器的温度，内器的温度，内标标溶液，供溶液，供试试品的品的预处预处理，供理，供试试品与品与对对照照(duzho)(duzho)品的称量和配制品的称量和配制过过程，程，进进样样量，量，测测定数据，定数据，计计算式与算式与结结果，果，应应附色附色谱图谱图，记录记录色色谱谱系系统统适用性适用性试验试验的数据，理的数据，理论论板数，分离度，校正因板数，分离度，校正因子的相子的相对标对标准偏差等。准偏差等。第301页/共313页第三百零二页，共314页。6、高效液相色、高

319、效液相色谱谱法法 记录仪记录仪器型号，器型号，检测检测波波长长，色，色谱谱柱与柱温，流柱与柱温，流动动(lidng)相与流速，内相与流速，内标标溶液及溶液溶液及溶液配制配制过过程，供程，供试试品与品与对对照品的称重，照品的称重，进进样样量，量，测测定数据，定数据，计计算式与算式与结结果；并附果；并附色色谱图谱图。并。并应记录应记录系系统统适适应应性性试验试验数据数据如理如理论论板数，分离度，校正因子的相板数，分离度，校正因子的相对对标标准偏差等。准偏差等。第302页/共313页第三百零三页，共314页。 在进行定量测定时供试品溶液和对照品溶液均应分别配制2份，每份至少进样2次，由全部进样结果（

320、n4）求得平均值，相对标准偏差（RSD）一般应不大于1.5%，供试品溶液在注入液相色谱仪前，一般应经适宜(shy)的滤膜滤过，以免对色谱系统产生污染或影响色谱分离。 第303页/共313页第三百零四页，共314页。例 含量测定 照高效液相色谱法（附录VD）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充(tinchng)剂；以甲醇-水（20：30）为流动相；检测波长为202nm。理论极数按卡前列甲酯峰计算应不低于2000，15-差向异构体峰与卡前列甲酯峰的分离度应大于。第304页/共313页第三百零五页，共314页。 测定法 精密称取本品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含

321、150g的溶液，精密量取20l，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照(duzho)品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 第305页/共313页第三百零六页，共314页。对照品称量（1）0.01529g100ml 即第1次进样峰面积 5275138 校正(jiozhng)因子第2次进样峰面积 5252434 第306页/共313页第三百零七页，共314页。（2）0.01559g100ml 即第1次进样峰面积5385970 校正(jiozhng)因子第2次进样峰面积5345644 以上4次平均值10-5 RSD=0.2%（n=4）第307页/共313页第三百零八页，共314页。供试品称量

322、（1）0.01527g100ml 即第1次进样峰面积(min j) 5234471 计算 第2次进样峰面积(min j) 5241160 计算 第308页/共313页第三百零九页，共314页。（2）0.01525g100ml 即第1次进样峰面积 5262677 计算(j sun) 第2次进样峰面积 5251440 计算(j sun) 以上4份的平均值为99.82% RSD=0.2%。第309页/共313页第三百一十页，共314页。高效液相色谱法检验项目 室温 仪器型号 高效液相色谱仪 检测器色谱柱 柱温流动相 流连 ml/min检测波长 nm系统适应性试验，理论板数（n）拖尾因子 分离度（R）

323、对照品溶液对照品名称 批号 来源(liyun) 含量 %干燥条件 相对湿度 % 天平型号供试品溶液计算公式检验者 复核者第310页/共313页第三百一十一页，共314页。7 7、抗生素微生物、抗生素微生物检检定法定法记录试验记录试验菌的名称，培养基的菌的名称，培养基的编编号、批号及其号、批号及其pHpH值值，无菌，无菌缓缓冲液的冲液的名称及名称及pHpH值值，标标准品的来源、批号及准品的来源、批号及其其纯纯度或效价，供度或效价，供试试品及品及标标准品的称准品的称量，溶解及稀量，溶解及稀释释步步骤骤和核和核对对人，高低人，高低剂剂量量(jling)(jling)的的设设定，抑菌圈定，抑菌圈测测量

324、数量数据，据，计计算式与算式与结结果，可靠性果，可靠性测验测验与可与可信限率的信限率的计计算。算。第311页/共313页第三百一十二页，共314页。谢谢(xi xie)大家！第312页/共313页第三百一十三页，共314页。内容(nirng)总结会计学。晶型不一致，需要转晶的应规定转晶条件给出处理方法和重结晶所用溶剂。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效(yuxio)位。“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一。“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效(yuxio)数位选用量具。炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行曲。谢谢大家第三百一十四页，共314页。