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1、急性白血病的分型和诊断教学要求1. 掌握急性白血病的概念。2. 掌握急性白血病的临床特点。3. 掌握急性白血病的分类。4. 掌握急性白血病的WHO分型。5. 熟悉急性白血病的疗效判断标准。6. 熟悉微量残留白血病的概念。什么是白血病？它是怎样发生的？在临床上有什么共同的表现？如何分类？如何诊断？如何判断治疗效果？急性白血病概述一、白血病的定义是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的一组高度异质性疾病。白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大量增生累积。What Is Leukemia?Cancer of the white blood
2、cellsAcute or ChronicAffects ability to produce normal blood cellsBone marrow makes abnormally large number ofimmature white blood cells called blastsHistoryMeans “white blood” in GreekDiscovered by Dr. Alfred Velpeau inFrance, 1827Named by pathologist Rudolf Virchow inGermany, 1845二、白血病的流行病学我国发病率2.
3、67/10 万，目前仍在上升在儿童及35岁以下人群中死亡率居第一位Demographics of LeukemiaPatients (2001 Data)CLL26%ALL11%others17%CML15%Total Reported Cases = 31,500Sources from Leukemia, Lyphoma,Myeloma Facts 2001CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymphocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenousIII. CausesHigh level radiation/toxi
4、n exposureVirusesGenesChemicalsMostly unknownCant be caught三、发病机制白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：第一类突变累及酪氨酸激酶如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因第二类突变累及
5、造血调控相关转录因子如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变“多次打击”学说（阶梯式发病机制）上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常两者合并作用方可导致白血病的发生。三、发病机制“多次打击”学说（阶梯式发病机制）在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML “急变”在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。三、发病机制 总之，遗传学的不稳定性、药物
6、和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。白血病的发生是一个多步骤的过程三、发病机制IV. SymptomsWhen there are excessive white blood cells- InfectionsWhen there are few red blood cells:Paleness - AnemiaWhen there are few platelets - ExcessivebleedingWhen there are too many leukemia cells -Leukemic infiltration贫血红系受抑制所致为正细胞正色素性贫血常为进行性贫血
7、出血血小板减少和功能异常所致常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起颅内出血导致死亡。M3易导致DIC感染白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下降可引致机体发热急性白血病患者口腔真菌感染浸润白血病细胞侵入局部组织所致常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛急粒可见绿色瘤急单可见牙龈肿胀急单患者牙龈侵润1.按白血病细胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病五、白血病的分类五、白血病的分类2.按白血病细胞不同来源和系列（1）髓细胞白血病（2）淋巴细胞白血病3.临床分类将上述两种方法结合六、白血病的分型FAB分型WHO分型MICM分型Morphology 细胞形态学Immunology
8、 免 疫 学Cytogenetics 细胞遗传学Molecular分子遗传学（一）急性白血病FAB分型1976年由法国（F）、美国（A）、英国（B）三国组成FAB协助组根据细胞形态、原始细胞数及细胞化学染色提出了FAB分型，将它分为ALL和AML(ANLL)（一）急性白血病FAB分型白血病细胞30原始细胞包括I型和II型ANC：all nucleate cell (有核细胞百分比)NEC：non-erythroblastic cell(非红系计数)是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数(即仅包括粒+单）（二）急性白血病WHO分型2000年正式提出主要根据细胞系
9、列的来源确定肿瘤类型Steven H.Swerdlow,Elias Campo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011巨噬细胞/组织细胞肿瘤造血和淋巴组织肿瘤造血和淋巴组织肿瘤WHO分类(2008)AML和相关的前驱细胞肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)髓系淋系骨髓增生异常综合征(MDS)MDS-MPN髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常前驱淋巴细胞肿瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B细胞肿瘤成熟T和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性病变组织细胞和树突细胞树突细胞肿瘤成人AML中国诊疗指南(2011年版)诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿
10、瘤分类标准(2008年版)诊断AML的外周血或骨髓原始细胞 20%原始细胞20%，但有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)( q22 ; q22 ) , inv (16 ) ( p13 ;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)AML诊断还应满足:2个髓系免疫表型阳性，且淋系标记2个或髓过氧化物酶(MPO,+)或非特异性酷酶(+)或丁酸盐(+)采纳外周血或骨髓原始细胞 20%，也可用FAB分型名称描述诊断淋系肿瘤的WHO分型前驱淋巴细胞肿瘤成熟B 细胞肿瘤成熟T 细胞和NK 细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)七、实验室检查.形态
11、学是诊断白血病的主要依据“白血病裂孔”现象细胞化学染色“白血病裂孔”现象 cluster of differentiation (CD):1982年起，人们应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的统一分化抗原归为一个分化群（cluster of differentiation)。人们的CD的序号已经从CD1命名到CD339，它们广泛参与细胞的分化、发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病理损伤的发生发展有关。 免疫表型是指用已知的单克隆抗体(单抗)鉴定细胞表面或细胞内的免疫标志,以确定细胞的来源和分化阶段,是儿童急性白血病(acuteleukemia,
12、AL)重要的生物学特征成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段细胞上利用一系列CD(.)对细胞系列、细胞发育阶段做出判断,即为细胞免疫分型七、实验室检查.免疫学七、实验室检查.免疫学辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判断预后不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度细胞免疫分型单抗的选择单抗两大类分类一线用于筛选急性白血病细胞系列二线单抗用于判断系内亚型一组单抗中，至少包含一种高敏感的标志一种高特异性的标志一线、二线单抗CD34HLA-DR,TdT*非系列B淋巴系 CD10,CD19,CyCD CD20,CD24,Cy,Sm
13、Ig22,CyD79aCD1,CD4,CD5,CD8T淋巴系 CD2,CyCD3,CD7CD13,CD117,MPO CD33,CD14,CD15,CD11,CD61,CD41,CD42,血型糖蛋白A髓细胞二线单抗一线单抗系列2008版WHO对系列确认的新标准髓细胞系MPO+或 单核分化(2个标志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶菌酶)T细胞系cCD3或 mCD3(很少表达)B细胞系强CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少一个标志强表达)或 弱CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少两个标志强表达)ALL免疫学分型 T细胞系：早T前体-ALLT细胞-ALL
14、B细胞系：早B前体-ALL普通型-ALL前B-ALLB细胞-ALLL1L2L1L2L1L3L1L2L1L2761151104247178856515312111CD19+ HLA-DR +CD10 + CyIg +CyCD3 + ，CD7 +CD2 - CD1a - sCD3CD2 + CD5 CD8 CD4 B-系早前- B-ALL CD10-普通- B-ALL CD10 +前- B-ALL成熟- B-ALL CD10SIg +T-系前T-ALLT-ALL儿童 成人 FAB免疫表型急性淋巴细胞白血病的亚型和分布AML免疫学分型CD34 ： 干细胞标志，低分化M0、M1、M2a、M5a型表达率
15、较高。CD13、CD15、CD33：较高分化 M2b、M3CD14：与单核细胞白血病相关 M4、M5MPO：为AML特有抗血型糖蛋白A或H单抗：M6抗血小板GP单抗：M7AML免疫学分型CD34: 阳性病人缓解率低于阴性病人。CD13:阳性预后差AML白血病细胞表达淋系抗原(CD2、CD4、CD7、CD10):预后差七、实验室检查.细胞遗传学分型研究发现，多数急性白血病有染色体异常AML异常核型检出率可高达93ALL检出率大于90多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位等遗传学改变与预后相关七、实验室检查.细胞遗传学分型AML 平衡型畸形，染色体易位/倒位不平衡型畸形，染色体数目异常ALL 克隆
16、性核型异常七、实验室检查.细胞遗传学分型髓系白血病预后较好:t(8;21),inv(16),t(15;17)预后不良:5q-; 7q-; inv(3); t(3;3); t(6;9);t(9;22); 11q23；儿童AML t(1;22)七、实验室检查.分子生物学分型与白血病发病机制有关的基因重排及各种融合基因分子标志(molecular marker)可能对白血病危险程度及预后评估提供重要信息七、实验室检查. 生化检验血清溶菌酶 急粒-单或急单 急粒 急淋 N末端脱氧核苷酸转移酶：急 淋 急非淋电解质与酸碱平衡检测:酸中毒八、急性白血病诊断流程有白血病临床表现血象检查不明原因血象异常骨髓细
17、胞形态学检查+同时送血片急性白血病骨髓象确诊急性白血病，提示亚型临床医生综合各种分型结果确定急性白血病类型和亚型确诊急淋/急非淋，提示亚型报告检测结果报告染色体核型报告检测结果细胞化学染色细胞免疫学分型其他检查细胞遗传学分型分子生物学分型其他疾病骨髓象IX. TreatmentChemotherapyImmunotherapyRadiationBone marrow transplant十、疗效观察缓解标准（临床和血液学）完全缓解(complete remission，CR)骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋) 5%红细胞及巨核细胞系正常M2b 型 原粒5，中
18、性中幼粒细胞比例在正常范围M3型M4型M6型M7型原粒十早幼粒5原粒、原单十幼稚单核5原粒5，原红十幼红以及红系细胞比例基本正常粒、红两系比例正常，原巨及幼巨核细胞基本消失血象男性血红蛋白100g/L女性及儿童血红蛋白90g/L中性粒细胞绝对值1.5109/L血小板100109/L外周血分类中无白血病细胞临床无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。部分缓解(partial remission，PR)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)5又20或临床、血象2项中有一项末达完全缓解标准者。未缓解(non-remission，NR)骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。复发标准有下列三
19、者之一者称为复发(relapse)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋) 5且20，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未达骨髓完全缓解骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)20骨髓外白血病细胞浸润持续完全缓解(continuous completeremission，CCR) 指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达3-5 年者。4.长期存活白血病自确诊之日起，存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。临床治愈指停止化学治疗5年或无病生存（disease free survival，DFS）达10年者。十一、微量残留白血病诊断minimal residual leukemia，MR
20、L白血病患者经过化疗或骨髓移植后，达到临床和血液学完全缓解，但体内仍残留微量白血病细胞（估计约106-108个）的状态。常用MRL的检测方法高度敏感,定量, 有假阴性或假阳可自动分析 性10-4-10-6分子生物学方法(PCR,RT-PCR,实时PCR)需特殊探针，有时与正常细胞难以区分快速、定量、较敏感-3-10-4流式细胞仪法 10可用于间期细 受分裂象影响，胞较敏感 本底高10-2-10-3FISH可发现异常核 不敏感且受分裂型 期影响1-5细胞遗传学主要缺点主要优点灵敏度方法常用于检测MRL的标志物PML-RARa融合基因AML1-ETO融合基因CBF-MYH11融合基因IgH、TCR基因重排
