药理学PPT课件糖尿病用药胰岛素及口服降血糖药

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1、 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药INSULIN AND ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTSINSULIN AND ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS糖尿病糖尿病 由由于于胰胰岛岛素素分分泌泌绝绝对对或或相相对对不不足足，引引起起糖糖、脂脂肪肪、蛋蛋白白质质代代谢谢紊紊乱乱，特特别别以以糖糖代代谢谢紊紊乱乱为为特特征的代谢性内分泌疾病。征的代谢性内分泌疾病。n随随病病情情的的发发展展并并发发一一系系列列心心、肾肾、眼眼底底的的微微血血管管病病变变和和神神经经病病变变、感感染染、结结核核及及动动脉脉粥粥样样硬硬化化等多种合并症，影响病人生活质量等多种合并症，影

2、响病人生活质量。临床特征临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等糖耐量降低，血糖过高，糖尿等胰岛素胰岛素口服降血糖药口服降血糖药第一节第一节 胰胰 岛岛 素素 胰岛素胰岛素 insulin 胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团，占胰腺总胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团，占胰腺总体积体积 的的1% 2%。胰岛素胰岛素由胰岛由胰岛 细胞分泌的一种蛋白激素，细胞分泌的一种蛋白激素，51个氨基酸组成。个氨基酸组成。A链链21 个，个，B链链30个，个，由由二硫二硫键相连。为酸性蛋白质。人胰岛素的分子量为键相连。为酸性蛋白质。人胰岛素的分子量为5808Da.有有A、B链由二硫由二硫键以共价以共价键相相连 Fred

3、erick Banting (1891-1941) 加拿大科学家加拿大科学家 -胰岛素之父胰岛素之父年月日生年月日生1921年与年与Best首次分首次分离出胰岛素；离出胰岛素；1923年与麦克劳德合年与麦克劳德合作获作获Nobel 医学奖医学奖.1955年年Sanger发现发现了胰岛素的一级结了胰岛素的一级结构而又一次获得了构而又一次获得了诺贝尔化学奖。诺贝尔化学奖。1969年年Hodgkins利利用用X-射线衍射测定射线衍射测定了胰岛素的三维立了胰岛素的三维立体结构再一次获得体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。了诺贝尔化学奖。 1965年我国科学家年我国科学家首次合成了具有生首次合成了具有生物活

4、性的结晶牛胰物活性的结晶牛胰岛素。岛素。药用胰岛素多由猪、牛胰岛提取。药用胰岛素多由猪、牛胰岛提取。也可通过也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得。重组技术利用大肠杆菌获得。 （一）注射用胰岛素 一、体内过程一、体内过程1、吸收、吸收 po无效，需注射给药，皮下注射吸收快无效，需注射给药，皮下注射吸收快 速效制剂可静滴给药速效制剂可静滴给药 2、分布、分布 广，广，血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低3、代谢、代谢 快，快，t t1/21/210min10min， 但作用可维持数小时。但作用可维持数小时。 主要经肝肾灭活，肝：谷胱甘肽转氨酶、主要经肝肾灭活，肝：谷胱

5、甘肽转氨酶、 蛋白水解酶。肾：肾胰岛素酶蛋白水解酶。肾：肾胰岛素酶延长时间：中效长效制剂延长时间：中效长效制剂酸性酸性+精精pr/珠珠prPI到到7.3，Zn稳定稳定（以碱性蛋白以碱性蛋白质与之与之结合合,使等使等电点接近体液点接近体液,再加入微量再加入微量锌,使之使之稳定。定。这样在注射部位形成沉淀在注射部位形成沉淀,缓慢慢释放放,吸收吸收, ,作用作用时间延延长。）。）胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类 根据起效快慢、活性达峰时间、作用持续长短将目根据起效快慢、活性达峰时间、作用持续长短将目前应用的胰岛素制剂分为四种：前应用的胰岛素制剂分为四种：中效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素 速效

6、胰岛素速效胰岛素. . 单组分胰岛素单组分胰岛素1.速效胰岛素速效胰岛素 包括：包括： 正规胰岛素（正规胰岛素（regular insulin,RI） 赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（ lispro,IL）n特点：特点： 溶解度高；溶解度高； 皮注射起效迅速，作用时间短皮注射起效迅速，作用时间短(维持维持68小时小时)； 可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有 酮症酸中毒等严重并发症者。酮症酸中毒等严重并发症者。2.中效胰岛素中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素(neutral protamine Hagedron, NPH) 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素(

7、globin zinc insulin,GZI)3.长效胰岛素长效胰岛素 精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素( protamine zinc insulin,PZI) glargine胰岛素胰岛素4.单组分胰岛素单组分胰岛素（monocomponent insulin,McI） 高纯度胰岛素（纯度高纯度胰岛素（纯度99%）单组分胰岛素单组分胰岛素二、药理作用二、药理作用1、糖代谢、糖代谢 促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用， 抑制糖异生，使血糖降低抑制糖异生，使血糖降低葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖氧化、酵解葡萄糖氧化、酵解糖原合成、贮存糖原合成、贮存糖转变为脂肪糖转变为

8、脂肪糖原分解和异生糖原分解和异生血糖来源血糖来源,去路去路血糖血糖 食物 氧化分解 肝糖原 糖原合成 糖异生 转变成脂肪、氨基酸血糖80120 mg%消除消除2、脂肪代谢、脂肪代谢 促进脂肪酸的转运，促进脂肪合成；促进脂肪酸的转运，促进脂肪合成； 抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮 体的生成。体的生成。脂肪脂肪脂肪酶脂肪酶脂肪酸脂肪酸肝中肝中参与参与 氧化氧化酮体酮体(乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮)（糖尿病人因糖尿病人因Ins缺乏）缺乏）酮症酸中毒（酮血酮尿症）酮症酸中毒（酮血酮尿症）药用胰岛素药用胰岛素（）3、蛋白质代谢、蛋白质代谢 促进氨基酸进

9、入细胞内，增加蛋白质促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质 合成，抑制蛋白质分解。合成，抑制蛋白质分解。4、促进生长，加快心率，加强心肌收缩力，、促进生长，加快心率，加强心肌收缩力， 减少肾血流减少肾血流-在伴发相应疾病时应注意5、对、对K+的影响的影响 促进促进 K+进入细胞内进入细胞内,故有故有降血降血K+作用。作用。三、作用机制三、作用机制机制机制： Ins与与 亚单位结合，启动磷酸化去磷酸化的连锁反应亚单位结合，启动磷酸化去磷酸化的连锁反应亚单位结合，启动磷酸化去磷酸化的连锁反应亚单位结合，启动磷酸化去磷酸化的连锁反应可使葡萄糖载体蛋白质重新分布到胞膜可使葡萄糖载体蛋白质重新分布到胞膜 ，加

10、速葡萄糖，加速葡萄糖的转运的转运通过通过与与靶细胞膜上的靶细胞膜上的胰岛素受体胰岛素受体结合发挥作用。结合发挥作用。胰岛素受体（胰岛素受体（InsR） ：由由2个个-亚单位及亚单位及2个个-亚单位组成。亚单位组成。-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶酶（ TPK TPK ）胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素+ +InsRInsR的的的的 亚基亚基亚基亚基 亚基自身磷酸化亚基自身磷酸化亚基自身磷酸化亚基自身磷酸化 激活激活激活激活 亚基的亚基的亚基的亚基的TPK TPK 胞内活性蛋白磷酸化

11、反应胞内活性蛋白磷酸化反应胞内活性蛋白磷酸化反应胞内活性蛋白磷酸化反应 降血糖等生物效应降血糖等生物效应降血糖等生物效应降血糖等生物效应 Ins诱导第二信使的形成诱导第二信使的形成细胞外细胞外细胞内细胞内IRS-1IRS-1酪氨酸激酶活性域酪氨酸激酶活性域(内含酪氨酸蛋白激酶内含酪氨酸蛋白激酶tyrosine protein kinase,TPK)ATPTyrTyrP生物效应生物效应ADPP胰岛素结合位点胰岛素结合位点胰岛素胰岛素胰岛素受体结构及信号转导示意图胰岛素受体结构及信号转导示意图PPP四、临床应用四、临床应用1、糖尿病糖尿病 治疗胰岛素缺乏的各型糖尿病治疗胰岛素缺乏的各型糖尿病重症糖

12、尿病（胰岛素依赖性重症糖尿病（胰岛素依赖性 IDDM, 型）型）非非胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM, 型）型） 经饮食控制或口服降血糖药未能控制者经饮食控制或口服降血糖药未能控制者发生各种急性或严重并发症发生各种急性或严重并发症的糖尿病的糖尿病 酮症酸中毒、高渗性昏迷酮症酸中毒、高渗性昏迷合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊 娠、分娩、娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。创伤及手术的各型糖尿病。糖尿病类型糖尿病类型型型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)：自身免疫性疾病：自身免疫性疾病 细胞破坏

13、，胰岛细胞破坏，胰岛素分泌缺乏。素分泌缺乏。须用胰岛素治疗，口服降糖药无须用胰岛素治疗，口服降糖药无效；效；型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)：细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗胰岛素抵抗(INR)。大多可用饮食控制和口服降大多可用饮食控制和口服降糖药，若效果不好需用胰岛素治疗糖药，若效果不好需用胰岛素治疗精神病精神病 大剂量大剂量极化液：极化液：10%GS500ml+8uIns+1.5gkcl2、其他、其他 高钾血症高钾血症 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将由于胰岛素及葡萄糖进入

14、细胞转变为糖原时，可将由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K+K+带入带入带入带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症 纠正细胞内缺钾纠正细胞内缺钾 极化液极化液（葡萄糖、胰岛素、氯化钾）促进（葡萄糖、胰岛素、氯化钾）促进K+进入细胞，用进入细胞，用于心梗早期，防治心律失常，减少死亡率。于心梗早期，防治心律失常，减少死亡率。五、不良反应五、不良反应 1、低血糖症、低血糖症 最严重，最常见最严重，

15、最常见 胰岛素过量所致，出现饥饿感、出汗、心跳加快、胰岛素过量所致，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等，严重者昏迷、惊厥及休克，甚至脑损焦虑、震颤等，严重者昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。伤及死亡。 预防预防：教会病人熟知反应，以便及早发现；：教会病人熟知反应，以便及早发现；轻者轻者摄食或饮用糖水，摄食或饮用糖水，严重者严重者应立即静脉注射应立即静脉注射50%葡萄糖。葡萄糖。必须在糖尿病患者中必须在糖尿病患者中鉴别鉴别低血糖昏迷低血糖昏迷和和酮症酸中毒性酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。2、过敏反应、过敏反应 牛胰岛素发生率较高牛胰岛素发生率较高 原因：原

16、因：原因：原因：异体蛋白进入人体所致异体蛋白进入人体所致 来自动物与人的胰岛素结构差异来自动物与人的胰岛素结构差异 制剂纯度低，杂质所致制剂纯度低，杂质所致 处理：处理：处理：处理：换用其他来源的胰岛素，尤其是人胰岛素或高换用其他来源的胰岛素，尤其是人胰岛素或高 纯度胰岛素。纯度胰岛素。3 3、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗（1）急性抵抗）急性抵抗 原因原因: 并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态，并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态， 血中抗胰岛素物质增多或酮症酸中毒时葡萄糖吸收血中抗胰岛素物质增多或酮症酸中毒时葡萄糖吸收 和利用障碍，使机体暂时对胰岛素的需要量增加所

17、致。和利用障碍，使机体暂时对胰岛素的需要量增加所致。 治疗治疗: 消除诱因并在消除诱因并在短时间内短时间内加大加大增加胰岛素用量增加胰岛素用量（2）慢性抵抗）慢性抵抗 指每日需用指每日需用200U以上胰岛素并且无并发症者。以上胰岛素并且无并发症者。 原因：原因：a.体内产生了抗胰岛素受体的体内产生了抗胰岛素受体的抗体抗体 b.胰岛素胰岛素受体的数目减少受体的数目减少 c.靶细胞膜上葡萄糖靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常转运系统失常 治疗：治疗：对于对于a可采用免疫抑制剂；可采用免疫抑制剂； 对于对于b和和c 可换用其他物种胰岛素或改用高纯度胰岛可换用其他物种胰岛素或改用高纯度胰岛 素，并适当调整剂

18、量。素，并适当调整剂量。4、局部反应、局部反应 皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等 应有计划地更换注射部位。应有计划地更换注射部位。5、其他、其他 体重增加体重增加 注射后引起腹部肥胖，以老年糖尿病患者多见，注射后引起腹部肥胖，以老年糖尿病患者多见，为高胰岛素血症的表现，可换用高纯度的胰岛素或加用口服降糖药，为高胰岛素血症的表现，可换用高纯度的胰岛素或加用口服降糖药，以减少胰岛素用量。以减少胰岛素用量。 屈光不正屈光不正 用药后血糖迅速下降，渗透压改变，晶状体内水用药后血糖迅速下降，渗透压改变，晶状体内水分外溢而出现屈光度下降，视物模糊。分

19、外溢而出现屈光度下降，视物模糊。 胰岛素水肿胰岛素水肿 用药后部分患者出现颜面及四肢水肿，是由于用药后部分患者出现颜面及四肢水肿，是由于用胰岛素控制血糖后，体内发生水钠潴留。用胰岛素控制血糖后，体内发生水钠潴留。（二）基因重组人胰岛素（二）基因重组人胰岛素 通过生物工程，在基因重组的生物体内合成的；通过生物工程，在基因重组的生物体内合成的； 作用机制、应用等于注射用胰岛素相同；作用机制、应用等于注射用胰岛素相同； 没用异体抗原性，使用更加安全；没用异体抗原性，使用更加安全； 口服胰岛素口服胰岛素（己基胰岛素单一聚合物）（己基胰岛素单一聚合物） 胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂：Exubera第二节 口

20、服降糖药磺酰脲类双胍类胰岛素增敏药其他类一、磺酰脲类一、磺酰脲类甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860，甲糖宁甲糖宁)、氯磺丙脲氯磺丙脲（chlorpropamide)格列本脲格列本脲（glibenclamide，优降糖优降糖)、格列吡嗪格列吡嗪（glipizide）、）、格列美脲格列美脲（glimepiride）格列齐特格列齐特（gliclazipe，达美康）达美康）共同的结构：共同的结构：苯磺酰脲苯磺酰脲 一代一代 二代二代 三代三代1、药理作用及机制、药理作用及机制降血糖：降血糖：正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人有效正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人有效 机制机制： 作用于胰岛

21、作用于胰岛 细胞膜磺酰脲受体，细胞膜磺酰脲受体，刺激胰岛刺激胰岛 细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素（+）RIK(ATP)电压依赖性Ca2+ Ca2+进入细胞内触发Ins释放（）RIK(ATP)电压依赖性Ca2+ Ca2+进入细胞内触发Ins释放磺酰脲类作用机制磺酰脲类作用机制n nSU + SU-R 阻阻滞滞ATP敏敏感感的的钾钾通通道道 钾钾离离子子外外流流减减少少 细细胞胞膜膜去去极极化化 电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道开放开放 钙离子内流钙离子内流 触发胞吐作用与触发胞吐作用与Ins释放释放 降低血清糖原水平；降低血清糖原水平；抑制胰岛抑制胰岛 细胞分泌细胞分泌 胰高血糖素胰高血糖素; 作

22、用于靶器官，提高靶细胞对胰岛素的敏作用于靶器官，提高靶细胞对胰岛素的敏 感性感性; 增加靶细胞膜上胰岛素受体数目与亲和力增加靶细胞膜上胰岛素受体数目与亲和力磺酰脲类降糖机制：磺酰脲类降糖机制：对水排泄的影响对水排泄的影响 格列本脲、氯磺丙脲具格列本脲、氯磺丙脲具有抗利尿有抗利尿作用作用 这是这是促进促进ADH分泌和增强其作用分泌和增强其作用的结果的结果对凝血功能的影响对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类具有使血小板黏附力减第三代磺酰脲类具有使血小板黏附力减弱，纤溶酶原合成增加弱，纤溶酶原合成增加2、临床应用、临床应用糖尿病糖尿病 用于胰岛功能尚存的用于胰岛功能尚存的NIDDM 且单用饮食控制无效者

23、且单用饮食控制无效者尿崩症尿崩症 仅仅氯磺丙脲氯磺丙脲3、不良反应、不良反应皮肤过敏，胃肠道反应（常见）皮肤过敏，胃肠道反应（常见） 肝损害（氯磺丙脲多见）肝损害（氯磺丙脲多见）造血系统损害：造血系统损害：粒粒C减少减少大剂量氯磺丙脲大剂量氯磺丙脲CNS症状症状持久性的低血糖症：较严重持久性的低血糖症：较严重L 氯磺丙脲较易引起不良反应；氯磺丙脲较易引起不良反应；尤老人及肝、肾功能不良者易发生。尤老人及肝、肾功能不良者易发生。 二、双胍类二、双胍类甲福明甲福明（metformin,二甲双胍，降糖片）二甲双胍，降糖片）苯乙福明苯乙福明（phenformine,苯乙双胍，降糖灵）苯乙双胍，降糖灵）

24、基本结构：基本结构：双胍双胍1、药理作用及机制药理作用及机制对对正常人几乎无降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖正常人几乎无降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖可能机制：可能机制：促进脂肪组织对促进脂肪组织对G的摄取和利用；的摄取和利用；增加组织中增加组织中G的无氧酵解的无氧酵解妨碍妨碍G在肠道吸收及糖原异生在肠道吸收及糖原异生抑制胰高血糖素的释放抑制胰高血糖素的释放3、不良反应不良反应 发生率高、少用发生率高、少用 消化道症状消化道症状 低血糖反应低血糖反应 酮尿或乳酸血症酮尿或乳酸血症（可危及生命）（可危及生命） 由于增加糖的由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。无氧酵解，使乳酸产生增多。2、应用

25、应用 轻症，尤用于肥胖者，单用饮食控制无效者轻症，尤用于肥胖者，单用饮食控制无效者三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂l胰岛素抵抗及胰岛胰岛素抵抗及胰岛 细胞功能受损是目前临床糖尿细胞功能受损是目前临床糖尿病治疗所面临的两大难题。病治疗所面临的两大难题。l胰岛素抵抗有获得性和遗传性两种。胰岛素抵抗有获得性和遗传性两种。l1型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失；后胰岛素抵抗可消失；l2型糖尿病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提型糖尿病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。

26、u胰岛素增敏剂包括：胰岛素增敏剂包括：噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类、 3肾上腺素肾上腺素受体激动剂受体激动剂、脂肪酸代谢干扰剂等脂肪酸代谢干扰剂等。（一）噻唑烷二酮类化合物（一）噻唑烷二酮类化合物 (thiazolidinediones，TZD) （也称格列酮类化合物）（也称格列酮类化合物）罗格列酮罗格列酮（rosiglitazone)、环格列酮环格列酮（ciglitazone)、吡格列酮吡格列酮（pioglitazone)、恩格列酮恩格列酮（englitazone)为含有为含有2，4-二酮二酮 噻唑烷噻唑烷结构的化合物结构的化合物曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮（troglitazonetrog

27、litazone） 新型治疗糖尿病药物，新型治疗糖尿病药物，新型治疗糖尿病药物，新型治疗糖尿病药物， 目前为研究热点。显著改善目前为研究热点。显著改善目前为研究热点。显著改善目前为研究热点。显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，胰岛素抵抗及相关代谢紊乱， 对对对对型糖尿病及其心血管型糖尿病及其心血管型糖尿病及其心血管型糖尿病及其心血管并发症效果好。并发症效果好。并发症效果好。并发症效果好。包括：包括：包括：包括：增加肌肉和脂肪组织对增加肌肉和脂肪组织对Ins的敏感性而发挥降血糖功能的敏感性而发挥降血糖功能药理作用及机制药理作用及机制1、改善胰岛素

28、抵抗、降低高血糖、改善胰岛素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代谢紊乱、改善脂肪代谢紊乱3、改善高血压、改善高血压4、对、对 型糖尿病血管并发症的防治型糖尿病血管并发症的防治 抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生5、改善胰岛、改善胰岛细胞功能细胞功能临床应用临床应用 主要用于产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和主要用于产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和型糖尿病型糖尿病不良反应不良反应较安全，低血糖发生率低较安全，低血糖发生率低嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮有肝毒性曲格列酮有肝毒性（二

29、）其他（二）其他胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂1、脂肪酸代谢干扰剂、脂肪酸代谢干扰剂 抑制脂肪酸氧化代谢的药物抑制脂肪酸氧化代谢的药物游离脂肪酸：可造成葡萄糖氧化减弱、糖原异生增加；游离脂肪酸：可造成葡萄糖氧化减弱、糖原异生增加；可通过葡萄糖可通过葡萄糖-脂肪酸循环而抑制外周组织对葡萄糖的利脂肪酸循环而抑制外周组织对葡萄糖的利用用促使糖尿病患者血糖升高，加剧胰岛素抵抗。促使糖尿病患者血糖升高，加剧胰岛素抵抗。u代表药：代表药：依托莫司依托莫司（etomoxir) 通过抑制肉碱脂酰转移酶通过抑制肉碱脂酰转移酶1而明显减少而明显减少2型糖尿病患型糖尿病患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖；并有者

30、的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖；并有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。一定程度的降血脂和抗酮血症作用。 对对1、2型糖尿病均有效。型糖尿病均有效。2、 3肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 3 R主要存在于脂肪细胞上，激动后可刺激胰岛细胞分泌胰岛主要存在于脂肪细胞上，激动后可刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加机体对胰岛素的敏感性，调节葡萄糖分解和代谢。素，增加机体对胰岛素的敏感性，调节葡萄糖分解和代谢。u激动剂分为激动剂分为苯乙醇胺类苯乙醇胺类和和苯氧丙醇胺苯氧丙醇胺主要化合物有：主要化合物有：BTA-243,trecadrine,BRL26830A, SR586511A,Ro40-241

31、8等。等。 BTA-243是目前选择性最强的是目前选择性最强的 3 R激动剂；激动剂；明显减少体内白色脂肪组织，显著降低肥胖动物的体重和脂肪明显减少体内白色脂肪组织，显著降低肥胖动物的体重和脂肪含量；含量；提高机体葡萄糖耐受量；提高机体葡萄糖耐受量；降低血清胰岛素水平；降低血清胰岛素水平；增增加脂肪组织的胰岛素受体数量；加脂肪组织的胰岛素受体数量；改善高血糖及高胰岛素血症。改善高血糖及高胰岛素血症。 临床用于治疗临床用于治疗2型糖尿病和肥胖症。型糖尿病和肥胖症。四、四、 -葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖阿卡波糖（acarbose )、伏格列波糖伏格列波糖（voglibose )、米格

32、列醇米格列醇（miglitol） 碳水化合物碳水化合物多糖酶、双糖酶多糖酶、双糖酶肠道肠道寡糖、双糖寡糖、双糖 -葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶小肠上皮刷状缘小肠上皮刷状缘葡萄糖、葡萄糖、单糖单糖四、其他类四、其他类 用于用于轻症糖尿病轻症糖尿病，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。可单用或合用。效者。可单用或合用。 单用或与其他降糖药合用，可单用或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖降低病人的餐后血糖。 瑞格列奈瑞格列奈促胰岛素分泌剂，可模仿胰岛素的生理性分泌促胰岛素分泌剂，可模仿胰岛素的生理性分泌餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 主要适用于主要适用于型糖尿病患者，老年糖

33、尿病患者、糖型糖尿病患者，老年糖尿病患者、糖尿病肾病者及磺酰脲类过敏者可用。尿病肾病者及磺酰脲类过敏者可用。五、促胰岛素分泌药五、促胰岛素分泌药代表药：代表药：瑞格列奈瑞格列奈(repaglinide) 、那格列奈那格列奈(nateglinide)六、六、醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂葡萄糖葡萄糖山梨醇山梨醇D-果糖果糖l醛糖还原酶是聚醇代谢通路的关键限速酶醛糖还原酶是聚醇代谢通路的关键限速酶（在易感组织堆积形成高渗造成病变）（在易感组织堆积形成高渗造成病变）认为糖尿病的多种并发症与长期认为糖尿病的多种并发症与长期醛糖还原酶活性增高有关。醛糖还原酶活性增高有关。醛糖还原酶抑制剂可有效改善机体

34、聚醇代谢通路异常，从醛糖还原酶抑制剂可有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而预防和延缓糖尿病并发症的发生。而预防和延缓糖尿病并发症的发生。 特点：特点：无降糖作用，但可防止并发症。无降糖作用，但可防止并发症。代表药：依帕司他依帕司他(epalrestat) 该药该药口服口服2050mg/kg可改善糖尿病病人尾部神经和坐骨神经可改善糖尿病病人尾部神经和坐骨神经的传导速度，并可抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。的传导速度，并可抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。 可有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异可有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。常等症状。 1、Ins降解抑

35、制剂降解抑制剂 氯喹及羟基氯喹，氯喹及羟基氯喹，可改善糖尿病患者的血糖、可改善糖尿病患者的血糖、血脂和胰岛素水平，短期服用可见效血脂和胰岛素水平，短期服用可见效 主要通过抑制胰岛素酶活性及抑制胰岛素细胞主要通过抑制胰岛素酶活性及抑制胰岛素细胞外途径的降解，而改善胰岛素抵抗，降低高血糖及外途径的降解，而改善胰岛素抵抗，降低高血糖及高胰岛素血症。高胰岛素血症。2、钒、钒钒酸盐、钒氧化物、有机钒等钒酸盐、钒氧化物、有机钒等降血糖，降血脂降血糖，降血脂。、型糖尿病患者均适用，对高血压也有一定疗效。型糖尿病患者均适用，对高血压也有一定疗效。七、其他七、其他第三节第三节 其他新型降血糖药其他新型降血糖药

36、一一、以胰高血糖素样肽、以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物为作用靶点的药物 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由肠道由肠道L细胞分泌，细胞分泌， 其其主要药理作用为：主要药理作用为： 作用于胰岛作用于胰岛B细胞，使细胞，使Ins的合成和分泌增加；的合成和分泌增加； 增加胰岛增加胰岛B细胞数量；细胞数量； 抑制胰岛抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素；细胞分泌胰高血糖素； 促进胰岛促进胰岛D细胞分泌生长抑素而参与抑制胰高血糖素的分泌；细胞分泌生长抑素而参与抑制胰高血糖素的分泌； 抑制食欲与摄食；抑制食欲与摄食； 延缓胃内容物排空。延缓胃内容物排空。 GLP-1在体内可迅速被二

37、肽基肽酶在体内可迅速被二肽基肽酶(DPP-)降降解而失活，解而失活，t1/22min自学自学Ins磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类降降血血糖糖作作用用正常人正常人胰岛功能尚胰岛功能尚存糖尿病人存糖尿病人胰岛功能丧胰岛功能丧失者失者均均有有作作用用有有作作用用无效无效无明显作用无明显作用有有作作用用时间、强度时间、强度强强较强较强较弱较弱应应用用治疗糖尿病治疗糖尿病重症重症NIDDM其他其他治疗未控制者治疗未控制者应激状态者应激状态者有急性有急性/严重并发症严重并发症胰岛功能尚存胰岛功能尚存NIDDM经饮食控制无效者（需经饮食控制无效者（需Ins40U/日）日）轻型，尤其肥胖者轻型，尤其肥胖者经饮食控制无效经饮食控制无效其他其他极化液防心律失常极化液防心律失常氯磺丙脲治脲崩症氯磺丙脲治脲崩症1.简述胰岛素的适应证及其不良反应。简述胰岛素的适应证及其不良反应。2.试述磺酰脲类药物的药理作用。试述磺酰脲类药物的药理作用。3.简述降血糖药的分类，每类请举出一个代表药。简述降血糖药的分类，每类请举出一个代表药。 复习思考题复习思考题