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1、Medical Genetics Department, WHU第九章第九章 人类生化遗传病人类生化遗传病主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学医学遗传学系系Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 本章节重点本章节重点v分子病的概念分子病的概念v异常血红蛋白病及发病机制异常血红蛋白病及发病机制v地中海贫血及发病机制地中海贫血及发病机制v酶蛋白病酶蛋白病Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 分分子子病病(molecular disease)：由由于于基基因因突突变变导导致致蛋蛋白白质质
2、分分子子结结构构和和数数量量的的异异常常，从从而而引引起起机机体体功功能障碍的一类疾病。能障碍的一类疾病。1. 运输性蛋白病运输性蛋白病2. 凝血及抗凝血因子缺乏症凝血及抗凝血因子缺乏症3. 免疫蛋白缺陷病免疫蛋白缺陷病4. 膜转运蛋白病膜转运蛋白病5. 受体蛋白病受体蛋白病6. 胶原蛋白病胶原蛋白病第一节 分子病Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病血红蛋白病血血红红蛋蛋白白是是一一种种复复合合蛋蛋白白，由由四四个个亚亚单单位位构成四聚体。构成四聚体。血血红红
3、蛋蛋白白病病(hemoglobinopathy)：指指由由于于珠珠蛋蛋白白分分子子结结构构或或合成数量异常所引起的疾病。合成数量异常所引起的疾病。每每个个亚亚单单位位由由一一条条珠珠蛋蛋白白肽肽链链和和一一个个血血红红素辅基构成。素辅基构成。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 构构成成血血红红蛋蛋白白的的珠珠蛋蛋白白肽肽链链有有 7 种种：、G、A、。绝绝大大多多数数血血红红蛋蛋白白由由一一对对链链和和一一对对非非链链组组成成， 链链(和和)由由141个个氨氨基基酸酸组组成成，非非链链(,和和)由由146个个氨氨基酸组成。基酸组成。0 2
4、4 6 8 出生出生 2 4 6 8妊娠月龄妊娠月龄 生后月龄生后月龄10080604020肽链肽链(%)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 血红蛋白血红蛋白M病病血红蛋白血红蛋白M症：又称高铁血红蛋白症，为症：又称高铁血红蛋白症，为AD遗传病。遗传病。87组组92组组Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (一一) 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇二、人类珠蛋白基因簇二、人类珠蛋白基因簇 1 2 1 5 31
5、6p13.33p13.11Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (二二) 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11p15.5 G A 1 5 3Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 三、血红蛋白病的分类三、血红蛋白病的分类(一一) 异异常常血血红红蛋蛋白白病病：由由于于珠珠蛋蛋白白的的分分子子结结构构异异常常导导致致的疾病。的疾病。(二二) 地地中中海海贫贫血血：由由于于珠珠蛋蛋白白链链合合成成速速率率降降低低引引起起的的疾疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。Medical G
6、enetics Department, WHUDr. Luo Daji (一一) 异常血红蛋白病异常血红蛋白病1. 镰状细胞贫血镰状细胞贫血2. 血红蛋白血红蛋白M病病国国际际血血红红蛋蛋白白信信息息中中心心(IHIC)最最新新统统计计的的资资料料表表明明，全世界发现的异常血红蛋白已超过全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。种。A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji
7、 1. 单个碱基替换单个碱基替换2. 移码突变移码突变3. 整码突变整码突变4. 融合基因融合基因5. 终止密码突变终止密码突变 & 无义突变无义突变Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1. 单个单个碱基替换碱基替换目目前前发发现现的的异异常常血血红红蛋蛋白白病病绝绝大大多多数数是是由由于于DNA上上的的单单个个碱碱基基发发生生替替换换(点点突突变变)，导导致致肽肽链链上上单单个个氨氨基基酸酸改改变而引起的。变而引起的。HbS (镰状细胞贫血镰状细胞贫血) 链链 谷氨酸谷氨酸 6 缬氨酸缬氨酸 GAG GTGHbE(中国人比较常见中国人比较
8、常见) 链链 谷氨酸谷氨酸 26 赖氨酸赖氨酸 GAG AAGMedical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 2. 移码突变移码突变移移码码突突变变会会导导致致珠珠蛋蛋白白肽肽链链自自移移码码碱碱基基以以后后的的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。Hb Wayne 链链 UCC(138位位)丢失一个丢失一个“C”142位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到147位。位。中国的一种中国的一种 0地中海贫血地中海贫血 链链 第第71和和72位密码子间插入一个位密码子间插入一
9、个“A”导致翻译提前终止，不能形成导致翻译提前终止，不能形成链链 。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 3.整整码突变码突变整码突变整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。指密码子的三个碱基同时缺失或插入。Hb Grady 链链 第第116位脯氨酸后插入了位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe以后的氨基酸都是正常的以后的氨基酸都是正常的 。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 4. 融合基因融合基因Hb Lepore 非非链链 由由、链连接而成。链连接而成。融融合合基基因因：某某些些异异
10、常常血血红红蛋蛋白白肽肽链链由由两两种种不不同同的的肽肽链链连连接而成。接而成。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji G A 1 5 3Hb Lepore 非非链链 由由、链连接而成。链连接而成。融融合合基基因因：某某些些异异常常血血红红蛋蛋白白肽肽链链由由两两种种不不同同的的肽肽链链连连接而成。接而成。 Lepore反反Lepore Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (二二) 地中海贫血地中海贫血国国际际血血红红蛋蛋白白信信息息中中心心(IHIC)最最新新统统计计的的资资料料表表明明，
11、全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种。种。1. 地中海贫血地中海贫血 基因缺失基因缺失2. 地地中中海海贫贫血血 点点突突变变引引起起转转录录、翻翻译译障障碍和转录产物加工缺陷碍和转录产物加工缺陷Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 地中海贫血地中海贫血(地贫地贫)1. 链完全不能合成者，称为链完全不能合成者，称为 0 地贫地贫2. 尚有部分尚有部分链合成者，称为链合成者，称为 地贫地贫Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 重重 型：型：
12、0/ 0、 / 、0/ 0、 0/ 轻轻 型：型： / A、 0/ A、0/ A地中海贫血地中海贫血(地贫地贫)1. 链完全不能合成者，称为链完全不能合成者，称为 0 地贫地贫2. 尚有部分尚有部分链合成者，称为链合成者，称为 地贫地贫Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 血友病血友病血血友友病病(hemophilia)是是一一组组遗遗传传性性凝凝血血功功能能障障碍碍的出血性疾病。的出血性疾病。1. 甲型血友病：甲型血友病： XR，凝血因子，凝血因子缺乏缺乏男男性性发发病病率率约约为为1/10,000，主主要要临临床床症症状状表表现现为为反反
13、复复自发性或在轻微损伤后出血不止。自发性或在轻微损伤后出血不止。凝凝血血因因子子基基因因定定位位于于Xq28。基基因因跨跨度度超超过过186 kb，由由26个个外外显显子子(7 kb)和和25个个内内含含子子(177 kb)组组成成，编编码码2351个氨基酸残基。个氨基酸残基。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 2. 乙型血友病：乙型血友病： XR，凝血因子，凝血因子缺乏缺乏 凝凝血血因因子子基基因因定定位位于于Xq27。基基因因长长34 kb，由由8个个外外显显子子和和7个个内内含含子子组组成成，编编码码461个个氨氨基基酸酸残残基基构构
14、成成的的F前体。前体。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 胶原蛋白病胶原蛋白病胶胶原原蛋蛋白白病病(collagen disease)可可由由原原胶胶原原基基因因转转录录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。Pro 1()基因基因 17q21.3-q22Pro 2()基因基因 7q21-q22.1Pro 1()基因基因 12q14.3Pro 1()基因基因 2q21-q32.3Pro 1() 、Pro 2()基因基因 13q34Pro 2()基因基因 2q31-q32.3Pro 1(
15、)、 Pro 2()基因基因 21q22.3Pro 3()基因基因 2q37Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Marfan syndrome1. Marfan综合征综合征(Marfan syndrome，MS)全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。AD，发病率，发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表现度。，外显率高，但有不同的表现度。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Marfan syndromeMedical Gen
16、etics Department, WHUDr. Luo Daji 成骨不全成骨不全型型 AD，发病率，发病率1/30,000 骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。2. 成骨不全成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)综合征综合征Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 酶酶蛋蛋白白病病(enzyme protein disease)：编编码码酶酶蛋蛋白白的的基基因因发发生生突突变变导导致致合合成成的的酶酶蛋蛋白白结结构构异异常常，或或由由于于基基因因调调控控系系统统突突变变导导致致酶酶蛋蛋白白合合成成数
17、数量量减减少少，导致的机体代谢紊乱。导致的机体代谢紊乱。第二节 酶蛋白病S1S4S2E12S3E23PE3PS5Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 蛋白质蛋白质苯丙氨酸苯丙氨酸蛋白质蛋白质苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸苯苯 酮酮酪氨酸酪氨酸多巴多巴黑色素黑色素尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸CO2H2O 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 酪氨酸酶酪氨酸酶Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、一、苯丙酮尿症苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)A
18、R，群体发病率约为，群体发病率约为1/16,500。1. 旁旁路路代代谢谢产产物物随随尿尿液液和和汗汗液液排排出，有特殊的气味；出，有特殊的气味；苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸苯苯 酮酮蛋白质蛋白质苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟羟 化化 酶酶2. 黑黑色色素素合合成成减减少少，患患者者的的毛毛发发和肤色较浅；和肤色较浅；3. 大大量量的的苯苯丙丙氨氨酸酸及及其其旁旁路路代代谢谢产产物物会会抑抑制制5-羟羟色色胺胺脱脱羧羧酶酶活活性性，使使5-羟羟色色胺胺合合成成减减少少，影响大脑发育。影响大脑发育。Medical Genetics Department, WHUDr.
19、 Luo Daji 苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶基基因因定定位位于于12q24，全长约，全长约90 Kb。基基因因共共有有13个个外外显显子子和和12个个内内含含子子，成成熟熟的的mRNA只只有有2.4 Kb。苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶基基因因突突变变大大多多为为单单个个核核苷苷酸酸替替换换，少少数数为缺失。为缺失。苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸苯苯 酮酮蛋白质蛋白质苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟羟 化化 酶酶Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 酪氨酸酪氨酸多巴多巴黑色素黑色素酪氨酸酶酪氨酸酶二、二、白化病白化病
20、(albinism)AR，群体发病率约为，群体发病率约为 1/10,000 1/20,000 。酪酪氨氨酸酸酶酶基基因因定定位位于于11q14-q21，长长50 kb，有有5个外显子和个外显子和4个内含子。个内含子。白化病发病以白化病发病以点突变点突变为主。为主。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 三、三、半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)半乳糖醇半乳糖醇6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖二磷酸尿二磷酸尿苷半乳糖苷半乳糖二磷酸尿二磷酸尿苷葡萄糖苷葡萄糖1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖半乳糖半乳糖1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖ATP ADP2-磷酸尿苷
21、葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 半乳糖激酶半乳糖激酶 半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶异构酶Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰镰状状细细胞胞贫贫血血(sickle cell anemia)：是是因因珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺陷陷所所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。Sickle cell disease (HbS)HerrickMedical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Beta chain 6GluValMedical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 镰状细胞贫血镰状细胞贫血
