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1、肿瘤耐药机制肿瘤耐药机制抗肿瘤药物两大障碍选择性不性不强强，毒性大毒性大1、骨骨骼骼抑抑制制；2、消消化化道道反反应；3、口口腔腔粘粘膜膜反反应；4、脱脱发；5、神神经系系统毒毒性性症症状状；6、出出血血性性膀膀胱胱炎炎；7、影影响响心心肌肌此此外外，多多数数抗抗肿瘤瘤药物物均均对机机体体免免疫疫功功能能有有一一定定影影响响；有有的的对肾上腺皮上腺皮质机能有抑制机能有抑制 。耐耐药性性耐耐药性性产生生的的原原因因十十分分复复杂，不不同同药物物其其耐耐药机机制制不不同同，同同一一种种药物物存存在在着着多多种种耐耐药机机制制。肿瘤瘤细胞胞在在增增殖殖过程程中中有有较固固定定的的突突变率率，每每次次
2、突突变均均可可导致致耐耐药性性瘤瘤株株的的出出现，分分裂裂次次数数愈愈多多，耐耐药瘤株出瘤株出现的机会愈大的机会愈大 。是化是化疗失失败的重要原因。的重要原因。feature耐耐药性性化化疗过程程中中，肿瘤瘤细胞胞对抗抗恶性性肿瘤瘤药物物产生不敏感生不敏感现象象获得性耐得性耐药性性 肿瘤瘤细胞胞初初始始对化化疗药物物敏敏感感，但但经过数数个个疗程程的的进一一步步治治疗，疗效效逐逐渐降降低低，产生不敏感的生不敏感的现象。象。 几个概念几个概念feature天然耐天然耐药性性对药物物一一开开始始就就不不敏敏感感的的现象象，如如处于于非非增增殖殖的的G0期期肿瘤瘤细胞胞一一般般对多多数数抗抗恶性性肿
3、 瘤瘤药不敏感。不敏感。最最突突出出、最最常常见的的耐耐药性性是是多多药耐耐药性性或或称称多向耐多向耐药性性 ，是是肿瘤耐受化瘤耐受化疗药物的主要原因物的主要原因。多多药耐耐药性性（ Multidrug Resistance，MDR ）：是是指指肿瘤瘤细胞胞在在接接触触一一种种抗抗恶性性肿瘤瘤药后后，产生生了了对多多种种结构构不不同同、作作用用机机制制各各异异的的其其他他抗抗恶性性肿瘤瘤药的耐的耐药性。性。抗抗肿瘤瘤药物物产生生细胞胞毒毒作作用用的的基基本本因因素素：药物物进入入细胞胞；药物物分分布布与与代代谢；靶靶标结合合，药物物被被激激活活；损伤不不可可修修复复，细胞凋亡。以上任何一个因素
4、都可能成胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐生耐药性的原因。性的原因。耐耐耐耐药药细细胞膜胞膜胞膜胞膜摄摄取取取取/ /外排外排外排外排细细胞核胞核胞核胞核细细胞器胞器胞器胞器分布分布分布分布代代代代谢谢肿瘤细胞耐药性作用机制药物物摄取减少和外排增多，引起取减少和外排增多，引起细胞内胞内药物的物的绝对浓度降低。度降低。（1）如如二二氢叶叶酸酸还原原酶酶抑抑制制剂甲甲氨氨蝶蝶呤呤，依依赖还原原型型叶叶酸酸载体体（RFC）来来进入入细胞胞，它它是是一一种种分分子子量量为85 kD的的膜膜蛋蛋白白，当当其其表表达达降降低低或或功功能能受受到到限限制制，进入入肿瘤瘤细胞胞内内的的药物物浓度度减少，
5、减少，导致甲氨喋呤的耐致甲氨喋呤的耐药性增加。性增加。1、发生在生在细胞膜水平胞膜水平的耐的耐药（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重要因素） ABC转运体家族运体家族MDR有有关的关的药物物转运运泵P糖蛋白糖蛋白（P-gP）乳腺癌耐乳腺癌耐药蛋白蛋白（BCRP）MDR相关蛋白相关蛋白（MRP）vP-gP是最早被是最早被发现的的ABC转运蛋白，运蛋白，P-gP的高度表达也是最的高度表达也是最经典的耐典的耐药机制。机制。蒽蒽环类抗抗生生素素，激激酶酶抑抑制制剂，植植物物碱碱，紫紫杉杉烷类等等是是临床床上上常常用用的的抗抗肿瘤瘤药物物，这些些都都是是P-gP的的底底物物，而而肿瘤瘤细胞胞中中P-gP的
6、的表表达达往往往往受受药物物诱导，当当肿瘤瘤细胞胞受受到到化化疗药物物的的细胞胞毒毒作作用用的的时候候，作作为一一种种保保护性性机机制制能能使使P-gP高高表表达达，因因此此这些些化化疗药物物的的失失效效问题尤尤为突出突出。抗抗肿瘤瘤药物物进入入细胞胞后后，在在亚细胞胞水水平平存存在在再再次次分分布布的的过程程，其其中中，转运运体体在在药物物处置中置中发挥着关着关键作用。作用。转运运体体不不仅在在细胞胞膜膜上上有有表表达达，在在许多多亚细胞胞器器上上也也有有丰丰富富的的表表达达，这些些部部位位的的相相关关转运运蛋蛋白白可可将将抗抗肿瘤瘤药物物泵出出作作用用靶靶点点细胞胞核核或或分分隔隔于于高高
7、尔尔基基体体等等细胞胞器器内内，使使药物无法接近其作用靶点，阻止物无法接近其作用靶点，阻止药物物发挥抗癌作用，引起抗癌作用，引起药物有效物有效浓度降低。度降低。2、发生在生在药物物亚细胞分布胞分布改改变引起的耐引起的耐药阻阻止止某某些些以以细胞胞核核为效效应点点的的药物物通通过核核膜膜孔孔进入入细胞胞核核，并并将将进入入细胞胞核核的的药物物转运到运到细胞胞质中。中。进入入细胞胞质中中的的药物物可可被被转运运到到运运输囊囊泡泡中中，从从而而隔隔绝药物物作作用用，并并以以胞胞吐吐的的方式排到方式排到细胞外。胞外。并并非非只只存存在在于于肺肺部部肿瘤瘤中中，广广泛泛分分布布于于正正常常组织，具具有有
8、组织特特异异性性，在在直直肠癌癌、白白血血病病、卵卵巢巢癌癌等等组织中中均均有有较高高的的表表达达，尤尤其其在在具具有有分分泌泌和和排排泄泄功功能能的的上上皮皮组织中表达中表达较高。高。肺耐肺耐药蛋白（蛋白（LRP）影响）影响药物分布机制：物分布机制：3、发生在生在药物物细胞内胞内代代谢过程程的耐的耐药与谷胱甘与谷胱甘肽（ GSH ）细胞解毒系胞解毒系统有关有关细胞胞解解毒毒系系统和和修修复复系系统功功能能加加强强，使使药物物迅迅速速灭活活，药物物引引起起的的肿瘤瘤细胞胞DNA损伤得以及得以及时修复。修复。如如与与药物物代代谢酶酶谷谷胱胱甘甘肽转移移酶酶（GST）有有关关的的耐耐药性性：催催化
9、化谷谷胱胱甘甘肽（GSH）与与亲电性性抗抗癌癌药物物（烷化化剂、蒽蒽环类等等）迅迅速速结合合，加加速速药物物降降解解，使使药物物在在靶靶部位的部位的积蓄量迅速减少。蓄量迅速减少。（1）药物靶点的改物靶点的改变 主主要要指指拓拓扑扑异异构构酶酶（topo），是是多多种种药物物的的靶靶酶酶，蒽蒽环类药物物、喜喜树碱碱、鬼鬼臼臼毒毒类等等药物物都都以以共共价价复复合合物物形形式式稳定定地地与与topo结合合并并抑抑制制其其活活性性,使使DNA断断裂而致裂而致细胞凋亡。胞凋亡。 当当肿瘤瘤细胞胞内内topo活活性性降降低低或或含含量量减减少少时，减减弱弱了了以以topo为靶靶点点的的药物物的的细胞毒性
10、，胞毒性，细胞胞对该类化化疗药物物产生耐生耐药性。性。（2） DNA损伤修复能力增修复能力增强强4、发生在生在细胞核胞核水平的耐水平的耐药5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径6、肿瘤微瘤微环境介境介导的的肿瘤耐瘤耐药：黏附分子介：黏附分子介导的的7、肿瘤干瘤干细胞胞8、促促生生存存信信号号被被激激活活：表表皮皮成成长因因子子受受体体（EGFR）家家族族中中HER2过表表达达乳乳腺癌腺癌预后不佳后不佳靶向治靶向治疗药：曲妥珠：曲妥珠单抗（赫抗（赫赛汀）汀）联合用药联合用药中草中草药基因治基因治疗免疫治免疫治疗使用使用MDR逆逆转剂钙通道阻滞通道阻滞剂（维
11、拉帕米）拉帕米）免疫免疫调节剂（环孢霉素霉素A）激素激素类（黄体（黄体酮）雌激素拮抗雌激素拮抗剂（他莫西芬）（他莫西芬）抗抗疟药（奎宁）（奎宁）丁硫氨酸丁硫氨酸亚砜胺（胺（BSO）应用用P-gP特特异异性性单克克隆隆抗抗体体与与P-gP结合合，影影响响或或阻阻断断P-gP的的药物物转运运功功能能，阻阻滞滞细胞胞内内化化疗药物物的的外外流流，从从而而逆逆转耐耐药单链抗抗体体技技术、反反义核核酸酸技技术、核核酶酶技技术和和小小分分子子干干扰RNA 技技术 等等 ， 在在 DNA或或 RNA 水平阻断水平阻断MDR延缓多药耐药的途径肿肿瘤瘤耐耐药药性性是是动动态态变变化化的的，往往往往多多重重机机制制共存共存合合理理组合合，联合合运运用用这些些抗抗肿瘤瘤药与与逆逆转剂治治疗肿瘤瘤及及其其耐耐药，将会取得更好的治将会取得更好的治疗效果效果对肿瘤瘤耐耐药机机制制更更全全面面深深入入的的认识，将将为开开发新新的的抗抗肿瘤瘤药物物和和耐耐药逆逆转剂提供新的思路提供新的思路展望Thank you for your attention!
