复发和转移性乳腺癌的化疗进展

《复发和转移性乳腺癌的化疗进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《复发和转移性乳腺癌的化疗进展（53页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 复发和转移性乳腺癌的化疗进展复发和转移性乳腺癌的化疗进展乳腺癌的化学治疗乳腺癌的化学治疗 50%的乳腺癌会复发或出现转移，中位生存时间2年左右。几乎所有病人都需要化学治疗，通常需要2-4线方案，直至肿瘤无法控制。治疗主要包括化疗和内分泌治疗和生物靶向治疗等。化学治疗是激素受体阴性或激素耐药乳癌，以及快速进展肿瘤的主要治疗方法。蒽环类治疗复发或转性乳腺癌蒽环类治疗复发或转性乳腺癌 自自自自7070年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。 是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治

2、疗药物。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。 蒽环类单药疗效蒽环类单药疗效蒽环类单药疗效蒽环类单药疗效40%40%左右左右左右左右 （CAF/FAC/FEC/AC/ECCAF/FAC/FEC/AC/EC） 蒽环类药物特有的心脏毒性蒽环类药物特有的心脏毒性蒽环类药物特有的心脏毒性蒽环类药物特有的心脏毒性-CHF-CHF是这类药物的剂量限是这类药物的剂量限是这类药物的剂量限是这类药物的剂量限制性毒性。尽管制性毒性。尽管制性毒性。尽管制性毒性。尽管EPIEPI和和和和THPTHP的心脏毒性更低。的心脏毒性更低。的心脏毒性更

3、低。的心脏毒性更低。 近几年来脂质体阿霉素（近几年来脂质体阿霉素（近几年来脂质体阿霉素（近几年来脂质体阿霉素（PLDPLD，Doxil Doxil ）因其心脏方面）因其心脏方面）因其心脏方面）因其心脏方面的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。研究目的：PFS不差于ADR的等效性研究，心脏毒性明显低于ADR。脂质体脂质体ADR与传统与传统ADR一线治疗一线治疗MBC的的Phase III 临床研究临床研究N=509 MBC，心脏功能正心脏功能正常常16%ADRRPLD 50mg/m2

4、 q4wADR 60mg/m2 q3w心脏事件：心脏事件：LVEF下降与药物剂量的关系下降与药物剂量的关系结果结果M-PFSOSPLD6.9HR1.095% CI0.82-1.2221HR0.9495% CI0.74-1.19ADR7.822心脏安全性分析心脏安全性分析累积累积ADR剂量与心脏毒性剂量与心脏毒性亚组分析亚组分析ADR剂量累积与剂量累积与LVEF改变的关系改变的关系结论PFS和OS与ADR相当，毒性不同：PLD有更好的心脏安全性，在ADR治疗过的患者（16%）中显示心脏毒性发生率更低。脱发呕吐都比ADR少见；但掌跖红斑和黏膜炎更多见。可以用于年龄65岁，有心脏危险因素，以及过去已

5、经用过ADR的MBC。紫杉类治疗紫杉类治疗MBC现状现状单药 一线治疗疗效25-50%，中位TTF3.5-6月。与蒽环类联合一线疗效：55-63%，中位TTF 7.8月。紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。紫杉类尤其是紫杉特尔已经成为新的药物临床研究和新药开发的参考药物。常用方案：AT/ET/TAC等研究进展：紫杉类与非蒽环类联合（DX/D；GT/T）两个紫杉对照研究（TAX311） 每周方案与3周方案对照（ CALGB 9840 ）单药序贯与联合对照（GEICAM-9903）紫杉类和非蒽环类联合化疗紫杉类和非蒽环类联合化疗TTP总生存总生存05101520251.00.

6、80.60.40.20.04 .26.11.00.80.60.40.20.0051015202530Months卡培他滨卡培他滨/泰索帝泰索帝 泰索帝泰索帝PriorMedianOverallnCT, %ORRTTPsurvivalOShaughnessy (JCO 2003)511100泰索帝100mg/m230%4.2mo11.5mo泰索帝75mg/m2+卡培他滨2500mg/m2D11442%6.1mo14.5 mop0.0060.00010.0126Months泰索帝+卡培他滨 vs 泰索帝单药 (III期期)卡培他滨卡培他滨/泰索帝泰索帝 泰索帝泰索帝XT 与与Taxotere比较明

7、显改善比较明显改善 RR (42% 与与 30%), TTP (6.1 与与 4.2月月) 。 XT较较 Taxotere 延长生存（延长生存（14.5与与11.5月月 ），），是蒽环类治疗过是蒽环类治疗过MBC患者的标准治疗。患者的标准治疗。XT 不损害不损害QoL。方便的剂量调整可以用于方便的剂量调整可以用于XT副作用的处理副作用的处理 。 XT与与Taxotere对照研究结论对照研究结论 OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223GEMZAR + Paclitaxel vs. Paclitaxel in Patients as fr

8、ontline therapy for MBCTreat until documented PDAll sites of disease assessed every 8 weeks GT arm Q3W T arm Q3W Day 1:Paclitaxel 175 mg/m 2 (3 hr)Gemcitabine 1250 mg/m2Day 8:Gemcitabine 1250 mg/m2 Day 1:Paclitaxel 175 mg/m2 (3 hr) RANDOM KS.Albain et al. ASCO 2004Interim analysisEndopoint GT T P-va

9、lueRR(95% C.I.) 40.8% 22.1% .0001 (34.9,46.7) (17.2,27.2) M-TTP(95% C.I.) 5.2 2.9 .0001 (4.2,8.6) (2.6,3.7)6-month 37% 23% .0027(progression free)KS.Albain et al. ASCO 2004随机化随机化(3周方案周方案)泰索帝泰索帝 75 mg/m2 d 1卡培他滨卡培他滨 1250 mg/m2 bid d 114泰索帝泰索帝 75 mg/m2 d 1 吉西他滨吉西他滨 1000 mg/m2d 1 , d 8蒽环类失败后一线或二线主要终点:P

10、FS, ORR, TtTF 治疗至治疗失败或出现不可接受的毒性研究在2004年3月结束n = 305S. Chan etc. ASCO 2005 Abs.581泰索帝泰索帝+吉西他滨吉西他滨 vs 泰索帝泰索帝+卡培他滨卡培他滨(III期临床期临床)S. Chan etc. ASCO 2005 Abs.581泰索帝泰索帝+吉西他滨吉西他滨 vs 泰索帝泰索帝+卡培他滨卡培他滨(III期临床期临床)GD CDn=150 n=145 ORR27%31% (P=0.4537)治疗周期数治疗周期数754cycles642cycles手足综合症手足综合症0%24%腹泻腹泻7%17%粘膜炎粘膜炎4%16%

11、PFS, ORR, TtTF all efficacy parameters are similar患者特征：预后较差，患者特征：预后较差，50% 器官患者有器官患者有3个以上发生转移个以上发生转移 Docetaxel and Paclitaxel 直接比较直接比较治疗转移性乳腺癌治疗转移性乳腺癌 -Phase III (TAX 311 ) RavdinP,EurJCancer2003;1(Suppl5):s201.Abstract670Docetaxel 100mg/m2 （1h）q3wPaclitaxel 175mg/m2（3h）q3wR至肿瘤至肿瘤进展进展蒽环类治疗过的MBCN=449N

12、=225N=224Objective Response in ITT population Docetaxel Paclitaxel P value -ORR(CR+PR) 32% 25% 0.10SD 38.2% 39.7% M-TTP(m) 5.7 3.6 .0001OS (m) 15.4 12.7 0.03 Objective Response in Evaluable Population Doce Pacli P valueORR 37.0% 25.9% 0.02SD 42.9% 42.9% Weekly Paclitaxel Superior to Standard Every-T

13、hree-Week Schedule for MBC CALGB 9840 MBC根据一线或二线治疗以及HER2状态，随机分4组standard paclitaxel (q3w)weekly paclitaxelstandard paclitaxel +H q3wBweekly paclitaxel +HCALGB9840(asco2004abstract#512).CALGB9840(asco2004abstract#512).AndrewD.Seidman,MD,thestudysprincipalinvestigator,ofMemorialAndrewD.Seidman,MD,thes

14、tudysprincipalinvestigator,ofMemorialSloan-KetteringCancerCenterSloan-KetteringCancerCenter结果结果RR明显以weekly paclitaxel 优于3weekly,分别为40%和28% (p = 0.017; odds ratio, 1.61) 。增加trastuzumab对HER2-negative患者不增加疗效。Weekly paclitaxel TTP更长， (p = 0.0008; adjusted hazard ratio, 1.45).trastuzumab 同样对HER2-negative

15、没有明显作用。患者对患者对Weekly Paclitaxel耐受性更好，血液毒性轻，神经毒耐受性更好，血液毒性轻，神经毒性高。性高。 Higher-Dose Paclitaxel 没有改善没有改善转移性乳腺癌治疗效果转移性乳腺癌治疗效果 CALGB trial 9342Eric P.JCO V22 N11 June 1 2004确定确定Paclitaxel 3小时输注的最佳剂量。小时输注的最佳剂量。474例例MBC,过去接受过过去接受过0-1个方案化疗。个方案化疗。随机分随机分3个剂量组：个剂量组：175/210/250/mg/m2 3h q3w。结果和结论：结果和结论：RR分别为 23%,

16、26%, 和21% for the three regimens。剂量与疗效没有显示明显相关。剂量与TTP相关性有统计学意义， (P = .04) 但是多因素分析差异不显著。 生存分析没有统计学意义。高剂量组神经毒和血液毒性更多见，3组生存质量没有明显区别。 n n更高剂量更高剂量Paclitaxel3Paclitaxel3小时输注没有改善小时输注没有改善OR,SROR,SR和和QOLQOL。TTPTTP略有改善，但是高剂量有更多毒性。所以略有改善，但是高剂量有更多毒性。所以Paclitaxel3Paclitaxel3小时输注，小时输注，3 3周给药时，周给药时，175mg/m2175mg/m

17、2应考虑为最佳剂量。应考虑为最佳剂量。 OR: 31.8% (14 of 44 ; 95% CI 17.5-46.1), no CR. 7/14 docetaxel抗药抗药者有效。者有效。 M- DR 6.1 months ( 2.1-12.7). M-TTP 5.0 months临床SAE (3/4) :neutropenia (27.2%), leukopenia (25.0%), neuropathy-sensory (13.6%), febrile neutropenia (6.8%), anemia (2.2%), constipation (2.2%), and edema (2.

18、2%). WeeklyWeeklypaclitaxelpaclitaxel 对对 docetaxeldocetaxel-resistant-resistant转移性乳腺癌是有效的，转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。Weekly Paclitaxel治疗治疗 docetaxel抗药抗药MBC: a single-center study.研究设计研究设计:Paclitaxel(80mg/m2):Paclitaxel(80mg/m2)每周方案，每周方案，4444例例docetaxeldocetaxel治疗进展的转治疗进展的转移

19、性乳腺癌。移性乳腺癌。Japan Sawaki MJapan Sawaki M. .Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9 每周每周凯凯素治素治疗疗紫杉紫杉类类耐耐药药MBC 两个两个Phase II TrialOShaughnessy JA凯素是纳米白蛋白紫杉醇,是第一个通过受体介导通道(gp60),使肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药MBCMBC，n=106n=106凯素100mg/m2/W3doses,1weekofrestORR15%PFS12ms13%1yrSR38%凯素1

20、25mg/m2/W3doses,1weekofrest紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药MBCMBC，n=75n=75安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎在在MBC维持治疗的作用维持治疗的作用Paclitaxel (200 mg/m2 ）Epirubicin (90 mg/m2)every 3 weeks 8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel (175 mg/m2 ）no further chemotherapyevery 3 weeks 8cycle*HR+ HTStudy FindingsMaintenance Paclita

21、xelNo MaintenanceNumber109106Median TTP8.0 months8.9 monthsMedian OS28 months29 monthsTable : Results of Maintenance Therapy联合和单药序贯化疗 ADR和和Doce序贯和同时给药序贯和同时给药一线治疗一线治疗 MBC: (GEICAM-9903) Phase III Study AT ：ADR 50 mg/m2 +Docetaxel 75 mg/m2 ,每 21 天.Emilio Alba, Emilio Alba, SpainSpain2003ASCO(Abstract2

22、7).A-TA-T：ADR75mg/m23ADR75mg/m23Docetaxel100mg/m23q21dDocetaxel100mg/m23q21dN=144N=144例例 MBCMBC 过去用过过去用过ADR:2ADR:2疗程疗程ADR,ADR,再给再给4 4疗程疗程docetaxel(A-T),docetaxel(A-T),或或3 3程程AT,AT,再用再用docetaxel100mg/m2.docetaxel100mg/m2.R 疗效和安全性分析安全性分析 中粒减少中粒减少： A- T arm AT arm P 29.3% 47.8 % = .02 （Asthenia, diarrh

23、ea, and fever more in the AT arm） ORR: 61% 51% M-DR 8.7 m 7.6 mM-TTPs 10.5 m 9.2 mM-OS 22.3 m 21.8 m NS 结论：序贯结论：序贯结论：序贯结论：序贯A T A T 较同时较同时较同时较同时ATAT减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为MBCMBC治疗选择。治疗选择。治疗选择。治疗选择。单药序贯与联合化疗 Phase IIIJCOG 9802AC 40/500mg/m2 6Doce60mg/m26AC/Doce 交替交替6RMBCN=441AC或Doce组

24、PD后交换到对侧方案治疗,AC/D组PD后继续原方案再次治疗.JCOG 9802临床研究结果NRR %Cro RR%M-TTP（m）M-OS（m）AC14630246.422.4Doce14741196.425.7AC/D14835226.725.0P =NSNSNSNSNS2005ASCOUpdatedOS,初始Doce优于初始AC组,P=.04单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP, 以及OS。单药序贯组不良反应发生率较低，耐受性更好。Her2 过表达的过表达的MBC的治疗的治疗仍然需要进一步解决的问题Herceptin 的最佳剂量和给药方法？单药Herceptin（ H0650

25、 ）与细胞毒药物联合（ HO648g ）联合1个还是2个药物？(BCIRG101/102)Herceptin治疗进展后还能再用吗？每3周还是每周给药？什么患者获益最大？可用于辅助治疗吗？Trastuzumab First Line Monotherapy Study H0650 Response Rate N=114 patients 2mg/kg Vs 4mg/kg Complete responses7ptPartial responses 23 ptOverall response rate30 pt (26%)Time to response 1.8moResponse duratio

26、n 11-22moComparative Study HO648gOverall Objective Response RateP - value 0.1038 0.0001Comparative Study HO648gTime-to-Disease ProgressionH + P(n=92)median = 6.9 moP(n=96)median = 3.0 moH + AC(n=143)median = 8.1 moAC (n=138)median = 6.1 mop = 0.0003p = 0.0001Overall survivalCT patients treated withH

27、erceptin after disease24%62%65%progression1.00.80.60.40.200515253545H + CTCTProbability of survival25.4 months ( 25%)20.3 monthsRR=0.76p=0.025Time (months)Phase II trials of Herceptin plus docetaxelHerceptin was administered as a 4mg/kg initial dose followed by 2mg/kg weekly until progressionHercept

28、in in bination with vinorelbine1Burstein H, et al. J Clin Oncol 2001;19:2722302Jahanzeb M, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;69:284 (Abstract 429)Herceptin plus gemcitabinePhase II study (n=59) of Herceptin plus gemcitabine (1,200mg/m2 day 1 and 8 q3-weekly)RR = 33% (22/59)In patients with IHC 3+

29、disease, RR = 45% (17/38)OShaughnessy JA, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;69:302 (Abstract 523)Herceptin in metastatic breast cancerSumaryEvidence supports Herceptin therapy in HER-2overexpressing metastatic breast cancer1.Herceptin with chemotherapy in first lineimproved time to treatment failu

30、reincreased response ratesimproved survival2.Herceptin monotherapy active in first line and in second/third linefavourable safety profilesurvival data in first line not inferior to bination therapyMiller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy fo

31、r Breast Cancer. Bevacizumab 10 mg/kg Days 1, 15 + Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1, 8, 15(n = 365)Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1, 8, 15(n = 350)Patients with locally recurrent or metastatic breast cancer, ECOG performance status score 0-1(N = 715)Stratified by disease-free interval, number of metastatic site

32、s, adjuvant chemotherapy, andestrogen receptor statusBevacizumab Paclitaxel 1st linefor Locally Recurrent or Metastatic DiseaseEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2100 trialFirst planned interim analysis of randomized, first-line, phase 3 trialMiller et al. ASCO 2005. Oral presentation during

33、symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer. Bevacizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic DiseasePFS significantly longer with bination therapy10.97 months vs 6.11 months HR = 0.498 (95% CI, 0.401-0.618), P .001Overall survival significantly higher for patients

34、 receiving bevacizumab + paclitaxel vs paclitaxel aloneHR = 0.674 (95% CI, 0.495-0.917), P = .01Overall response significantly better for patients treated with bevacizumab +paclitaxel28.2% vs 14.2% for paclitaxel alone cohort (P .0001)Grade 3/4 EventBevacizumab + Paclitaxel, %(n = 342) Paclitaxel, %

35、(n = 330) P ValueHypertension13.30 .0001Thromboembolism1.21.2NSBleeding0.90NSProteinuria2.40.0004Neuropathy20.514.2.01Fatigue5.0 2.7NSNeutropenia5.33.0 NSDecreased LVEF0.30.0NSMiller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer. Beva

36、cizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic DiseaseBevacizumab + paclitaxel regimen associated with more grade 3/4 adverse events vs paclitaxel alone结论Bevacizumab improves PFS when added to paclitaxel for treatment of locally recurrent or metastatic diseaseImproved overall survival and ov

37、erall responseIncreased hypertension, proteinuria, neuropathy with bevacizumabReceptor Tyrosine Kinase Inhibitor SU11248 for Heavily Treated MBCPhase II trial ，N= 64 ，重度复治的MBC SU11248 6周方案：50 mg/d28 d, 休2周。PR 14% ，SD 2% 。近一半患者由于毒副作用需要调整剂量 Dose reduction, 17% Dose interruption, 31%Neutropenia (39%) 是

38、最常见3级毒性。最常见1-2级非血液毒性Diarrhea, 56% Mouth pain, 49%Fatigue, 47% Nausea, 44% Miller et al. ASCO 2005. Abstract 563.小结细胞毒药物仍然是MBC的主要治疗手段，PLD显示与ADR 等效，但是心脏毒性更轻。紫杉类每周用药比3周方案疗效更好，而且具有更好的耐受性。新型紫杉类显示对紫杉类难治性MBC具有长的肿瘤控制期，值得进一步确定其意义。提高紫杉醇剂量或维持化疗没有改善临床疗效。单药序贯与联合化疗清楚证明具有同等疗效，但是患者的耐受性更好。Herceptin 单药和联合方案具有十分显著的疗效，是Her2+MBC的首选治疗。针对VEGF受体的人源化单抗- Bevacizumab，联合Paclitaxel，对Her2阴性MBC一线治疗改善PFS和OS。是首个在乳癌显示显著疗效的这类药物，特别是对Her2 患者，具有及其重要的意义。MBC的治疗仍然是肿瘤医师面临的最大挑战,开发新药和新的治疗方法是目前主要方向.CCI-779 (雷帕霉素类似物)Ixabepilone( Epothilone类似物)谢谢