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1、组胺受体阻断药组胺受体阻断药自体活性物质自体活性物质(autacoids)包包括括：PG、5-HT、组组胺胺、白白三三烯烯、血血管管活活性性肽肽类类（P物物质质，激激肽肽类类，血血管管紧紧张张素素，利利尿尿钠钠肽肽，降钙素基因相关肽等）、降钙素基因相关肽等）、NO、腺苷等。、腺苷等。特特点点：是是均均由由本本身身作作用用的的靶靶组组织织形形成成，作作用用部部位位与与分分泌泌部部位位很很近近，故故又又称称局局部部激激素素（local hormones），是是由由组组织织而而非非特特定定内内分分泌泌腺腺产产生，不需由血循环运送到靶器官发挥作用。生，不需由血循环运送到靶器官发挥作用。 组胺和抗组胺药
2、组胺和抗组胺药一、组胺一、组胺histamine来源：来源：组胺是人体组织中的一种自身活性物质组胺是人体组织中的一种自身活性物质。组织中的组胺主要存在于组织中的组胺主要存在于肥大细胞肥大细胞及及嗜碱性粒嗜碱性粒细胞细胞中。当发生变态反应时，肥大细胞脱颗粒，中。当发生变态反应时，肥大细胞脱颗粒，可以释放出组胺。可以释放出组胺。 体内的组胺是体内的组胺是组氨酸组氨酸脱羧基而成。脱羧基而成。 药用的是人工合成，药用的是人工合成，2-(4-2-(4-咪唑咪唑) )乙基胺。乙基胺。组氨酸组氨酸-咪唑乙胺咪唑乙胺型变态反应中肥大细胞释放介质的机制 H1效应：效应：H2效应：效应：H3效应：效应：生理效应生
3、理效应特异性组胺受体特异性组胺受体兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，扩张皮肤血管，增加毛细血肌，扩张皮肤血管，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。导，增强收缩力。 刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋心脏（正性肌力和正性频率作用）心脏（正性肌力和正性频率作用）。 存在于中枢和外周神经末稍，存在于中枢和外周神经末稍，负反馈性调节组胺合成与释放。负反馈性调节组胺合成与释放。受体受体分分 布布效效 应应H1支气管平滑肌、胃肠支气管平滑肌、胃肠平滑肌、子宫平滑肌平滑肌、子宫平滑肌收缩收缩皮肤血管、毛细血管皮肤血
4、管、毛细血管血管扩张、通透性增加、血管扩张、通透性增加、渗出增加、局部水肿渗出增加、局部水肿心房、房室结心房、房室结收缩增强、传导减慢收缩增强、传导减慢中枢中枢觉醒反应觉醒反应H2胃壁细胞胃壁细胞胃酸分泌胃酸分泌血管血管扩张扩张心室、窦房结心室、窦房结收缩加强、心率加快收缩加强、心率加快 H3中枢与外周神经末梢中枢与外周神经末梢负反馈调节组胺合成和释放负反馈调节组胺合成和释放组胺受体分布及生理效应组胺受体分布及生理效应【药理作用】【药理作用】1 1、心脏：心率、心脏：心率、心肌收缩力、心肌收缩力、传导、传导；2 2、血管：扩张小动脉、小静脉，外周阻力、血管：扩张小动脉、小静脉，外周阻力； 毛细
5、血管通透性毛细血管通透性，渗出，渗出，引起局部红、，引起局部红、 肿、热、痛；渗出过多，循环血容量肿、热、痛；渗出过多，循环血容量， 血压，休克血压，休克 。3 3、平滑肌：支气管痉挛、胃肠绞痛。、平滑肌：支气管痉挛、胃肠绞痛。4 4、腺体：刺激胃壁细胞、腺体：刺激胃壁细胞H2H2受体，胃酸分泌受体，胃酸分泌。5 5、三联反应、三联反应: :注射部位红斑丘疹广泛红晕。注射部位红斑丘疹广泛红晕。麻风病的辅助诊断。麻风病的辅助诊断。皮下注射小量组胺可产生皮下注射小量组胺可产生皮下注射小量组胺可产生皮下注射小量组胺可产生“ “三联反应三联反应三联反应三联反应” ”：注射后注射后注射后注射后几秒钟内，
6、在注射部位几个毫米处迅速出现一个红斑，这是各种微细血管局部扩张的结果；几秒钟内，在注射部位几个毫米处迅速出现一个红斑，这是各种微细血管局部扩张的结果；几秒钟内，在注射部位几个毫米处迅速出现一个红斑，这是各种微细血管局部扩张的结果；几秒钟内，在注射部位几个毫米处迅速出现一个红斑，这是各种微细血管局部扩张的结果；大约大约大约大约1 1分半钟在红斑部位形成一个肿块，这是毛细血管通透性增加的结果；分半钟在红斑部位形成一个肿块，这是毛细血管通透性增加的结果；分半钟在红斑部位形成一个肿块，这是毛细血管通透性增加的结果；分半钟在红斑部位形成一个肿块，这是毛细血管通透性增加的结果；最后肿块慢慢最后肿块慢慢最后
7、肿块慢慢最后肿块慢慢向外延伸约向外延伸约向外延伸约向外延伸约1 1厘米上下，形成一个范围较广的厘米上下，形成一个范围较广的厘米上下，形成一个范围较广的厘米上下，形成一个范围较广的“ “红晕红晕红晕红晕” ”，这是由于轴突反射引起邻近小动脉扩，这是由于轴突反射引起邻近小动脉扩，这是由于轴突反射引起邻近小动脉扩，这是由于轴突反射引起邻近小动脉扩张的结果。张的结果。张的结果。张的结果。 健康人：常量无影响健康人：常量无影响哮喘者：敏感，收缩，少量哮喘者：敏感，收缩，少量 即引起呼吸困难即引起呼吸困难 豚鼠：豚鼠： 最敏感最敏感多种动物收缩，多种动物收缩，豚鼠回肠最豚鼠回肠最敏感敏感，人大量可致收缩，
8、人大量可致收缩大鼠：松弛大鼠：松弛豚鼠：收缩豚鼠：收缩人：无影响人：无影响 支气管支气管胃肠道：胃肠道：子宫子宫临床应用：组胺在体内活性仅可维持515min，故无临床意义，临床主要将其用为辅助诊断药。1真性胃酸缺乏症的诊断真性胃酸缺乏症的诊断早晨空腹注射组胺0.250.5mg，然后抽取胃液检查，若仍无胃酸分泌，则可诊断为真性胃酸缺乏症。胃癌和恶性贫血患者均为真性胃酸缺乏。2麻风病的辅助诊断麻风病的辅助诊断在病损处皮内注射0.1%的磷酸组胺0.1ml，观察有无三联反应，若无三联反应则可能是麻风病，因为麻风病使周围神经受损，造成轴突反射受阻，出现不完整的三重反应。3肾上腺嗜铬细胞瘤的早期诊断肾上腺
9、嗜铬细胞瘤的早期诊断用0.0250.05mg组胺静注，如果是瘤，血压明显上升，如果不是则血压下降。不良反应不良反应 1降低血压：可反射性兴奋心脏，诱发心绞痛。 2引起支气管哮喘，故该种患者禁用。 3注射部位痒痛，并出现红肿。 Ar1 R1 XCH2CH2N Ar2 R2二、抗组胺药二、抗组胺药（一）（一） H1H1受体阻断药受体阻断药 乙基胺类乙基胺类代表药代表药第一代：第一代：苯海拉明苯海拉明 异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根） 氯苯那敏（扑尔敏）氯苯那敏（扑尔敏）第二代：第二代：阿司咪唑（息斯敏）阿司咪唑（息斯敏） 特非那定（敏迪）特非那定（敏迪） 阿伐斯汀（新敏乐）阿伐斯汀（新敏乐） 氯雷
10、他定（开瑞坦）氯雷他定（开瑞坦）【药理作用】药理作用】1、抗外周组胺抗外周组胺H1受体效应受体效应H1受体阻断药可拮抗组胺引起的胃肠道、气受体阻断药可拮抗组胺引起的胃肠道、气管、支气管和子宫平滑肌的痉挛性收缩。管、支气管和子宫平滑肌的痉挛性收缩。对组胺引起的血管扩张、血压下降、毛细血对组胺引起的血管扩张、血压下降、毛细血管通透性增加和水肿仅有部分拮抗作用，因管通透性增加和水肿仅有部分拮抗作用，因H2受体也参与心血管功能的调节。受体也参与心血管功能的调节。 H1受体激活受体激活 G蛋白蛋白 PLC激活激活 膜磷脂膜磷脂 IP3 + DG PKC激活激活 Ca2+i （胃肠、支气管平滑肌收缩）（胃
11、肠、支气管平滑肌收缩）（胃肠、支气管平滑肌收缩）（胃肠、支气管平滑肌收缩） PLA2激活激活 EDRF PGI2 （小血管扩张，毛细血管通透性（小血管扩张，毛细血管通透性（小血管扩张，毛细血管通透性（小血管扩张，毛细血管通透性）体内过程体内过程 由于此类化学结构相似，故其体内过程也基本相同，即：口服都易吸收，吸收后1030min内起效，约1h达最高血浓度，一次用药可持续46h，其中安其敏和异丙嗪可维持12h以上。该药大部分在肝脏破坏，以原形经肾脏排泄极少。2、中枢作用、中枢作用第第一一代代H1受受体体阻阻断断药药可可通通过过血血脑脑屏屏障障阻阻断断中中枢枢的的H1受受体体，表表现现出出镇镇静静
12、、催催眠眠和和嗜嗜睡睡作用。作用。（1 1）中中枢枢镇镇静静作作用用强强度度因因药药而而异异，药药物物作作用用强强度度各各不不相相同同；其其其其中中中中异异异异丙丙丙丙嗪嗪嗪嗪中中中中枢枢枢枢抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用最最最最强强强强，其其其其次次次次为为为为安安安安其其其其敏敏敏敏，苯苯苯苯海海海海拉拉拉拉明明明明去去去去敏敏敏敏灵灵灵灵扑扑扑扑尔尔尔尔敏敏敏敏。这这这这类类类类药药药药的的的的中中中中枢枢枢枢抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用可可可可能能能能与与与与它它它它们的中枢性抗胆碱作用有关。们的中枢性抗胆碱作用有关。们的中枢性抗胆碱作用有关。们的中枢性抗胆碱作用有关。 （2 2
13、）不不同同人人用用同同一一种种药药物物后后中中枢枢镇镇静静作作用的反应各不相同；用的反应各不相同；3、抗晕止吐作用、抗晕止吐作用可能与中枢抗胆碱作用有关。可能与中枢抗胆碱作用有关。4、其他作用、其他作用 （1 1）外周抗胆碱作用：口干、排尿困难。）外周抗胆碱作用：口干、排尿困难。（2 2）局部麻醉作用：）局部麻醉作用：本类的局麻作用最早是在本类的局麻作用最早是在本类的局麻作用最早是在本类的局麻作用最早是在19421942年发现的，年发现的，年发现的，年发现的，作用不如的卡因，但比普鲁卡因强，其中去敏灵和异丙嗪效果最好作用不如的卡因，但比普鲁卡因强，其中去敏灵和异丙嗪效果最好作用不如的卡因，但比
14、普鲁卡因强，其中去敏灵和异丙嗪效果最好作用不如的卡因，但比普鲁卡因强，其中去敏灵和异丙嗪效果最好 。（3 3）奎尼丁样作用：降低浦氏纤维自律性，）奎尼丁样作用：降低浦氏纤维自律性， 减慢传导。减慢传导。药物药物镇静作用镇静作用 止吐作用止吐作用抗胆碱作用抗胆碱作用作用持续时间作用持续时间（小时）（小时）苯海拉明苯海拉明异丙嗪异丙嗪曲吡那敏曲吡那敏氯苯那敏氯苯那敏布克立嗪布克立嗪美克洛嗪美克洛嗪特非那定特非那定苯茚胺苯茚胺+ + + +略兴奋略兴奋+/ /+/ /+ + +4646464616181224122468常用常用H1受体阻断药作用的比较受体阻断药作用的比较【临床应用临床应用】1.皮肤
15、粘膜变态反应性疾病：皮肤粘膜变态反应性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药，昆虫咬伤所致瘙痒和水肿较好，接触性皮炎、血清病有效，支气管哮喘效差，过敏性休克无效。2.晕动病、放射病所致呕吐：晕动病、放射病所致呕吐：临床的此项用途主要利用本药的中枢抑制作用，中枢抑制作用强的药物，如异丙嗪，苯海拉明等效果都不错，其中抗晕动病作用以异丙嗪最强，止吐作用以安其敏最强。3. 中枢镇静、催眠作用：中枢镇静、催眠作用：某些某些H1H1受体阻断药具有十分受体阻断药具有十分明显的镇静、催眠作用，如苯海拉明、异丙嗪等可用于治疗明显的镇静、催眠作用，如苯海拉明、异丙嗪等可用于治疗失眠，尤其是变态反应所致的失眠失眠，尤其是
16、变态反应所致的失眠4.人工冬眠人工冬眠 【不良反应】【不良反应】1、第第一一代代多多见见镇镇静静、催催眠眠、嗜嗜唾唾、乏乏力力。驾驾驶驶员员和和高高空空作作业者工作期间不宜使用。业者工作期间不宜使用。2、消化道反应：口干、尿潴留、便秘；厌食、腹泻、呕吐消化道反应：口干、尿潴留、便秘；厌食、腹泻、呕吐等消化道症状。等消化道症状。3 3、美克洛嗪可致动物畸胎，妊娠早期禁用。、美克洛嗪可致动物畸胎，妊娠早期禁用。4 4、特特非非那那定定有有心心肌肌毒毒性性作作用用，心心电电图图出出现现Q-TQ-T间间期期延延长长，产产生生尖尖端端扭扭转转型型室室性性心心动动过过速速，甚甚至至出出现现心心跳跳骤骤停停
17、和和猝猝死死，多多见见于于药药物物过过量量、肝肝功功能能不不良良者者及及与与某某些些可可致致心心律律失失常常药药物物合合用时。用时。5 5、息斯敏过量可致、息斯敏过量可致Q-TQ-T间期延长、心跳骤停、心律失常。间期延长、心跳骤停、心律失常。第二节第二节 H2受体阻断药受体阻断药 选择性的阻断选择性的阻断H2受体，拮抗组胺引起的胃酸分受体，拮抗组胺引起的胃酸分泌，对泌，对H1受体无作用。临床上主要用于治疗消受体无作用。临床上主要用于治疗消化性溃疡。化性溃疡。代表药：代表药：西咪替丁西咪替丁（cimetidine） 雷尼替丁（雷尼替丁（ranitidine） 法莫替丁（法莫替丁（famotidi
18、ne） 尼扎替丁（尼扎替丁（nizatidine） 【药理作用】【药理作用】 竞争性拮抗竞争性拮抗H2受体，减少胃酸分泌，促受体，减少胃酸分泌，促进溃疡愈合。进溃疡愈合。 1 1：抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌 抑制五肽胃泌素、抑制五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂、迷走神经兴奋所引起的胃胆碱受体激动剂、迷走神经兴奋所引起的胃酸分泌。明显抑制基础胃酸及食物和其他因酸分泌。明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。用药后胃液量及素所引起的夜间胃酸分泌。用药后胃液量及氢离子浓度下降。减少胃蛋白酶的分泌。氢离子浓度下降。减少胃蛋白酶的分泌。 【药理作用】【药理作用】 2 2：减少胃粘膜出血，促进溃疡
19、愈合。促减少胃粘膜出血，促进溃疡愈合。促进胃粘液分泌，刺激上皮细胞增生，保护胃进胃粘液分泌，刺激上皮细胞增生，保护胃粘膜。抗幽门螺杆菌作用。粘膜。抗幽门螺杆菌作用。 3 3：心血管效应。甲氰咪胍能对抗组胺对心血管效应。甲氰咪胍能对抗组胺对离体心脏的正性肌力作用和正性频率作用；离体心脏的正性肌力作用和正性频率作用；能部分对抗组胺的舒血管作用及降压作用；能部分对抗组胺的舒血管作用及降压作用；通过中枢通过中枢H2H2受体抑制多种模型的心律失常作受体抑制多种模型的心律失常作用。用。 4 4：调节免疫。阻断抑制性：调节免疫。阻断抑制性T T淋巴细胞的淋巴细胞的H2H2受体。受体。 【体内过程】【体内过程
20、】1、口服吸收良好，但存在首关消除作用。、口服吸收良好，但存在首关消除作用。2、大部分药物以原形经肾排出。、大部分药物以原形经肾排出。3、肝功能不良者雷尼替丁半衰期明显延长。、肝功能不良者雷尼替丁半衰期明显延长。【临床应用】【临床应用】 1 1、十十二二指指肠肠溃溃疡疡、胃胃溃溃疡疡，用用药药6 68 8周周，愈愈合合率率高高，延延长长用用药药可可减减少少复复发发。特特特特别别别别是是是是对对对对十十十十二二二二指指指指肠肠肠肠的的的的疗疗疗疗效效效效已已已已为为为为各各各各国国国国学学学学者者者者公公公公认认认认，有有有有效效效效率率率率可可可可达达达达7070100%100%，延延延延长长
21、长长疗疗疗疗程程程程，治治治治愈愈愈愈率率率率也也也也随随随随之之之之提提提提高高高高，如如如如3 3周周周周为为为为67%67%，6 6周周周周为为为为90%90%。但但但但停停停停药药药药后后后后复复复复发发发发率率率率高高高高，停停停停药药药药3 3个个个个月月月月为为为为454570%70%，9 9个个个个月月月月为为为为90%90%，故故故故有有有有人人人人认认认认为为为为应应应应终终终终生生生生服服服服药药药药。对对对对胃胃胃胃溃溃溃溃疡疡疡疡的的的的疗疗疗疗效效效效有有有有争争争争议议议议，有有有有人人人人认认认认为为为为和和和和十十十十二二二二指指指指肠肠肠肠溃溃溃溃疡疡疡疡一
22、一一一样样样样，有有有有效效效效率率率率为为为为70%70%，停停停停药药药药复复复复发发发发率率率率为为为为42%42%，也也也也有有有有人人人人认为无效。认为无效。认为无效。认为无效。 2 2、大大剂剂量量可可治治疗疗卓卓- -艾艾综综合合征征。由由胃胃窦窦G G细细胞胞增增生生或或分分泌泌胃胃泌泌素素的的肿肿瘤瘤引引起起，其其特特点是高胃泌素血症伴大量胃酸分泌而引起的上消化道多发性，难治性消化性溃疡。点是高胃泌素血症伴大量胃酸分泌而引起的上消化道多发性，难治性消化性溃疡。 3 3、其其他他胃胃酸酸分分泌泌过过多多症症：胃胃肠肠吻吻合合口口溃溃疡疡，反反流流性性食食道道炎炎、消消化化性性溃
23、溃疡疡和和急急性性胃胃炎炎引引起起的的出出血血也也可可用用。 上消化道出血有效率上消化道出血有效率88.6%。【不良反应】【不良反应】发生率低，严重不良反应少见。发生率低，严重不良反应少见。1 1、偶偶有有便便秘秘、腹腹泻泻、腹腹胀胀及及头头痛痛、头头晕晕、皮疹、瘙痒等。皮疹、瘙痒等。2 2、静静滴滴速速度度过过快快，可可使使心心率率减减慢慢，心心收收缩缩力减弱。力减弱。3 3、长长期期服服用用西西咪咪替替丁丁因因抑抑制制二二氢氢睾睾丸丸素素与与雄雄性性素素受受体体相相结结合合及及增增加加血血液液雌雌二二醇醇浓浓度度，男男年年青青年年可可引引起起阳阳萎萎、性性欲欲消消失失及及乳乳房房发发育。育
24、。【药物相互作用】【药物相互作用】西西咪咪替替丁丁抑抑制制肝肝药药酶酶活活性性，可可抑抑制制华华法法林林、苯苯妥妥英英钠钠、茶茶碱碱、苯苯巴巴比比妥妥、安安定定、普普萘萘洛尔等药物代谢。洛尔等药物代谢。（三）（三）H3受体阻断药受体阻断药H3受体与阿尔茨海默病、注意力缺陷多受体与阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等神经行为失调有关，动症、帕金森病等神经行为失调有关，H3受体激动剂能损害大鼠的目标认知能受体激动剂能损害大鼠的目标认知能力和被动避免反应能力，力和被动避免反应能力， H3受体拮抗剂受体拮抗剂能改善大鼠的学习与记忆能力，其拮抗能改善大鼠的学习与记忆能力，其拮抗剂如剂如GT2277等的应用正在临床试验中。等的应用正在临床试验中。思考与讨论思考与讨论1、H1型效应和型效应和H2型效应型效应2、H1受体阻断药的临床应用受体阻断药的临床应用3、H2受体阻断药的临床应用受体阻断药的临床应用
