2型糖尿病口服药物治疗进展

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1、格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 2 2型糖尿病型糖尿病 口服药物治疗进展口服药物治疗进展 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍30201007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9A.M.P.M.早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐7550250基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(U/mL)血糖血糖(mg/dL)时时 间间健康人胰岛素和血糖曲线健康人胰岛素和血糖曲线 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌 合成的胰岛素储存在合成的胰岛素储存在合成的胰岛素储存在合成的胰

2、岛素储存在 细胞内，通过细胞内，通过细胞内，通过细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约基础分泌量：约基础分泌量：约基础分泌量：约2424U U，进餐刺激：进餐刺激：进餐刺激：进餐刺激：2424U U左右左右左右左右格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌胰

3、岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加, , , ,形成早期胰岛素分泌高峰，形成早期胰岛素分泌高峰，形成早期胰岛素分泌高峰，形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 -该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降该高就立即高、

4、该多高就多高、该降就立即降该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍2 2型糖尿病高血糖的构成型糖尿病高血糖的构成Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)餐时血糖峰值空腹高血糖正常格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Time060010001400180022

5、0002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)Normal subjectsType 2 diabetes正常人及正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异型糖尿病人的胰岛素分泌差异Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍理想口服降糖药物的标准理想口服降糖药物的标准 能否恢复胰岛素的生理分泌特点能否恢复胰岛素的生理分泌特点能否恢复胰岛素的生理分泌特点能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即即即即“ “按需分泌按需分泌按需分泌按需分泌”时间、峰值、回

6、落时间、峰值、回落时间、峰值、回落时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重能否减轻而不是加重能否减轻而不是加重能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快细胞的负担、延缓而不是加快细胞的负担、延缓而不是加快细胞的负担、延缓而不是加快 细细细细胞的凋亡胞的凋亡胞的凋亡胞的凋亡 即：细胞保护作用即：细胞保护作用即：细胞保护作用即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍经典的口服降糖药分类经典的口服降糖药分类qq促胰岛

7、素分泌剂促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物非磺脲类药物非磺脲类药物非磺脲类药物: : : :瑞格列奈等瑞格列奈等瑞格列奈等瑞格列奈等 磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物: : : :优降糖等优降糖等优降糖等优降糖等qq增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物双胍类药物双胍类药物: : : : 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍- - - -格华止格华止格华止格华止 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: : : : 罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮qq葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑

8、制剂: : : :阿卡波糖等阿卡波糖等阿卡波糖等阿卡波糖等qq其他：其他：其他：其他：格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃 -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂磺脲类和磺脲类和苯苯甲酸甲酸双胍类（格华止）双胍类（格华止）Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.噻唑烷噻唑烷二酮二酮噻唑烷噻唑烷二酮二酮口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的

9、主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍第一大类第一大类 促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍适用于：适用于： 胰岛内尚有胰岛内尚有细胞残留的细胞残留的2 2型糖尿病人型糖尿病人禁用于：禁用于： 1 1、以胰岛素抵抗为主的早期、以胰岛素抵抗为主的早期2 2型糖尿病型糖尿病 （可加速（可加速细胞衰竭）细胞衰竭） 2 2、细胞基本凋亡殆尽的晚期细胞基本凋亡殆尽的晚期2 2型糖尿病型糖尿病 和所有和所有1 1型糖尿病型糖尿病 格格 华华 止止GLUCOPHAG

10、E盐酸二甲双胍酸二甲双胍一、磺脲类降糖药物一、磺脲类降糖药物格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍一、磺脲类降糖药物：一、磺脲类降糖药物：机理：机理： 1 1、与胰岛、与胰岛细胞膜上的分子量为细胞膜上的分子量为140140KdaKda的磺脲受体结合，的磺脲受体结合， 通过关闭通过关闭ATPATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性；的敏感性； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 3 3、可能有胰外降糖作用；、可能有

11、胰外降糖作用； 4 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用：、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集；降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度降低低密度脂蛋白浓度 - -从而预防糖尿病血管并发症从而预防糖尿病血管并发症 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 种类种类 安全剂量安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（第一代：甲苯磺丁脲（D860D860）500mg/# 5003000mg/d500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲氯磺丙脲 250 250mg/# 100500mg/dmg/# 100500mg/d mg/# 2.52

12、0mg/d mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）格列吡嗪（迪沙片）5 5 mg/# 2.530mg/dmg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）8080mg/# 80240mg/dmg/# 80240mg/d 格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）3030mg/# 30180mg/dmg/# 30180mg/d 格列波脲（克糖利）格列波脲（克糖利）2525mg/# 12.5100mg/dmg/# 12.5100mg/d格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 评评 价价 甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860D860）：）：中等强度，安全、副作用少

13、，中等强度，安全、副作用少， 单纯降糖、对并发症无作用单纯降糖、对并发症无作用格列本脲（优降糖）：格列本脲（优降糖）： 强效、易发低血糖，强效、易发低血糖， 可降低血小板粘滞度可降低血小板粘滞度格列吡嗪（美吡达）：作用弱、安全，单独使用效果不理想格列吡嗪（美吡达）：作用弱、安全，单独使用效果不理想格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 老年人首选老年人首选 格列喹酮（糖适平）：格列喹酮（糖适平）：95%95%从肝脏排泄，从肝脏排泄，5%5%以下从肾脏排泄，以下从肾脏排泄， 合并糖尿病肾

14、病患者适用；合并糖尿病肾病患者适用；格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍副副 作作 用用低血糖低血糖低血糖低血糖 不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应心血管不良反应心血管不良反应心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上关闭心肌细胞膜上关闭心肌细胞膜上关闭心肌细胞膜上ATPATPATPATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应；血时的正

15、常扩张反应；血时的正常扩张反应；血时的正常扩张反应； 格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用对胰岛素抵抗综合征没有直接作用对胰岛素抵抗综合征没有直接作用对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加InsInsInsIns水平，加速水平，加速水平，加速水平，加速细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡格格 华华 止止GLUCOPH

16、AGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍第三代磺脲类降糖药：第三代磺脲类降糖药： 格列美脲格列美脲 glimepirideglimepiride，又称：亚莫里又称：亚莫里AmarylAmaryl 作用机理：作用机理： 1 1、与与6565KDaKDa的的磺磺脲脲类类受受体体结结合合，强强力力刺刺激激胰胰岛岛细细胞胞产产生生胰胰岛素；岛素； 2 2、通通过过： 增增加加葡葡萄萄糖糖摄摄取取、增增强强葡葡萄萄糖糖运运载载体体GluT1GluT1、GluT4GluT4的的表表达达- - 来来提提高高外外周周组组织织对对胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性，减减轻轻胰胰岛素抵抗岛素抵抗 3 3、对心血管系统钾通道的选择性

17、强、抑制作用轻、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍二、苯甲酸衍生物类二、苯甲酸衍生物类 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍（一）一） 瑞格列奈瑞格列奈 RepaglinideRepaglinide 作用机理：作用机理： 与与胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上的的分分子子量量为为6464KdaKda的的磺磺脲脲受受体体结结合合，通通过关闭过关闭ATPATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；作用特点：作用特点： 1 1、不不进进入入胰胰岛岛细细胞胞内内，不不直直接接抑抑制制细细胞胞内内的的蛋蛋

18、白白质质合成，合成，-所以不会引起胰岛所以不会引起胰岛细胞衰竭；细胞衰竭； 2 2、与与磺磺脲脲类类的的结结合合位位点点不不同同，不不受受胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上磺磺脲脲类受体的数目影响；类受体的数目影响； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍2NUCLEUSInsulinGlucoseATP-sensitiveK+ channelVoltagedependentCa2+ channelCa2+ dependentK+ channelNa+ channelCl- channel13NovoNorm-诺和龙诺和龙作用机理：作用机理：Fuhlendorff J et al,

19、1998. Vinambres et al, 1996Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al, 1996MetabolismATPMembranepotentialCa2+ProteinsynthesisInsulingranules格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 3 3、快速吸收：、快速吸收： 服药后服药后1 1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌；理情况下胰岛素的第一时相分泌；4 4、快速代谢：、快速代谢： 半衰期为半衰期为1 1小时，小时，

20、2 2小时完全排泄小时完全排泄 所以：基本上所以：基本上模拟模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点了正常人的生理性胰岛素分泌特点格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998瑞格列奈瑞格列奈的降糖能力的降糖能力降低餐后血糖降低餐后血糖mmol/Lmmol/L降低空腹血糖降低空腹血糖mmol/Lmmol/L降低降低 HbAHbA1c1c 1.8% 1.8%格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍International Journal of Obesity 24 (Sup

21、pl): S38-44, 2000 瑞格列奈瑞格列奈的降糖特点的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加不会引起体重增加不会引起体重增加不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式，进餐时服药，提供灵活的生活方式，进餐时服药，提供灵活的生活方式，进餐时服药，提供灵活的生活方式， 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用不影

22、响心肌细胞，对心血管无负面作用不影响心肌细胞，对心血管无负面作用不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速不加速不加速不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈的特点和益处瑞格列奈的特点和益处格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍血浆胰岛素和血糖水平血浆胰岛素和血糖水平: :治疗前（治疗前（ ）经）经4周治疗后（周治疗后（ ）Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002瑞格列奈瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌：恢复生理性胰岛素分泌0042081

23、21624时间时间 ( (小时小时) )血血浆浆胰胰岛岛素素 nmol/L瑞格列奈使用剂量：瑞格列奈使用剂量：mg/天天血血糖糖 mmol/L时间时间 ( (小时小时) )170111591370 04812162024格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈药物浓度变化瑞格列奈药物浓度变化( g/L)用药后胰岛素用药后胰岛素(nmol/L) 变化变化瑞格列奈瑞格列奈：药物浓度变化与胰岛素分泌药物浓度变化与胰岛素分泌变化时间变化时间时间（小时）时间（小时）第第 4周周变化时间变化时间时间（小时）时间（小时）0周周第第 4周周4 43 32 21 10 00 06 61

24、212181824240.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70 06 6121218182424Data on fileData on file格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈：提供灵活的生活方式提供灵活的生活方式International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 200077.2%77.2%的患者认为使用的患者认为使用瑞格列奈瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。后，不用再担心进餐时间延误。40.2%40.2%的患者认为使用的患者认为使用瑞格

25、列奈瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。后，他们可以有机会改变饮食习惯。40403535303025252020151510105 50 0% %* *OHAOHA联合治疗组联合治疗组未接受未接受过治疗组过治疗组OHAOHA转换组转换组磺脲类磺脲类转换组转换组总体总体试验前试验前试验后试验后认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Diabetes Care 23: 518-523,2000-30030 6090 120 160180 210 24015140130120110100908070

26、6050403020100平平均均血血浆浆诺诺和和龙龙浓浓度度(ng/ml)瑞格列奈瑞格列奈0.5毫克毫克瑞格列奈瑞格列奈1.0毫克毫克瑞格列奈瑞格列奈2.0毫克毫克瑞格列奈瑞格列奈4.0毫克毫克时间（分钟）时间（分钟）瑞格列奈瑞格列奈：具有具有独特的药代动力学独特的药代动力学格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies*瑞格列奈瑞格列奈比磺脲类比磺脲类: 01234瑞格列奈瑞格列奈格列苯脲格列苯脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 磺脲类磺脲类

27、 联合用药联合用药 * *低低血血糖糖发发生生率率%瑞格列奈瑞格列奈：引起低血糖的引起低血糖的危险性最低危险性最低格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈0.50.5mgmg安慰剂安慰剂P P值值 一相分泌的曲线下面积一相分泌的曲线下面积 ( (pmol/L/10min)pmol/L/10min)157852315785231139 4521139 4520.050.05 葡萄糖刺激的胰岛素分泌量葡萄糖刺激的胰岛素分泌量( (pmol/L/pmol/L/脉冲脉冲) )44.4 6.044.4 6.031.4 3.331.4 3.30.050.05 葡萄糖刺激的

28、胰岛素分泌幅度葡萄糖刺激的胰岛素分泌幅度( (pmol/L/min)pmol/L/min)17.7 2.417.7 2.412.6 1.312.6 1.30.050.05 急性刺激后基础胰岛素分泌急性刺激后基础胰岛素分泌( (pmol/L/pmol/L/脉冲脉冲) )12.1 1.512.1 1.59.0 1.09.0 1.00.050.05结论：结论：瑞格列奈瑞格列奈可增强可增强2 2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素分泌的总量和幅度素分泌的总量和幅度, ,P412,ADA, 2002瑞格列奈瑞格列奈： 改善胰岛素第一时相分泌改善胰岛素

29、第一时相分泌格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍（二）（二）纳格列奈（纳格列奈（NateglinideNateglinide） 快速、短暂地作用于胰岛快速、短暂地作用于胰岛细胞、关闭细胞、关闭K KATPATP通道，增加通道，增加 InsIns第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖，所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， - -号称号称“新型餐时血糖调节剂新型餐时血糖调节剂”格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列

30、奈那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈 - -对培养的人胰岛细胞凋亡的影响对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲试验目的试验目的试验目的试验目的- -评价评价评价评价瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响细胞凋亡的影响细胞凋亡的影响细胞凋亡的影响试验方法试验方法试验方法试验方法- -mMmMmMmM葡萄糖水平下将葡萄糖水平下将葡萄糖水平下将葡萄糖水平下将瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置瑞格列奈、那格列奈和

31、格列本脲置瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于体外培养的胰岛中于体外培养的胰岛中于体外培养的胰岛中于体外培养的胰岛中, , , ,进行细胞凋亡的评估进行细胞凋亡的评估进行细胞凋亡的评估进行细胞凋亡的评估Kathrin M, et al. 1537-P, 63rd ADA格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 4 4 4 4小时后小时后小时后小时后, , , , 和和和和10 mM10 mM10 mM10 mM的的的的格列本脲使细胞凋亡增加格列本脲使细胞凋亡增加格列本脲使细胞凋亡增加格列本脲使细胞凋亡增加和倍和倍和倍和倍 瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数

32、量瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量 低浓度低浓度低浓度低浓度那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈不诱发细胞凋亡不诱发细胞凋亡不诱发细胞凋亡不诱发细胞凋亡, , , , 但在高浓度但在高浓度但在高浓度但在高浓度(1(1(1(1mM)mM)mM)mM)那格列那格列那格列那格列奈使细胞凋亡增加奈使细胞凋亡增加奈使细胞凋亡增加奈使细胞凋亡增加倍倍倍倍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍第二类第二类 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗的概念胰岛素抵抗的概念定义：定义：定义：定义：正常剂量胰岛素产生低

33、于正常正常剂量胰岛素产生低于正常正常剂量胰岛素产生低于正常正常剂量胰岛素产生低于正常 生物学效应的一种状态生物学效应的一种状态生物学效应的一种状态生物学效应的一种状态形式形式形式形式：胰岛素敏感性降低：胰岛素敏感性降低：胰岛素敏感性降低：胰岛素敏感性降低 胰岛素反应性降低胰岛素反应性降低胰岛素反应性降低胰岛素反应性降低 胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍COCO2 2+H+H2 2OO丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸G-6-PG-6-P葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖糖原合成酶糖原合成酶糖原

34、合成酶糖原合成酶PDHPDHPFKPFK葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运因子因子因子因子4 4糖原糖原糖原糖原葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素对糖代谢的作用胰岛素对糖代谢的作用格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍COCO2 2+H+H2 2OO丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸G-6-PG-6-P葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶PDHPDHPFKPFK葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运因子因子因子因子4 4糖原糖原糖原糖原葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄

35、糖胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素抵抗对糖代谢的影响胰岛素抵抗对糖代谢的影响格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖 运动减少运动减少运动减少运动减少 前胰岛素前胰岛素前胰岛素前胰岛素 微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原 小儿密小儿密小儿密小儿密LDLLDL PAI-1 TG PAI-1 TG BP IGT BP IGT、DM HD

36、LDM HDL高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗的流行病学胰岛素抵抗的流行病学 正常人群中的发生率为正常人群中的发生率为20%， 无代谢紊乱的超重人群中可达无代谢紊乱的超重人群中可达40%。 2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83.9%， 糖耐量低减者占糖耐量低减者占65.9%， 有高血压占有高血压占58.0%， 高胆固醇血症者占高胆固醇血症者占53.5%， 在高尿酸血症中占在高尿酸血症中占88.1%。 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素胰岛素敏感性敏感性 胰岛素分泌

37、胰岛素分泌大血管并发症大血管并发症发生率发生率 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%2 2型糖尿病型糖尿病糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢受损血糖代谢受损 正常糖代谢正常糖代谢 胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能细胞功能Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制；1997；第22章；P131156格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于2型糖尿型糖尿 病的全过程。病的全过程。不同病人，抵抗和缺陷的程度可有差别。不同病人，抵抗和缺陷的程度

38、可有差别。同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼长。同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼长。对胰岛素抵抗者只有在对胰岛素抵抗者只有在细胞功能缺陷不能代偿细胞功能缺陷不能代偿 时才发生糖尿病时才发生糖尿病。格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂： 就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！ 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍适用于：适用于： 1 1、以胰岛素抵抗为主的、以胰岛素抵抗为主的2 2型糖尿病型糖尿病 2 2、配合磺脲类降糖药治疗、配合磺脲类降糖药治疗 细胞基本凋亡的细胞基本凋亡的1 1型糖尿病型糖尿

39、病 - -改善其中的胰岛素抵抗问题改善其中的胰岛素抵抗问题 3 3、配合胰岛素治疗、配合胰岛素治疗1 1型糖尿病型糖尿病 - -减少胰岛素用量减少胰岛素用量禁用于：禁用于： 1 1、消瘦的病人；、消瘦的病人； 2 2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 一、双胍类：一、双胍类： 种类：种类： 苯乙双胍苯乙双胍 phenforminphenformin（降糖灵）降糖灵） 二甲双胍二甲双胍 metformin metformin 国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康；国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康； 进口

40、：进口：格华止、格华止缓释片格华止、格华止缓释片格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍机理：机理： 1 1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖；、促进外周组织摄取、利用葡萄糖； 2 2、抑制糖原异生；、抑制糖原异生； 3 3、延缓葡萄糖的吸收；、延缓葡萄糖的吸收； 4 4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性；、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性； 5 5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症；、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症； 6 6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血 液动力学、减轻心血管系统

41、负荷；液动力学、减轻心血管系统负荷； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍7 7、抑制、抑制型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血 小板的粘附和聚集；小板的粘附和聚集；8 8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；9 9、有独立于降糖之外的降血脂作用；、有独立于降糖之外的降血脂作用； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止（二甲双胍）格华止（二甲双胍）的特点和益处的特点和益处格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS:UKPDS:UKPDS:UKPDS

42、:格华止减少心肌梗塞的发生格华止减少心肌梗塞的发生格华止减少心肌梗塞的发生格华止减少心肌梗塞的发生 绝对事件绝对事件绝对事件绝对事件 每每每每1000 1000 病人年病人年病人年病人年 P P值值值值磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类/ /胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗( (强化治疗强化治疗( (n=2729)n=2729) 14.7 ( 14.7 ( 格华止格华止格华止格华止( (n=342)n=342) 11.0 ( 11.0 ( 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS:UKPDS:UKPDS:UKPDS:格华止格华止格华止格华止降低心血管事件的死亡率降低心

43、血管事件的死亡率降低心血管事件的死亡率降低心血管事件的死亡率 绝对事件绝对事件绝对事件绝对事件 每每每每1000 1000 病人年病人年病人年病人年 P P值值值值磺脲类磺脲类/ /胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗( (强化治疗强化治疗( (n=2729)n=2729) 10.1 ( 10.1 ( 6.4%)6.4%) NS NS格华止格华止格华止格华止( (n=342)n=342) 7.3 ( 7.3 ( 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS:UKPDS:UKPDS:UKPDS:格华止减少任何糖尿病相关的死亡格华止减少任何糖尿病相关的死亡格华止减少任何糖尿病相关的

44、死亡格华止减少任何糖尿病相关的死亡 绝对事件绝对事件绝对事件绝对事件 每每每每1000 1000 病人年病人年病人年病人年 P P值值值值磺脲类磺脲类/ /胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗( (强化治疗强化治疗( (n=2729)n=2729) 10.4 ( 10.4 ( 格华止格华止格华止格华止( (n=342)n=342) 7.5 ( 7.5 ( 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止格华止格华止- 改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性 脂肪肌肉中胰岛素受体数目和脂肪肌肉

45、中胰岛素受体数目和脂肪肌肉中胰岛素受体数目和脂肪肌肉中胰岛素受体数目和/ / / /或亲和力或亲和力或亲和力或亲和力 脂肪肌肉中脂肪肌肉中脂肪肌肉中脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性胰岛素受体酪氨酸激酶活性胰岛素受体酪氨酸激酶活性胰岛素受体酪氨酸激酶活性 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式： 转运因子转运因子转运因子转运因子4(4(4(4(GLUT-4)GLUT-4)GLUT-4)GLUT-4)的基因表达的基因表达的基因表达的基因表达 转运因子转运因子转运因子转运因子4(4(4(

46、4(GLUT-4)GLUT-4)GLUT-4)GLUT-4)的活性的活性的活性的活性 脂肪肌肉中脂肪肌肉中脂肪肌肉中脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成葡萄糖氧化和糖原合成葡萄糖氧化和糖原合成葡萄糖氧化和糖原合成 脂肪合成、肌肉糖原合成脂肪合成、肌肉糖原合成脂肪合成、肌肉糖原合成脂肪合成、肌肉糖原合成Cusi & DeFronzoDiabetes Reviews, 6: 89-131, 1998格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止格华止格华止- 改善肝脏胰岛素敏感性改善肝脏胰岛素敏感性改善肝脏胰岛素敏感性改善肝脏胰岛素敏感性 肝脏中肝脏中肝脏中肝脏中 胰岛素受体酪氨

47、酸激酶的活性胰岛素受体酪氨酸激酶的活性胰岛素受体酪氨酸激酶的活性胰岛素受体酪氨酸激酶的活性 格华止格华止格华止格华止拮抗拮抗拮抗拮抗: : 高脂餐高脂餐高脂餐高脂餐( ( ( (鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗) ) ) ) TNF-TNF-TNF-TNF-( ( ( (鼠鼠鼠鼠) ) ) ) 逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝 抑制肝脏中糖异生抑制肝脏中糖异生抑制肝脏中糖异生抑制肝脏中糖异生; ; 促进促进促进促进糖原合

48、成糖原合成糖原合成糖原合成 胰岛素刺激下肝脏的脂质合成胰岛素刺激下肝脏的脂质合成胰岛素刺激下肝脏的脂质合成胰岛素刺激下肝脏的脂质合成格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍-30-20-100102030吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮格华止格华止格华止格华止脂质变化（脂质变化（% %） LDL-C格华止格华止格华止格华止- 对脂质变化的影响对脂质变化的影响对脂质变化的影响对脂质变化的影响HDL-CTG* 临床试验的最大变化临床试验的最大变化.Actos prescribing prescribing prescribing informati

49、on.Mathisen A et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A102格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止格华止格华止- 改善向心性肥胖改善向心性肥胖改善向心性肥胖改善向心性肥胖 HbA1cHbA1c从从6.6%6.6%下降到下降到6.0%6.0%（P0.001P0.001） 体重下降了体重下降了4% (3.314% (3.31公斤公斤; ; P0.001P0.001） 内脏脂肪减少内脏脂肪减少163%163%，皮下脂肪减少，皮下脂肪减少63%63%Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A3

50、15, 1999Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A315, 1999格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍PAI-1PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在纤溶系统中起主要调节作用在在存存在在胰胰岛岛素素抵抵抗抗的的患患者者（如如高高甘甘油油三三酯酯血血症症、肥肥胖胖、冠冠心心病病、动动脉脉粥粥样样硬硬化化和和型型糖糖尿尿病病等等患患者）中者）中PAI-1PAI-1的血浆水平较高的血浆水平较高用用格格华华止止治治疗疗型型糖糖尿尿病病可可以以降降低低PAI-1PAI-1水水平平，起起到预防心血管事件的作用到预防心血管事件的作用格华止格华止-

51、 降低降低PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1水平水平水平水平格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止格华止格华止- 降低体外血小板聚集性、减少血栓素降低体外血小板聚集性、减少血栓素降低体外血小板聚集性、减少血栓素降低体外血小板聚集性、减少血栓素2 2 2 2的形成的形成的形成的形成时间时间时间时间( ( ( (min)min)min)min)De Catarina, Diab Metab 14: 544, 1988De Catarina, Diab Metab 14: 544, 1988150150150150100100100100505050500 0

52、0 0* * * *对照对照对照对照格华止格华止格华止格华止* * * *对照对照对照对照格华止格华止格华止格华止2.42.42.42.41.61.61.61.60.80.80.80.80 0 0 0浓度浓度浓度浓度( ( ( (mg/ml)mg/ml)mg/ml)mg/ml)血小板聚集性血小板聚集性血小板聚集性血小板聚集性 血栓素血栓素血栓素血栓素2 2形成形成形成形成格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格华止格华止格华止格华止- 对血管的保护机理对血管的保护机理对血管的保护机理对血管的保护机理 增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性增加小动脉的血管收缩性，灌注性

53、和血管扩张性增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性 对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用 通通通通过过过过预预预预防防防防高高高高胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素血血血血症症症症和和和和抑抑抑抑制制制制平平平平滑滑滑滑肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞的的的的增增增增殖殖殖殖来来来来改改改改善内皮功能善内皮功能善内皮功能善内皮功能格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格华止格华止格华止格华止- 改善平滑肌细胞舒缩功能改善平滑肌细胞

54、舒缩功能改善平滑肌细胞舒缩功能改善平滑肌细胞舒缩功能每每每每分分分分钟钟钟钟收收收收缩缩缩缩的的的的次次次次数数数数121212129 9 9 96 6 6 63 3 3 30 0 0 0动脉直径动脉直径动脉直径动脉直径10101010101010m m m m对照对照对照对照 格华止格华止格华止格华止( ( ( (g/100g)g/100g)g/100g)g/100g)对照对照对照对照 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 格华止格华止格华止格华止( ( ( (g/100g)g/100g)g/100g)g/100g)Colantuoni,Colantuoni,Dia

55、b Metab 14:554,1988Diab Metab 14:554,1988给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射格华止格华止来观察其对小动脉舒缩的影响来观察其对小动脉舒缩的影响格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止- 全面控制心血管病危险因素全面控制心血管病危险因素 高血糖高血糖 50-70 50-70 mg/dlmg/dl 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 15-30%15-30% 甘油三酯甘油三酯 20%20% 胆固醇胆固醇 5-8% 5-8% 体重体重 下降或不增加下降或不增加 纤溶系统异常纤溶系统异常 改善改善 血管作用血管作用 有益有

56、益Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS: 2UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、格华止格华止( (肥胖肥胖) )HbAHbA1c1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例l 3 3年年 半数半数l 6 6年年 35-38% 35-38%l 9 9年年 16-21% 16-21%结论：结论： 单单一一药药物物治治疗疗效效差差，逐逐年年减减退退。早早期期联联合合治治疗疗对对强强化化血血糖控制、

57、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍磺脲磺脲 + 双胍（双胍（格华止格华止）：对）：对HbA1C1C的影响的影响*P.01; P.001, vs glyburide monotherapyDeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549.032101优降糖优降糖格华止格华止优降糖优降糖 +格华止格华止91317Treatment (wk)212529*+0.2%0.4%1.7%格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Placebo-adjus

58、ted 0.8%Placebo-adjusted at 8 mg 1.2%双胍（双胍（格华止格华止）+ 噻唑唍二酮：噻唑唍二酮： 对对HbA1C1C的影响的影响Met +Placebo30 mg QDMetformin + PioglitazoneMetformin + RosiglitazoneChange of Mean HbAChange of Mean HbA1c1c (%)(%)Egan, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A117; Fonseca, et al. JAMA. 2000;283:1695-1702.Met +Placebo4 mg

59、QD 8 mg QDChange of Mean HbAChange of Mean HbA1c1c (%)(%)10 1 210 1 2 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 双胍（双胍（格华止格华止） + 阿卡波糖：阿卡波糖： 对对HbA1C1C的影响的影响* Adjusted for difference between groups at baseline.Rosenstock, et al. Diabetes Care. 1998;21:2050-2055.004812Treatment (wk)1824 End point*P=.00010.6%Metform

60、inMetformin + acarbose格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 双胍（双胍（格华止格华止） +胰岛素：胰岛素： 对胰岛素剂量的影响对胰岛素剂量的影响Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.Insulin (U/kg)Insulin (U/kg)P.001026Treatment (mo)Insulin + metforminInsulin + placeboCombination TherapyInsulin格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍a

61、Garber et al (2002); bCharpentier et al (2001); cFonseca et al (2000)dMoses et al (1999); 3Halimi et al (2000)格华止格华止 +抗糖尿病药抗糖尿病药格列苯脲格列苯脲 (2.5-10 mg)a格列美脲格列美脲 (26 mg)b罗格列酮罗格列酮 (8 mg)c瑞格列奈瑞格列奈 (1.512 mg)d阿卡波糖阿卡波糖 (150-300 mg)e基线基线 HbA1C8.2%6.5%8.8%8.5%8.6%对照组对照组 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂HbA1C

62、 净变化净变化- 1.3%- 0.8%- 1.2%- 1.1%- 0.9%总结：总结：格华止格华止联合用药疗效联合用药疗效净变化净变化= 与安慰剂比的差异与安慰剂比的差异格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍二、噻唑烷二酮类：二、噻唑烷二酮类：种类：种类： Troglitazone Troglitazone 曲格列酮（有肝毒性，曲格列酮（有肝毒性，19991999年淘汰）年淘汰） Rosiglitazone Rosiglitazone 罗格列酮罗格列酮 2 2mg/#mg/#，4-8 mg/d4-8 mg/d Ciglitazone Ciglitazone 塞格列酮塞格列酮

63、 Pioglitazone Pioglitazone 匹格列酮匹格列酮 Englitazone Englitazone 英格列酮英格列酮 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍机理和特点：机理和特点： PPAR PPAR 为为一一组组核核转转录录因因子子，包包括括PPAR-PPAR-、PPAR- PPAR- 、PPAR-PPAR-，其中其中PPAR- PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。 研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素 作用的重要调控子。作用的重要调控子。噻唑烷二酮类：

64、噻唑烷二酮类： 1 1、是高选择性、是高选择性PPAR-PPAR-的激动剂；的激动剂；格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 2 2、可增加、可增加GLUT1 GLUT1 和和GLUT4 GLUT4 介导的葡萄糖摄取、增加介导的葡萄糖摄取、增加组织组织 对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗； 3 3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白；、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白； 4 4、能延缓胰岛、能延缓胰岛细凋亡，改善胰岛素抵抗细凋亡，改善胰岛素抵抗； 5 5、罗格列酮不诱导细胞色素、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4P4503A4的代

65、谢，与硝本地的代谢，与硝本地 平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无无相互作用；相互作用； 6 6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用；、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用； 7 7、罗格列酮无肝毒性；、罗格列酮无肝毒性；格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮 的特点和益处的特点和益处格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮： 对胰腺对胰腺b b细胞细胞的保护作用的保护作用( (ZDFZDF大鼠大鼠) )2293380400血中胰岛素血中胰岛素 ( U/ml)09 -cell 体积体积 (mg)

66、预防治疗开始时，6周龄大鼠(初始糖尿病)血糖水平正常 (108 mg/dl)Benkoczi CL, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A136.逆转治疗在大鼠10周龄时开始(初始糖尿病)轻度高血糖 (285 mg/dl)格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍3020100102030自基线水平胰岛素抵抗的变化自基线水平胰岛素抵抗的变化(%)SUn = 192MET n = 113*MET +罗格列酮罗格列酮8 mg/天n = 109SU + 罗格列酮罗格列酮4 mg/天n = 183*添加添加格华止格华止(MET)添加磺脲类添加磺脲类(

67、SU) 误差线 = 95% CIAdapted from Matthews DR et al. Diabetol 1999; 42 (Suppl 1):A228. Abstract 858.*P 0.00001 与单独应用SU相比； *P与单独应用MET 相比罗格列酮罗格列酮：消除治疗胰岛素抵抗消除治疗胰岛素抵抗HOMA指指数数格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Hllsten Diabetes 51:3479-3485, 2002罗格列酮罗格列酮： 增加胰岛素增加胰岛素/运动刺激时骨骼肌运动刺激时骨骼肌 对葡萄糖的摄取对葡萄糖的摄取 受试者受试者受试者受试者: : 45

68、 45例新近诊断例新近诊断例新近诊断例新近诊断2 2型糖尿病患者、接受饮食治疗者在一型糖尿病患者、接受饮食治疗者在一型糖尿病患者、接受饮食治疗者在一型糖尿病患者、接受饮食治疗者在一项项项项2626周的双盲研究中随机接受罗格列酮周的双盲研究中随机接受罗格列酮周的双盲研究中随机接受罗格列酮周的双盲研究中随机接受罗格列酮(4 (4 mg .)mg .)、格华止格华止格华止格华止治疗治疗治疗治疗 (1 (1 g .) g .) 。 方法：方法：方法：方法： 在治疗前后通过正常葡萄糖在治疗前后通过正常葡萄糖在治疗前后通过正常葡萄糖在治疗前后通过正常葡萄糖- -胰岛素钳夹和单腿运动通胰岛素钳夹和单腿运动通

69、胰岛素钳夹和单腿运动通胰岛素钳夹和单腿运动通过过过过1818氟荧光标记的氟氟荧光标记的氟氟荧光标记的氟氟荧光标记的氟- -脱氧脱氧脱氧脱氧- -葡萄糖和正电子发射断层扫描葡萄糖和正电子发射断层扫描葡萄糖和正电子发射断层扫描葡萄糖和正电子发射断层扫描衡量骨骼肌肉对葡萄糖的摄取。衡量骨骼肌肉对葡萄糖的摄取。衡量骨骼肌肉对葡萄糖的摄取。衡量骨骼肌肉对葡萄糖的摄取。 结果：结果：结果：结果： 服用罗格列酮组患者骨骼肌肉葡萄糖摄取增加服用罗格列酮组患者骨骼肌肉葡萄糖摄取增加服用罗格列酮组患者骨骼肌肉葡萄糖摄取增加服用罗格列酮组患者骨骼肌肉葡萄糖摄取增加38% 38% ( (P 0.01)P 0.01)，

70、全身葡萄糖摄取增加全身葡萄糖摄取增加全身葡萄糖摄取增加全身葡萄糖摄取增加44% 44% 。格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮： 对脂肪肝以及腹部肥胖的影响对脂肪肝以及腹部肥胖的影响患者和方法：患者和方法：患者和方法：患者和方法： 23 23名名名名2 2型糖尿病肥胖患者（仅接受饮食治疗）型糖尿病肥胖患者（仅接受饮食治疗）型糖尿病肥胖患者（仅接受饮食治疗）型糖尿病肥胖患者（仅接受饮食治疗）随机接受格华止（二甲双胍）（随机接受格华止（二甲双胍）（随机接受格华止（二甲双胍）（随机接受格华止（二甲双胍）（2 2g/g/天，天，天，天，1212例）例）例）例）和

71、罗格列酮（和罗格列酮（和罗格列酮（和罗格列酮（8 8mg/mg/天，天，天，天，1111例）治疗。例）治疗。例）治疗。例）治疗。结论：结论：结论：结论： 由罗格列酮导致的胰岛素敏感改善可以使由罗格列酮导致的胰岛素敏感改善可以使由罗格列酮导致的胰岛素敏感改善可以使由罗格列酮导致的胰岛素敏感改善可以使肝脏脂肪减少、降低腹部肥胖，同时改善对血浆肝脏脂肪减少、降低腹部肥胖，同时改善对血浆肝脏脂肪减少、降低腹部肥胖，同时改善对血浆肝脏脂肪减少、降低腹部肥胖，同时改善对血浆游离脂肪酸的控制。游离脂肪酸的控制。游离脂肪酸的控制。游离脂肪酸的控制。EASDEASD： 2002 2002格格 华华 止止GLUC

72、OPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮： 持续的空腹血糖和持续的空腹血糖和HbA1c下降下降*P = 0.033 与GLY相比 (52 周)误差线 = SEAdapted from Charbonnel B, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A114A115. n = 391格列苯脲格列苯脲(GLY)罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天治疗周治疗周0.07.07.58.08.59.09.50 2 4681216263852平均平均 HbA1c (%)6.5格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮： 对脂肪分布的

73、影响对脂肪分布的影响12108642024基线水平的变化基线水平的变化 (%) n = 16n = 12PP0510152025n = 14 n = 10P P051015202530基线水平的变化基线水平的变化 (cm2) n = 14 n = 10PP 基线水平的变化基线水平的变化 (cm2)观察16 周数据安慰剂安慰剂罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天Carey DG. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A68.肝内脂肪肝内脂肪 (MRI)腹内脂肪面积腹内脂肪面积 (MRI)皮下脂肪面积皮下脂肪面积 (MRI)格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸

74、二甲双胍罗格列酮罗格列酮：使内脏脂肪下降使内脏脂肪下降454035302520151050内脏脂肪下降内脏脂肪下降 (cm2)Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.患者接受治疗4个月MET 2g/天天(n = 12)罗格列酮罗格列酮 8mg/天天(n = 11)格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍n = 45HDL基线基线 = 46.6 mg/dl罗格列酮罗格列酮治疗后的患者治疗后的患者 8 mg/天天治疗时间治疗时间(周周)平均平均 HDL (mg/dl)012284052647688 10004244464

75、8505254565860误差线 = SE20 %罗格列酮罗格列酮：对对HDL的长期影响的长期影响GlaxoSmithKline. Data on file.格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮：对对LDL颗粒的影响颗粒的影响n = 234相对浮力(Rf50相对浮力(Rf ) 010203040607080患者百分数（患者百分数（%）入选研究入选研究 罗格列酮罗格列酮 8mg/天天 治疗治疗8周周Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952.格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Adapte

76、d from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.收缩压收缩压 舒张压舒张压 与与GLY相比，相比，24小时动态血压的变化小时动态血压的变化(mm Hg)32101234罗格列酮罗格列酮 (8 mg/天天) n = 63格列苯脲格列苯脲 (平均平均10.5 mg/天天) n = 665n = 203；52周* P 0.05 与GLY相比*误差线 = SD罗格列酮罗格列酮：对血压的影响（对血压的影响（52周）周）格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮： 对白蛋白对白蛋白/ /肌酐比值

77、的影响（肌酐比值的影响（5252周）周）格列苯尿格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天天)罗格列酮罗格列酮 (8 mg/天天)误差线 = 95% CI治疗52 周Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens in press.所有患者所有患者 (n = 121)302520151050ACR的平均变化的平均变化 (%)ACR 52周时的平均变化周时的平均变化(%)60504030201003540457080基线微量蛋白尿的患者基线微量蛋白尿的患者 (n = 30)格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮： 对对PA

78、I-1的效果的效果Adapted from Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267.26周的平均变化周的平均变化 (%)SU + 安慰剂安慰剂SU + 罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天PAI-1 活性活性40302010010203040n = 114*P = 0.006 与安慰剂相比*误差线 = 95% CI格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med

79、1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557 1565.C反应蛋白反应蛋白(CRP)的重要性的重要性 是心血管疾病的危险因素是心血管疾病的危险因素是心血管疾病的危险因素是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死预测未来的心肌梗死预测未来的心肌梗死预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测不稳

80、定性心绞痛的不良临床结局预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 预测预测预测预测2 2型糖尿病进展的危险因素型糖尿病进展的危险因素型糖尿病进展的危险因素型糖尿病进展的危险因素 CRPCRP较较较较LDLLDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更预测心血管疾病事件的危险的预测能力更预测心血管疾病事件的危险的预测能力更预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强强强强格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天 n = 134罗格列酮罗格列酮 4 mg/天天 n = 124C-反应蛋白反应蛋白60基线水平的平均变化基线水平的平均变化 (%)01020304050安

81、慰剂安慰剂n = 95治疗治疗26周周误差线 = 95% CI*P 0.05 与所有基线和安慰剂比较罗格列酮罗格列酮：对对C反应蛋白的影响反应蛋白的影响Adapted from Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684.格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍，p11.1 11.1 11.1 11.1 mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l 的糖尿病患者，的糖尿病患者，的糖尿病患者，的糖尿病患者，28.8% 28.8% 28.8% 28.8% 死亡可预防死亡可预防死亡可预防死亡可预防mmol/l mmol/l

82、 mmol/l mmol/l 餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖 7.8 mmol/l 7.8 mmol/l 7.8 mmol/l 7.8 mmol/l 的的的的IGTIGTIGTIGT患者，患者，患者，患者，20.5%20.5%20.5%20.5%死亡可预防死亡可预防死亡可预防死亡可预防 Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Associationdiagnostic criteria .Lancet 1999:354:617-621死亡预防比例格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二

83、甲双胍酸二甲双胍 阿卡波糖阿卡波糖: : 延缓碳水化合物的吸收延缓碳水化合物的吸收3 32 21 10 0消化消化/ /吸收吸收十二指肠十二指肠空空 肠肠回回 肠肠加用加用阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖后后未用未用阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖3030cmcm120120cmcm130130cmcmClisold S. Drugs 1988;35:214-243Ruppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍餐后血糖餐后血糖阿卡波糖阿卡波糖磺酰脲类磺酰脲类格华止格华止肝糖产生肝糖产生外周组

84、织的利用外周组织的利用肠道对葡萄糖吸收肠道对葡萄糖吸收胰岛素分泌胰岛素分泌 阿卡波糖阿卡波糖： 降低餐后血糖独具优势降低餐后血糖独具优势Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍10.0*10.0* 9.3* 9.3* 8.6* 8.6*时间时间( (周周) )HbAHbA1 1c c(%)(%) 28 28周周治疗前治疗前HbA1 c水平越高，水平越高，阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖 治疗后治疗后HbA1 c的下降幅度越大的下降幅度越大8.1*8.1* * Baron A, N

85、eumann Therapeutics 1997;19(2):282-95格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 阿卡波糖阿卡波糖： 有效改善胰岛素敏感性有效改善胰岛素敏感性 敏感性指数敏感性指数阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖安慰剂安慰剂治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后* * P0.05 P0.05 Laube et al, Diabetology 1997; 40,Suppl. 1, A 321格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍第四类第四类 其他新型口服药其他新型口服药格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍1、

86、胃肠道激素及其类似物、胃肠道激素及其类似物 胰高糖素样肽胰高糖素样肽胰高糖素样肽胰高糖素样肽1 1（GLP-1GLP-1）是一种进餐后肠道分泌的激素，）是一种进餐后肠道分泌的激素，）是一种进餐后肠道分泌的激素，）是一种进餐后肠道分泌的激素，依赖葡萄糖浓度刺激胰岛素分泌依赖葡萄糖浓度刺激胰岛素分泌依赖葡萄糖浓度刺激胰岛素分泌依赖葡萄糖浓度刺激胰岛素分泌* * GLP-1GLP-1刺激细胞从葡萄糖合成脂肪酸，延长侧链，并增加刺激细胞从葡萄糖合成脂肪酸，延长侧链，并增加刺激细胞从葡萄糖合成脂肪酸，延长侧链，并增加刺激细胞从葡萄糖合成脂肪酸，延长侧链，并增加胰岛素的利用和释放胰岛素的利用和释放胰岛素的

87、利用和释放胰岛素的利用和释放 天然天然天然天然GLP-1GLP-1半衰期短，被循环中二肽酶半衰期短，被循环中二肽酶半衰期短，被循环中二肽酶半衰期短，被循环中二肽酶DPP IVDPP IV迅速降解迅速降解迅速降解迅速降解*Bo Ahren, et al. 1388-P, 63rd ADA* Angela Bulotta, et al. 1632-P, 63rd ADA格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍长效长效GLP-1类似物类似物-NN2211 天然天然天然天然GLP-1 GLP-1 半衰半衰半衰半衰期很短，静滴后期很短，静滴后期很短，静滴后期很短，静滴后2 2分钟降解分

88、钟降解分钟降解分钟降解 天然天然天然天然GLP-1GLP-1与与与与白白白白蛋白蛋白蛋白蛋白结合后半衰结合后半衰结合后半衰结合后半衰期明显延长期明显延长期明显延长期明显延长 -类似物类似物类似物类似物Diabetes 48 (1): A202, 1999格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍NN2211的特点：的特点： 单剂皮下注射可以恢复单剂皮下注射可以恢复单剂皮下注射可以恢复单剂皮下注射可以恢复2 2型糖尿病患者的胰岛型糖尿病患者的胰岛型糖尿病患者的胰岛型糖尿病患者的胰岛细胞对生理性葡萄糖刺激的敏感性细胞对生理性葡萄糖刺激的敏感性细胞对生理性葡萄糖刺激的敏感性细胞对生理

89、性葡萄糖刺激的敏感性 每天注射每天注射每天注射每天注射1 1次次次次NN2211NN2211，可以显著降低，可以显著降低，可以显著降低，可以显著降低2424小时小时小时小时血糖水平，改善血糖水平，改善血糖水平，改善血糖水平，改善B B细胞功能，抑制胰高糖素生成，细胞功能，抑制胰高糖素生成，细胞功能，抑制胰高糖素生成，细胞功能，抑制胰高糖素生成，显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖（EGREGR）产生）产生）产生）产生 NN2211 NN2211治疗并不影响低血糖时

90、的胰高糖素治疗并不影响低血糖时的胰高糖素治疗并不影响低血糖时的胰高糖素治疗并不影响低血糖时的胰高糖素分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低血糖的激素对抗调节血糖的激素对抗调节血糖的激素对抗调节血糖的激素对抗调节Annettem, et al. 486-P, 63rd ADAKristine B, et al. 498-P, 63rd ADA格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍长效长效GLP-1类似物类似物-Exendin-4艾桑丁艾桑丁

91、艾桑丁艾桑丁( (Exendin)Exendin)4 4是蜥蜴唾液中的一种毒素，是蜥蜴唾液中的一种毒素，是蜥蜴唾液中的一种毒素，是蜥蜴唾液中的一种毒素，结构与结构与结构与结构与GLP-1GLP-1类似类似类似类似 2 2型糖尿病患者每天注射两次治疗型糖尿病患者每天注射两次治疗型糖尿病患者每天注射两次治疗型糖尿病患者每天注射两次治疗2020周周周周 HbA1cHbA1c显著降低，显著降低，显著降低，显著降低，5454的患者达到了的患者达到了的患者达到了的患者达到了7 7的控的控的控的控制标准制标准制标准制标准空腹血糖和体重降低空腹血糖和体重降低空腹血糖和体重降低空腹血糖和体重降低不良反应：轻到中

92、度的恶心不良反应：轻到中度的恶心不良反应：轻到中度的恶心不良反应：轻到中度的恶心 Terri H, et al. 560-P, 63rd ADA格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍2、PPAR的部分激动剂的部分激动剂 -Balaglitazone 人体研究：人体研究：人体研究：人体研究：BalaglitazoneBalaglitazoneBalaglitazoneBalaglitazone可可可可降低降低降低降低 FPG, HbA1c, FPG, HbA1c, FPG, HbA1c, FPG, HbA1c, VLDL, FFA VLDL, FFA VLDL, FFA VL

93、DL, FFA 和和和和TGTGTGTG，升高升高升高升高HDLHDLHDLHDL，并且呈量效关系并且呈量效关系并且呈量效关系并且呈量效关系动物实验：动物实验：动物实验：动物实验：BalaglitazoneBalaglitazoneBalaglitazoneBalaglitazone降低血糖的效果优于罗格降低血糖的效果优于罗格降低血糖的效果优于罗格降低血糖的效果优于罗格列酮，对血容量和心脏重量的影响小于罗格列酮列酮，对血容量和心脏重量的影响小于罗格列酮列酮，对血容量和心脏重量的影响小于罗格列酮列酮，对血容量和心脏重量的影响小于罗格列酮P530, 63rd ADA格格 华华 止止GLUCOPHA

94、GE盐酸二甲双胍酸二甲双胍3 3、细胞休息剂细胞休息剂 NN414NN414： 胰岛细胞特异的钾通道开放剂胰岛细胞特异的钾通道开放剂胰岛细胞特异的钾通道开放剂胰岛细胞特异的钾通道开放剂，可以抑制胰岛，可以抑制胰岛，可以抑制胰岛，可以抑制胰岛素的分泌，降低胰岛细胞的负荷使其素的分泌，降低胰岛细胞的负荷使其素的分泌，降低胰岛细胞的负荷使其素的分泌，降低胰岛细胞的负荷使其“ “休息休息休息休息” ”，减，减，减，减少凋亡。少凋亡。少凋亡。少凋亡。 新发病的新发病的新发病的新发病的1 1型糖尿病可以使用该药挽救残存的型糖尿病可以使用该药挽救残存的型糖尿病可以使用该药挽救残存的型糖尿病可以使用该药挽救残

95、存的B B细胞。细胞。细胞。细胞。格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍4 4、其他：、其他：、其他：、其他： a: a: 长效长效长效长效二肽酶二肽酶DPP IVDPP IV抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂LAF237LAF237 - -降低血糖降低血糖降低血糖降低血糖 b: b: 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂FidarestatFidarestat、TopiramateTopiramate - -治疗糖尿病多神经病变治疗糖尿病多神经病变治疗糖尿病多神经病变治疗糖尿病多神经病变 c: PKCc: PKC抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂Ruboxista

96、urinRuboxistaurin - -治疗糖尿病视网膜病变治疗糖尿病视网膜病变治疗糖尿病视网膜病变治疗糖尿病视网膜病变 -等等等等等等等等 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍2 2型糖尿病的治疗目标型糖尿病的治疗目标 短期目标短期目标短期目标短期目标 控制代谢紊乱，从而控制症状控制代谢紊乱，从而控制症状控制代谢紊乱，从而控制症状控制代谢紊乱，从而控制症状 长期目标长期目标长期目标长期目标 防止或延缓慢性合并症的发生防止或延缓慢性合并症的发生防止或延缓慢性合并症的发生防止或延缓慢性合并症的发生 提高生活质量提高生活质量提高生活质量提高生活质量 延长寿命延长寿命延长寿命延长寿命 （保证儿童及青少年患者正常生长发育）（保证儿童及青少年患者正常生长发育）（保证儿童及青少年患者正常生长发育）（保证儿童及青少年患者正常生长发育）格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 谢谢 谢谢 ！