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1、流行病学Epidemiology诊断试验和筛检试验诊断试验和筛检试验（Diagnosis and Screening）A normal individual is a person who has not been sufficiently examined.2 2目的要求掌握评价试验真实性、可靠性及效益的各项指标的计算方法及意义。熟悉提高诊断试验和筛检试验效率的方法，串联、并联试验对试验真实性的影响。3 3硬结的直径（mm）人数图1：结核菌素反应的分布(Adapted from Edwards LB, Palmer CE, Magnus K: BCG Vaccination: Studies
2、 by the WHO Tuberculosis Research Office, Copenhagen. WHO Monograph No. 12. Geneva, WHO, 1953.)4 4图2 多种危险因素干预试验的男性收缩压分布（mmHg）(Data from Stamler J, Stamler R, Neaton JD: Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks: U.S. population data. Arch InternMed 153:598615, 1993.)5 5第一节第一节
3、概述概述一、概念一、概念（一）筛检 （二）诊断 6 6*筛检筛检(screening) 运用快速、简便的检验、检查或其它运用快速、简便的检验、检查或其它措措施施，在健康人群中，发现那些表面健康，在健康人群中，发现那些表面健康，但可疑但可疑有病有病或有缺陷或有缺陷的人。的人。7 7筛检筛检(screening) 运用快速、简便的检验、检查或其它运用快速、简便的检验、检查或其它措措施施，在健康人群中，发现那些表面健康，在健康人群中，发现那些表面健康，但可疑但可疑有病有病或有缺陷或有缺陷的人。的人。健康健康+ +处于临床前期的无症状病人、尚未诊断处于临床前期的无症状病人、尚未诊断8 8筛检筛检(sc
4、reening) 运用快速、简便的检验、检查或其它运用快速、简便的检验、检查或其它措措施施，在健康人群中，发现那些表面健康，但在健康人群中，发现那些表面健康，但可疑可疑有病有病或有缺陷或有缺陷的人。的人。l筛检试验筛检试验: : 简单、廉价、快速、安全、易于被群简单、廉价、快速、安全、易于被群众接受、良好的可靠性与精确性众接受、良好的可靠性与精确性9 9筛检筛检(screening) 运用快速、简便的检验、检查或其它运用快速、简便的检验、检查或其它措措施施，在健康人群中，发现那些表面健康，在健康人群中，发现那些表面健康，但可疑但可疑有病有病或有缺陷或有缺陷的人。的人。l筛检试验筛检试验 诊断试
5、验诊断试验1010诊断诊断(diagnostic test) 指在临床上医务人员通过详尽的检查及调查指在临床上医务人员通过详尽的检查及调查等方法收集各种信息，经过整理加工后对等方法收集各种信息，经过整理加工后对病人病情的基本认识和判断。病人病情的基本认识和判断。l诊断试验包括：诊断试验包括：p各种实验室检查各种实验室检查p放射线放射线p超超p病史病史p体检体检1111目标人群筛检试验诊断试验治疗定期再筛检试验阳性确诊患病或具备危险因素试验阳性经诊断后无病或不具备危险因素 试验阴性无该病图22-1筛检与诊断实验流程示意图1212第二节第二节 诊断试验和筛检试验的评价诊断试验和筛检试验的评价131
6、3诊断或筛检试验的设计与评价程序待测定人群金标准病人(a+c)非病人(b+d)待评价诊断试验或筛检试验阳性a阳性b阴性c阴性d1414诊断试验或筛检试验所获结果与诊断试验或筛检试验所获结果与“金标准金标准”诊断结果进行比较，并用一系列指标来评诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价筛检试验对某病的诊断标准价值。价筛检试验对某病的诊断标准价值。诊断试验或筛检试验的评价诊断试验或筛检试验的评价金标准金标准( (gold standard) )：公认的最可靠、：公认的最可靠、最权威的、可以反映有病或无病实际情况最权威的、可以反映有病或无病实际情况1515第二节第二节 诊断试验和筛检试验的评价诊断试验和
7、筛检试验的评价一、基本步骤（一）选择金标准常用的有：病理学检查、外科手术所见、长期随访病例所得的结论和等。1616（二）选择研究对象待测定人群金标准病人(a+c)非病人(b+d)1717（二）选择研究对象病例组：选择有代表性的各类型病例 如性别、年龄、疾病类型、病情轻重等 非病例组：对照与病例要在人口学特征和生理状态等方面有均衡性和可比性非病例组：健康者（诊断） 易与被研究疾病相混淆的其他疾病 患者（鉴别诊断） 1818（二）选择研究对象1919（三）确定样本含量样本含量的计算公式（了解） 2020例5-1 估计B超诊断胆石症的灵敏度为70%、特异度为80%，设为0.05、为5%，若评价B超诊
8、断胆石症的临床使用价值，试问病例组和非病例组各需多少例研究对象？已知灵敏度=70%，特异度=80%，=0.05，则u0.05=1.96，=5%，代入公式（22.1）：得 2121若预期的特异度或灵敏度接近于0%或100%时 2222（四）盲法同步测试2323（五）整理分析资料表6-2 评价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN2424（六）质量控制同步、盲法仪器型号、试验方法、所用试剂的质量、标号等要统一、标准化客观指标严格培训调查员2525（六）质量控制2626二、评价指标真实性可
9、靠性收益2727（一）评价试验的真实性* 真实性（validity）效度、准确性（accuracy）是指试验的测量值与实际值（金标准的测量值）符合的程度，即正确地判定受试者有病与无病的能力。 2828真实性真实性*测量值与实际值符合的程度测量值与实际值符合的程度l灵敏度灵敏度(sensitivity)l假阴性率假阴性率 (false negative rate)l特异度特异度(specificity)l假阳性率假阳性率(false positive rate)l约登指数约登指数(Youdens index)l一致性一致性(agreement)诊断试验或筛检试验的评价诊断试验或筛检试验的评价29
10、29将实际有病的人正确判断为患者的能力将实际有病的人正确判断为患者的能力试验判断为阳性的人数占真正有病人数的比例（试验判断为阳性的人数占真正有病人数的比例（真阳性率真阳性率）评价试验的真实性灵敏度灵敏度(sensitivity)*表6-2 评价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN3030评价试验的真实性假阴性率假阴性率(false negative rate)*真正有病但被试验判断为阴性的人数占有病者的比例（真正有病但被试验判断为阴性的人数占有病者的比例（漏诊率漏诊率）表6-2 评
11、价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN3131将实际无病的人正确地判为非患者将实际无病的人正确地判为非患者( (排除正常人排除正常人) )的能力的能力试验判断为阴性的人数占真正无病人数的比例（试验判断为阴性的人数占真正无病人数的比例（真阴性率真阴性率）评价试验的真实性特异度特异度(specificity)*表6-2 评价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN3232l评价
12、试验的真实性假阳性率假阳性率(false positive rate)*真正无病但被试验判断为阳性的人数占无病者的比例（真正无病但被试验判断为阳性的人数占无病者的比例（误诊率误诊率）表6-2 评价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN3333评价试验的真实性综合指标*约登指数（Youdens index）又称正确指数，是灵敏度和特异度之和减1 。试验发现真正病人与非病人的总能力指数越大，试验的真实性越好3434粗一致性（crude agreement）又称符合率，是试验所检出的真阳性
13、和真阴性例数之和占受试人数的百分比。表6-2 评价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN3535（二）评价试验可靠性*可靠性（reliability）亦称信度或重复性（repeatability）、精确性（precision）是指在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。3636（二）评价试验可靠性1.影响试验可靠性的因素受试对象自身生物学变异。 观察者变异。试验方法的差异。37372.评价试验可靠性的指标 （1）变异系数（coefficient of variance） 该指标适
14、用于计量资料的可靠性分析。 3838评价试验可靠性的指标（2）符合率 ：两次检测结果相同的人数占受试者总数的百分比。3939符合率 =（a+d）/ N100% （3）Kappa值 表6-4 可靠性评价的资料归纳表第二次试验第一次试验合计阳性阴性阳性aba + b（r1）阴性cdc + d（r2)合计a + c(c1)b + d(c2)N(a+b+c+d)4040例例6-3 6-3 临床医生分别检查临床医生分别检查100100名病名病人有无心脏杂音人有无心脏杂音表6-5 两位临床医生对100名病人判定心脏杂音的一致性比较临床医生2临床医生1合计有杂音 无杂音有杂音 30（a） 7（b）37(r1
15、)无杂音 3（c） 60（d）63(r2)合计33(c1) 67(c2)100（N）4141观察的一致性(observed agreement，A0)= a+d=90最大可能的一致性（maximum possible agreement，N）=a+b+c+d=100a的机遇一致性=(a+c)(a+b)/(a+b+c+d)=(c1r1)/N=12.2d的机遇一致性=(c+d)(b+d)/(a+b+c+d)=(c2r2)/N=42.2总机遇一致性（Ac）=(c1r1)/N+(c2r2)/N=54.4临床医生2临床医生1合计有杂音 无杂音有杂音 30（a） 7（b）37(r1)无杂音 3（c） 60
16、（d）63(r2)合计33(c1) 67(c2)100（N）4242（三）评价试验的收益*预测值（predictive value）又称预告值，是试验结果表明有无疾病的概率。阳性预测值阳性预测值(positive predictive value, PV+)阴性预测值阴性预测值(negative predictive value, PV-)4343阳性预测值（positive predictive value） 指真阳性人数占试验结果阳性人数的百分比。它表示试验结果阳性者属于真病例的概率。表5-1 评价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (
17、假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN4444阴性预测值（negative predictive value） 指真阴性人数占试验结果阴性人数的百分比。它表示试验结果阴性者属于非病例的概率。 表5-1 评价试验的整理表试验金标准确诊合计病例非病例阳性a (真阳性)b (假阳性)a + b阴性c (假阴性)d (真阴性)c + d合计a + cb + dN4545*诊断试验的预测值与试验的灵敏度、特异度、及受试人群中所研究疾病的患病率有关 4646预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系 4747（三）评价试验的收益*似然比（likelihoo
18、d ratio）：是指患者人群中试验结果的概率与无病人群中试验结果概率之比。只涉及灵敏度、特异度，不受患病率的影响阳性似然比阳性似然比(positive likelihood ratio)阴性似然比阴性似然比(negative likelihood ratio) 4848似然比*阳性似然比（positive likelihood ratio, LR+） 是试验结果真阳性率与假阳性率之比。其值越大，试验结果阳性者为真阳性的概其值越大，试验结果阳性者为真阳性的概率越大。率越大。 4949似然比*阴性似然比（negative likelihood ratio, LR-） 是诊断试验假阴性率与真阴性率
19、之比。其值越小，试验结果阴性者为真阴性的可其值越小，试验结果阴性者为真阴性的可能性越大。能性越大。 5050验后概率验后概率（Post-test probbolity)诊断试验为阳性（或阴性）时研究对象患慢病（或未患某病）的概率验前比=验前概率/（1-验前概率）验后比=验前比LR验后概率=验后比/（1+验后比）5151例6-4患者男，60岁，有间歇性的胸前绞痛，当地医生怀疑心肌梗死，根据该病病例统计，此年龄段有该症状的男性患心肌梗死可能性为60%。实验室进一步作血清肌酸激酶检查，结果为异常。血清肌酸激酶试验的灵敏度为90%，特异度为83%。该患者患急性心肌梗死的概率是多少？5252验前概率=患
20、病率=0.60验前比=验前概率/（1-验前概率） =0.60/(1-0.60)=1.5阳性似然比=真阳性率/假阳性率 =0.9/(1-0.83)=5.3验后比=验前比LR=1.55.3=7.95验后概率=验后比/（1+验后比）=7.95/(1+7.95)=0.88835353经济效益经济效益成本效果分析（cost-effectiveness analysis）成本效益分析（cost-benefit analysis）成本效用分析（cost-utility analysis）5454该人群的患病率=230/360*100%=63.89%练习：若在500名患病率为10%的人群中使用该诊断试验，有多
21、少阳性者和阴性者？5555阳性似然比=（215/230）/（16/130） =0.9348/0.1231=7.6验前概率=患病率=0. 6389验前比=验前概率/（1-验前概率） =0.6389/(1-0.6389)=1.7693验后比=验前比LR=1.76937.6=13.4467验后概率=验后比/（1+验后比）=13.4467/(1+13.4467)=0.935656Tests of Continuous Variables5757三、试验阳性结果截断值的确定截断值( cutoff value)：即判断试验阳性与阴性的界值。 均数加减标准差法、百分位数法、从治疗和预防的实际出发确定截断值、
22、ROC曲线 5858A, Distribution ofblood sugar levels in hospital patientswith diabetes and without diabetes.5959B, When a blood sugar cutpoint of80 mg/dL is used to define diabetesin this population, sensitivity of thescreening test is 100%, but specificityis low. 6060C, When a blood sugar cut-point of 20
23、0 mg/dL is used to definediabetes in this population, sensitivityof the screening test is low, but speci-ficity is 100%.6161The choice of a high or a low cutoff level for screening therefore depends on the importance we attach to false positives and false negatives.False positives are associated wit
24、h costsemotional and financial.False positive results pose a major burden to the health care system.False negative results, serious disease might possibly be missed at an early treatable stage. 6262血糖浓度（mg/dl）灵敏度（%）特异度（%）80100.0 1.2 9098.6 7.3 10097.1 25.3 11092.9 48.4 12088.6 68.2 13081.4 82.4 1407
25、4.3 91.2 15064.3 96.1 16055.7 98.6 17052.9 99.6 18050.0 99.8 19044.3 99.8 20037.1 100.0 表6-7 不同血糖浓度诊断试验诊断糖尿病的灵敏度和特异度63631-特异度（%）灵敏度（ % ）图6-5 按不同血糖浓度诊断糖尿病的ROC曲线最佳点100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.00.0100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.00.06464表6-7 不同血糖浓度诊断试验诊断糖尿病的灵敏度和特异度血糖浓度（mg/dl）特异度（%）1
26、-特异度（%）灵敏度（%）正确指数（%）1-灵敏度（%）假阳性率+假阴性率（%）801.2 98.8 100.0 1.2 0.0 98.8 907.3 92.7 98.6 5.9 1.4 94.1 10025.3 74.7 97.1 22.4 2.9 77.6 11048.4 51.6 92.9 41.3 7.1 58.7 12068.2 31.8 88.6 56.8 11.4 43.2 13082.4 17.6 81.4 63.8 18.6 36.2 14091.2 8.8 74.3 65.5 25.7 34.5 15096.1 3.9 64.3 60.4 35.7 39.6 16098.6
27、 1.4 55.7 54.3 44.3 45.7 17099.6 0.4 52.9 52.5 47.1 47.5 18099.8 0.2 50.0 49.8 50.0 50.2 19099.8 0.2 44.3 44.1 55.7 55.9 200100.0 0.0 37.1 37.1 62.9 62.9 6565路人甲做了一个研究，旨在比较两个指标（A和B）对肝癌的诊断价值。路人甲以A和B的参考范围上限作为诊断界值：A的诊断灵敏度为0.80，特异度为0.90；B的诊断灵敏度为0.85，特异度为0.87。结论：B诊断肝癌的敏感度高于A，而特异度低于A。6666ROC曲线6767第三节 提高试验
28、效率的方法*优化试验方法选择患病率高的人群作为受试对象 方法有：设立专科门诊和专科医院；主动转诊病人；选择有某些生理特征、特殊临床表现的人；暴露于某些危险因素者为受试对象等。 68686969第三节 提高试验效率的方法联合试验应用(USE OF MULTIPLE TESTS) 并联试验（parallel tests）又称平行试验，是指同时应用多项试验，其中任何一项阳性即视为阳性。 串联试验（serial tests）又称系列试验，是指同时应用多项试验，当每一项试验均为阳性时才视为阳性。70707171例题：某肿瘤医院对前来就诊的疑似乳腺癌病人进行了联合试验，检测方法包括触诊和红外线扫描，结果见
29、下表。 独立试验的灵敏度和特异度触诊： 7272例题：某肿瘤医院对前来就诊的疑似乳腺癌病人进行了联合试验，检测方法包括触诊和红外线扫描，结果见下表。 独立试验的灵敏度和特异度红外线扫描： 7373并联试验的灵敏度和特异度 7474串联试验的灵敏度和特异度 7575并联试验 可提高灵敏度、降低特异度；即减少漏诊率，增加误诊率。当诊断或筛检某疾病的几种方法的灵敏度均不理想或医生急需对病人做出诊断时才采用此方法。联合灵敏度(并联)=A灵敏度+(1-A灵敏度)B灵敏度联合特异度(并联)=A特异度B特异度 7676串联试验 可提高特异度、降低灵敏度；即降低误诊率、升高漏诊率。当诊断或筛检某疾病的几种方法
30、的特异度均不理想时，或对那些不需马上做出诊断的病人常应用此法。 联合灵敏度(串联)=A灵敏度B灵敏度 联合特异度(串联)=A特异度(1-A特异度)B特异度 7777应用原则（一）筛检的应用原则(自学第14章，P226）1被筛检的疾病或缺陷是当地重大的卫生问题2对被筛检的疾病或缺陷有进一步确诊的方法与条件。3对发现并确诊的病人及高危人群有条件进行有效的治疗和干预，且标准应该统一规定。4了解被筛检疾病的自然史,被筛检的疾病或缺陷或某种危险因素有可供识别的早期症状和体征或测量的标志。5.筛检试验必须要快速、简便、经济、可靠、安全、有效及易为群众接受7878（二）诊断的应用原则1灵敏度、特异度要高。2
31、快速、简单、价廉、容易进行。3安全、可靠、尽量减少损伤和痛苦。7979诊断试验和筛检试验的区别筛检试验诊断试验目的区别病人及可疑病人与无病者区别病人与可疑有病但实际无病的人观察对象 健康或表面健康的人病人或可疑病人试验要求 快速、简便、灵敏度高 较高的准确性、特异度和灵敏度所需费用 价廉一般较高结果处理 阳性者需进一步的诊断 阳性者需进一步观察和治疗8080小结小结筛检和诊断的定义从真实性、可靠性和收益三方面对试验进行评价。评价试验真实性的指标主要有灵敏度、特异度、正确指数等。影响试验可靠性的因素有受试对象、观察者和实验室条件。确定试验阳性结果截断值的原则。提高试验效率的方法。8181复习思考
32、题复习思考题何谓筛检和诊断试说筛检和诊断的目的和应用。 如何对筛检或诊断试验进行评价？确定试验阳性结果截断值的原则是什么？预测值同患病率、灵敏度和特异度的关系 提高试验效率的方法有哪些？8282推荐阅读书目及网站推荐阅读书目及网站Understanding and quality of data in clinical medicine. In Jekel JF (eds): Epidemiology, Biostatistics, and Preventive Medicine (3rd edition). Philadelphia: Saunders Elsevier. 2007Screening for disease. In John Y: Epidemiology and Prevention: A Systems-Based Approach. New York: Oxford University Press. 2007Assessing the Validity and Reliability of Diagnostic and Screening Tests. In Leon Gordis: : Epidemiology (Fifth Edition). Philadelphia: Saunders Elsevier. 2014.8383
