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1、升高升高HDL-C面临的挑战面临的挑战100100160160220220RRi is sk k o of f C CHHDDHDL-CHDL-C(mg/dL)(mg/dL)LDL-C (mg/dL)LDL-C (mg/dL)2525454565658585Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.LDL-C、HDL-C与与CHD发病危险率的关系发病危险率的关系Company Logol l torcetrapibtorcetrapib 使患者使患者使患者使患者收收收收缩压缩压升高升高升高升高4.6 mmHg,4.6 mmHg,这这种种种种变变化可化可化
2、可化可能会影响能会影响能会影响能会影响torcetrapibtorcetrapib的抗的抗的抗的抗动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化作用硬化作用硬化作用硬化作用l l torcetrapibtorcetrapib带带来的来的来的来的问题问题是否与是否与是否与是否与CETPCETP被抑制被抑制被抑制被抑制有关有关有关有关, ,还还是是是是仅仅仅为仅为药药物自身物自身物自身物自身的的的的严严重副作用所致重副作用所致重副作用所致重副作用所致, ,目前目前目前目前还还不清楚不清楚不清楚不清楚Company LogoCETP与长寿与长寿又一又一CETP抑制剂抑制剂J TT-705正在临床研正在临床研究中。对轻
3、度高脂血究中。对轻度高脂血症的人群症的人群, 试验显示试验显示,单独使用最高剂量单独使用最高剂量900mg 4周后会周后会HDL-C升高升高34 %Company Logo 另一个另一个另一个另一个CETPCETP抑制抑制抑制抑制剂剂anacetrapibanacetrapib 研究研究研究研究显显示示示示, ,anacetrapibanacetrapib具有具有具有具有剂剂量依量依量依量依赖赖性的性的性的性的调调脂作用。高密度脂蛋白胆固脂作用。高密度脂蛋白胆固脂作用。高密度脂蛋白胆固脂作用。高密度脂蛋白胆固醇醇醇醇(HDL-C)(HDL-C)最高升幅最高升幅最高升幅最高升幅为为129%,LD
4、L-C129%,LDL-C最高降幅最高降幅最高降幅最高降幅为为38%38%。 在健康人群中的研究在健康人群中的研究在健康人群中的研究在健康人群中的研究显显示示示示,150 mg ,150 mg anacetrapibanacetrapib并未使血并未使血并未使血并未使血压压升高升高升高升高, ,初步初步初步初步证证实实CETPCETP缺乏与高血缺乏与高血缺乏与高血缺乏与高血压压之之之之间间无必然无必然无必然无必然联联系。系。系。系。 法国国家健康和医学研究院法国国家健康和医学研究院法国国家健康和医学研究院法国国家健康和医学研究院DuriezDuriez: :证实证实AnacetrapibAna
5、cetrapib安全性需要安全性需要安全性需要安全性需要获获得得得得有关有关有关有关醛醛固固固固酮酮合成合成合成合成, ,以及以及以及以及肾肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质激素基因激素基因激素基因激素基因编码编码表达的相关数据。表达的相关数据。表达的相关数据。表达的相关数据。AnacetrapibAnacetrapib安全性尚需大安全性尚需大安全性尚需大安全性尚需大规规模人群模人群模人群模人群长长期研究确定。期研究确定。期研究确定。期研究确定。Company Logo升高升高HDL-C的常见药物的常见药物烟酸烟酸烟酸烟酸类类降脂降脂降脂降脂药药1贝贝特特特特类类降脂降脂降脂降脂药药Company
6、 Logo加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施PPARPPAR激动剂激动剂激动剂激动剂噻唑烷噻唑烷二二二二酮酮作作作作为为PPARPPAR激活激活激活激活剂剂，既可在，既可在，既可在，既可在2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病治治治治疗疗中广泛用作胰中广泛用作胰中广泛用作胰中广泛用作胰岛岛素增敏素增敏素增敏素增敏剂剂，又可作，又可作，又可作，又可作为为ABCA1ABCA1的的的的强强力力力力诱导剂诱导剂，促，促，促，促进进巨噬巨噬巨噬巨噬细细胞胆固醇流出胞胆固醇流出胞胆固醇流出胞胆固醇流出噻唑烷噻唑烷二二二二酮仅酮仅使血使血使血使血浆浆HDLHDL水平升高
7、水平升高水平升高水平升高3%53%5，但，但，但，但PPARPPAR激激激激动剂动剂具有具有具有具有较强较强的胰的胰的胰的胰岛岛素增敏作用素增敏作用素增敏作用素增敏作用对对于因于因于因于因胰胰胰胰岛岛素抵抗而素抵抗而素抵抗而素抵抗而导导致的致的致的致的动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化可能非常重要硬化可能非常重要硬化可能非常重要硬化可能非常重要Company Logo加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施PPARPPAR激动剂激动剂激动剂激动剂 罗罗格格格格列列列列酮酮（RagaglitazarRagaglitazar）已已已已经经显显示示示示出出出出能能能能增增增
8、增加加加加HDL-CHDL-C、降降降降低低低低甘甘甘甘油油油油三三三三酯酯，提提提提高高高高2 2型型型型糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病人人人人和和和和动动物物物物糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病模模模模型型型型的的的的胰胰胰胰岛岛素素素素敏感性敏感性敏感性敏感性 最最最最近近近近的的的的证证据据据据表表表表明明明明，在在在在体体体体内内内内PPARPPAR激激激激动动剂剂能能能能防防防防止止止止动动脉脉脉脉硬硬硬硬化化化化症症症症，但但但但却却却却不不不不能能能能上上上上调调ABCA1ABCA1，但但但但它它它它们们能能能能诱诱导导巨巨巨巨噬噬噬噬细细胞胞胞胞ABCG1ABCG1和和和和胆胆胆胆固固固固
9、醇醇醇醇流流流流出出出出到到到到HDLHDL，这这是是是是此此此此类类药药物物物物提提提提升升升升HDL-CHDL-C水水水水平平平平的的的的主主主主要要要要机制机制机制机制 此此此此类类激激激激动动剂剂的的的的副副副副作作作作用用用用主主主主要要要要包包包包括括括括水水水水肿肿、体体体体重重重重增增增增加加加加、白白白白细细胞胞胞胞减减减减少和少和少和少和贫贫血血血血Company LogoHDL-C的量与质的量与质仅增加的仅增加的“量量”够吗？够吗？Company LogoHDL-C的量与质的量与质HDLHDL磷脂成分不同，磷脂成分不同，磷脂成分不同，磷脂成分不同，导导致致致致HDLHDL
10、的抗炎活性的抗炎活性的抗炎活性的抗炎活性有所不同有所不同有所不同有所不同HDLHDL颗颗粒大小不同，粒大小不同，粒大小不同，粒大小不同，对对CHDCHD事件的事件的事件的事件的预测预测能能能能力也不同力也不同力也不同力也不同CADCAD患者与患者与患者与患者与对对照者相比，照者相比，照者相比，照者相比，HDLHDL构成亦有所构成亦有所构成亦有所构成亦有所改改改改变变Company LogoHDL-C的量与质的量与质HDLHDL的异的异的异的异质质性，性，性，性，导导致不同致不同致不同致不同HDLHDL颗颗粒粒粒粒对动对动脉壁的作用不尽相同脉壁的作用不尽相同脉壁的作用不尽相同脉壁的作用不尽相同C
11、ompany Logo“好好”“坏坏”HDL，扮演角色截然不同，扮演角色截然不同“好好” ” HDLHDL：正常的、抗炎症正常的、抗炎症HDL-CHDL-C对胆固醇逆转运有作用对胆固醇逆转运有作用控制控制MCP-1MCP-1水平水平apoA-1apoA-1协助协助HDL-CHDL-C进行胆进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧固醇逆转运、抗炎、抗氧化化减少氧化性脂质的产生减少氧化性脂质的产生“坏坏” ” HDLHDL：受损的、促炎症受损的、促炎症HDL-CHDL-C胆固醇逆转运能力减弱胆固醇逆转运能力减弱apoA-1apoA-1含量减少，影响含量减少，影响HDL-CHDL-C的胆固醇逆转运、的胆固醇逆转
12、运、抗炎、抗氧化作用抗炎、抗氧化作用促进促进MCP-1MCP-1和粘附分子生和粘附分子生成成Company LogoHDL-C的量与质的量与质与与与与HDL“HDL“好好好好”“”“”“”“坏坏坏坏”之之之之变变密切相关的密切相关的密切相关的密切相关的结结构学改构学改构学改构学改变变血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A（SAA）和）和apo-J整合入整合入HDL颗粒颗粒 apoA-1、apoA-2 对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶Company LogoHDL-C的量与质的量与质v仅仅仅仅升高升高升高升高HDL-CHDL-C也也也也许许不一定是不一定是不一定是不一
13、定是针对针对HDL HDL 为为新治新治新治新治疗疗靶点的最佳目靶点的最佳目靶点的最佳目靶点的最佳目标标。v血血血血浆稳态浆稳态HDL-C HDL-C 水平并不代表水平并不代表水平并不代表水平并不代表HDL-CHDL-C体内功能体内功能体内功能体内功能即胆固醇逆即胆固醇逆即胆固醇逆即胆固醇逆转转运的速率运的速率运的速率运的速率vHDL HDL 的功能可能比其的功能可能比其的功能可能比其的功能可能比其浓浓度更重要度更重要度更重要度更重要, , 改善改善改善改善HDL HDL 功能功能功能功能的治的治的治的治疗疗方法也方法也方法也方法也许许具有重要的阻止具有重要的阻止具有重要的阻止具有重要的阻止动
14、动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化形硬化形硬化形硬化形成及血管保成及血管保成及血管保成及血管保护护作用作用作用作用, ,尽管尽管尽管尽管这这些方法并没有增加些方法并没有增加些方法并没有增加些方法并没有增加HDL-C HDL-C 水平。水平。水平。水平。Company LogoHDL-C的量与质的量与质改善改善改善改善“质质”已成已成已成已成为为新的治新的治新的治新的治疗疗靶点靶点靶点靶点Company LogoHDL 代谢代谢5个关键基因个关键基因 Company LogoHDL-C的量与质的量与质 ApoAApoA作作作作为为HDLHDL主要主要主要主要组组成蛋白，在成蛋白，在成蛋白，在成蛋白，在R
15、CTRCT中起很大作用。中起很大作用。中起很大作用。中起很大作用。 ApoAApoA存在于部分存在于部分存在于部分存在于部分HDLHDL中。与中。与中。与中。与ApoAApoA相比，相比，相比，相比，对对ApoAApoA的的的的功能了解功能了解功能了解功能了解较较少，但少，但少，但少，但动动物模型中物模型中物模型中物模型中ApoAApoA可能有致可能有致可能有致可能有致动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬硬硬硬化化化化性。性。性。性。 只含有只含有只含有只含有ApoAApoA（LpLp A A）的）的）的）的HDLHDL颗颗粒主要是粒主要是粒主要是粒主要是HDL2HDL2。HDL2HDL2是外周是外周是
16、外周是外周细细胞胞胞胞ABCA1ABCA1的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏脏细细胞胞胞胞SR-B1SR-B1的胆固醇的胆固醇的胆固醇的胆固醇酯酯的更有效的供体。的更有效的供体。的更有效的供体。的更有效的供体。Company Logo“质质”的提高的提高直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI AI AI AI 进行进行进行进行治疗治疗治疗治疗Company Logo直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI 进行治疗进行治疗载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白AI Mil
17、ano AI Milano 及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物方法：静脉方法：静脉方法：静脉方法：静脉输输入入入入载载脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白AI AI MilanoMilano 及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物结结果果果果：6 6周周周周（而而而而不不不不是是是是数数数数月月月月）可可可可使使使使动动脉脉脉脉粥粥粥粥样样硬硬硬硬化化化化斑斑斑斑块块减少减少减少减少4.2%4.2%意意意意义义：为为减减减减少少少少冠冠冠冠心心心心病病病病患患患患者者者者ASAS及及及及心心心心脏脏事事事事件件件件，可可可可在在在在降降降降脂脂脂脂治治治治疗疗的的的的基基基基础础上
18、上上上加加加加用用用用短短短短期期期期应应用用用用静静静静注注注注载载脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白AI AI MilanoMilano 及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物Company Logo直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI 进行治疗进行治疗载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白AI Milano AI Milano 及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物及磷脂混合物结结果：果：果：果：pre-1 HDLpre-1 HDL升高升高升高升高不升高不升高不升高不升高HDL-CHDL-C水平水平水平水平改善改善改善改善HDL-CHDL-C介介介介导导的胆固醇外流的胆固醇外流的胆固醇外流的胆固
19、醇外流改善胆固醇逆改善胆固醇逆改善胆固醇逆改善胆固醇逆转转运运运运展望：有待于从展望：有待于从展望：有待于从展望：有待于从动动物物物物试验转变试验转变到到到到临临床床床床试验试验Company Logo直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI 模拟肽进行治疗模拟肽进行治疗 一种口服一种口服一种口服一种口服ApoA I ApoA I 模拟肽模拟肽模拟肽模拟肽(D-4F)(D-4F) 动动物物物物试验试验表明，表明，表明，表明，D-4FD-4F可以使可以使可以使可以使动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化斑硬化斑硬化斑硬化斑块显块显著著著著缩缩小，但无升高小，但无升高小，但无升高小，但无升高HDL-CHDL-C
20、的作用的作用的作用的作用D-4FD-4F主要作用可能是提高主要作用可能是提高主要作用可能是提高主要作用可能是提高HDL-CHDL-C的抗炎功能的抗炎功能的抗炎功能的抗炎功能D-4FD-4F可促可促可促可促进进小鼠体内巨噬小鼠体内巨噬小鼠体内巨噬小鼠体内巨噬细细胞的胆固醇逆向胞的胆固醇逆向胞的胆固醇逆向胞的胆固醇逆向转转运运运运D-4FD-4F正在正在正在正在临临床开床开床开床开发发中中中中Company Logo加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施核肝核肝核肝核肝X X 受体受体受体受体LXR LXR 激动剂激动剂激动剂激动剂 核肝核肝核肝核肝X X 受体受
21、体受体受体(LXR)(LXR)是是是是 ABCA1 ABCA1 基因表达的主要基因表达的主要基因表达的主要基因表达的主要调调控因子，控因子，控因子，控因子， 有可能成有可能成有可能成有可能成为为治治治治疗疗的新靶点。的新靶点。的新靶点。的新靶点。 小鼠体内小鼠体内小鼠体内小鼠体内过过度表达度表达度表达度表达ABCA1 ABCA1 可使可使可使可使HDLHDLC C 和和和和ApoAApoA的水的水的水的水平明平明平明平明显显升高升高升高升高, ,同同同同时时伴有伴有伴有伴有动动脉病脉病脉病脉病损损面面面面积积的少。的少。的少。的少。 LXR LXR 激激激激动剂动剂上上上上调调巨噬巨噬巨噬巨噬
22、细细胞胞胞胞ABCA1 ABCA1 和和和和ABCG1 ABCG1 表达表达表达表达, ,并增加并增加并增加并增加离体的胆固醇流出到离体的胆固醇流出到离体的胆固醇流出到离体的胆固醇流出到贫贫脂的脂的脂的脂的ApoAApoA 和成熟的和成熟的和成熟的和成熟的HDL HDL 。 LXR LXR 激激激激动剂动剂作作作作为为提高胆固醇逆提高胆固醇逆提高胆固醇逆提高胆固醇逆转转运和抗运和抗运和抗运和抗动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化会引硬化会引硬化会引硬化会引起人起人起人起人们们高度关注。高度关注。高度关注。高度关注。Company Logo结论结论升高是未来减少冠心病的重要手段升高是未来减少冠心病的重要
23、手段升高是未来减少冠心病的重要手段升高是未来减少冠心病的重要手段不不不不仅仅要升高的水平，更要关注要升高的水平，更要关注要升高的水平，更要关注要升高的水平，更要关注的功能，的功能，的功能，的功能，“好好好好”的才真正具有抗的才真正具有抗的才真正具有抗的才真正具有抗动动脉脉脉脉粥粥粥粥样样硬化的作用硬化的作用硬化的作用硬化的作用临临床床床床药药物的开物的开物的开物的开发发在曲折中前在曲折中前在曲折中前在曲折中前进进，新，新，新，新药药的不断研的不断研的不断研的不断研发发，让让我我我我们们看到同看到同看到同看到同时时提高提高提高提高“质质”与与与与“量量量量”的的的的曙光曙光曙光曙光Company LogoCompanyLOGO
