细胞信转导与疾病

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1、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导与疾病第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述v细胞通讯细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。的过程。v细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式： 11 细胞间隙连接细胞间隙连接 2 2 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 3 3 化学通讯化学通讯细胞信号转导与疾病细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯细胞信号转导与疾病化学通讯可分为4类：细胞信号转导与疾病v信号转导信号转导（signa

2、l transduction）： 指外界信号指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。答反应的一系列过程。 v不同信号转导通路之间存在交差对话（不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk)cross talk)细胞信号转导与疾病一、细胞信号转导的基本过程和机制一、细胞信号转导的基本过程和机制v信号的接受和转导信号的接受和转导细胞信号分子：细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、生物细胞所接受的信号既

3、可以使物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。受体：受体：核受体核受体 膜受体膜受体细胞信号转导与疾病Transmembrane signal transduction 胞外信息分子与膜受体结胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。

4、调节靶细胞功能的过程。细胞信号转导与疾病 信息分子与核受体结信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。合启动靶基因转录的过程。Nuclear receptor-mediated signal transduction 细胞信号转导与疾病控制信号转导蛋白活性的方式：控制信号转导蛋白活性的方式：1.1.通过配体调节通过配体调节2.2.通过通过G G蛋白调节蛋白调节G蛋白分子开关 3.3.通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节细胞信号转导与疾病MAPKMAPK家族酶的激活家族酶的激活机制都通过磷酸化的机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应三级酶促级联反应细胞信号转导与疾病信号对靶蛋白的调节信号对靶蛋白的调

5、节最重要的方式是可逆性的磷酸化调节最重要的方式是可逆性的磷酸化调节膜受体介导的信号转导通路举例膜受体介导的信号转导通路举例以以GPCRGPCR介导的信号转导通路为例介导的信号转导通路为例Gs 激活激活ACGi 抑制抑制ACGq 激活激活PLCG12 激活小激活小G 蛋白蛋白RhoGEF 而激活小而激活小G 蛋白蛋白细胞信号转导与疾病(Adenylyl cyclase signal transduction pathway) 细胞信号转导与疾病G G EffectorSignalG Protein Signal Cascade细胞信号转导与疾病ExtracellularCytoplasmicCO

6、OH-NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7G-protein-coupled receptorsG-protein-coupled receptors-S-S-Binding of ligandsLocation of G细胞信号转导与疾病 4 superfamilies binds GTP G-protein subunitsThree subunits细胞信号转导与疾病Diversity of G Protein-Coupled Receptor Signal Transduction Pathways 细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病Protein

7、 Kinase A (cAMP-Dependent Protein Kinase) transfers Pi from ATP to OH of a Ser or Thr in a particular 5-amino acid sequence.Protein Kinase A in the resting state is a complex of蛋白激酶A由四个亚基构成: 2 catalytic subunits (C) 催化亚基2 regulatory subunits (R).调节亚基 R2C2细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病Effects of PKA Ser/Thr残基磷酸化

8、（1）对代谢的调节作用肾上腺素调节糖原分解（2）对基因表达的调节作用cAMP应答元件（CRE）基因调控区cAMP应答元件结合蛋白（CREB）反式作用因子PKA的催化亚基进入细胞后使CERB特定的Ser/Thr磷酸化，形成同源二聚体，结合DNA，激活转录细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病Many enzymes are regulated by covalent attachment of phosphate, in ester linkage, to the side-chain hydroxyl group of a particular amino acid residue (serin

9、e, threonine, or tyrosine).许多酶的活性调节是通过特定氨基酸（如丝、苏、酪）上羟基上可逆磷酸化来改变活性细胞信号转导与疾病PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway细胞信号转导与疾病 肾上腺素能受体 胰高血糖素受体激活Gs增加AC活性cAMPPKA促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内PKA激活靶基因转录 使许多使许多Pr特定特定Ser/Thr残残基磷酸化从而调节物质基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达代谢和基因表达

10、细胞信号转导与疾病2.2.通过通过GiGi，抑制，抑制ACAC活性，导致活性，导致cAMPcAMP水平降低，导致水平降低，导致与与GsGs相反的效应相反的效应细胞信号转导与疾病 (Phospholipase C signal transduction pathway)细胞信号转导与疾病 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCGqPhospholipase C signal transduction pathway细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病Functions of PKC1 对代谢的调节作用 Ser/Thr残基磷酸

11、化靶蛋白：质膜受体、膜蛋白和多种酶2 对基因表达的调节作用早期反应: expression of immediate-early gene晚期反应细胞信号转导与疾病4.G4.G蛋白蛋白- -其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径5.5.激活激活MAPKMAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB6.PI-3K-PKB通路通路7.7.离子通道途径离子通道途径细胞信号转导与疾病 细胞信号转导与疾病 细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病二、细胞信号转导系统的调节v

12、主要介绍受体调节主要介绍受体调节1.1.受体数量的调节受体数量的调节 向下调节：受体数量减少向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多向上调节：受体数量增多 机制：机制： 受体合成速度和受体合成速度和/ /或分解速度变化或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节细胞信号转导与疾病2.受体亲和力调节受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化GsGsP PGsGsGsGsP

13、 P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P 低pH受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循环再循环溶酶体溶酶体降解降解细胞信号转导与疾病 当体内某种激素当体内某种激素/ /配体剧烈变化时，受体的改变可缓配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素冲激素/ /配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。造成长期应用某一药

14、物时出现药效减退。 脱敏：受体接触激素脱敏：受体接触激素/ /配体一定时间后其功能减退，配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。对特定配体的反应性减弱。 高敏：受体接触激素高敏：受体接触激素/ /配体一定时间后其功能增强，配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。对特定配体的反应性增强。细胞信号转导与疾病受体下调或亲和力降低受体下调或亲和力降低 使靶细胞对配体的反应性降低使靶细胞对配体的反应性降低, 称为减敏或称为减敏或脱敏脱敏（desensitization）。生理和病理意义：生理和病理意义： 1. 维持细胞内环境和代谢的稳定；维持细胞内环境和代谢的稳定； 2. 可导致

15、疾病可导致疾病 如肥胖与糖尿病如肥胖与糖尿病3. 可影响药物的疗效。可影响药物的疗效。细胞信号转导与疾病多食与糖尿病的关系多食与糖尿病的关系多食多食 血中胰岛素水平增高血中胰岛素水平增高 靶细胞中的靶细胞中的IR降低降低(down-regulation) 靶细胞对胰岛素的靶细胞对胰岛素的反应性降低反应性降低 血中胰岛素水平进一步增高血中胰岛素水平进一步增高 IR进一步减少。进一步减少。细胞信号转导与疾病第二节第二节 信号转导异常的原因和机制信号转导异常的原因和机制v一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因 生物学因素生物学因素p通过通过TollToll样受体介导样受体介导 在病原体感染和炎

16、症反应中起重要作用在病原体感染和炎症反应中起重要作用p干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病细胞信号转导与疾病TLR(Toll-likeReceptor)TLR(Toll-likeReceptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与胞内部分：与IL-1受体相似受体相似细胞信号转导与疾病CpG-DNACpG-DNA真菌、酵母、细

17、菌、螺真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白旋体、支原体脂蛋白LPS病毒病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,10? TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK, P38, JNK)IKKIRF-3I B/NF BMyD88依赖性炎症基因转录依赖性炎症基因转录MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录非依赖性诱导干扰素基因转录IFN IFN TNF IL-1 IL-6Cell1细胞信号转导与疾病IFN / TNF IL-1 IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6R

18、IFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase细胞细胞凋亡凋亡TAK1TAB1NF BIRAKTRAF6IKKNF BMAPKKMAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGE STAT AAF INF 炎症和炎症和细胞激活细胞激活型急性期蛋白型急性期蛋白型急性期蛋白型急性期蛋白Cell2图图4 TLR4 TLR及其下游通路假设及其下游通路假设?细胞信号转导与疾病LPSLBPCD14receptorSignal transductionGene expressionEP: IL-1、TNF、IL-6、INF

19、产产Ep cell:Ep cell:单核单核- -巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞淋巴细胞内皮细胞内皮细胞白细胞白细胞某些肿瘤细胞某些肿瘤细胞细胞信号转导与疾病 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化的催化GsGs亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201201核糖化，使核糖化，使GTPGTP酶活性丧酶活性丧失失，不能将不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使，从而使GsGs处于不可逆激活处于不可逆激活状态状态, ,不断刺激不断刺激ACAC生成生成cAMP,cAMP,胞浆中的胞浆中的cAMPcAMP含量可增加至含量可增加至正常的正常的100

20、100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻，引起严重腹泻和脱水。和脱水。细胞信号转导与疾病 理化因素理化因素v体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点v机械刺激机械刺激v电离辐射电离辐射 遗传因素遗传因素l染色体异常染色体异常l信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 TSH抵抵抗征抗征 功能获得性

21、突变功能获得性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 甲亢甲亢细胞信号转导与疾病显性负性作用显性负性作用（dominant negative effect）：某些）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体负性突变体（dominant negative mutant)。组成型激活突变组成型激活突变（constitutively activ

22、ated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。发激活和持续性激活的能力。细胞信号转导与疾病免疫学因素免疫学因素受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。起的疾病。 重症肌无力重症肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：抗受体抗体的类型： 刺激型抗体刺激型抗体 阻断型抗体阻断型抗体细胞信号转导与疾病刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或

23、配体的作用，激活特定可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如如Graves病。病。阻断型抗体：阻断型抗体：阻断型抗体：阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。如桥本病、重症肌无力。内环境因素内环境因素细胞信号转导与疾病(autoimmune thyroid diseases) 因抗因抗TSH (thyroid-stimulatin

24、g hormone)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。甲状腺功能紊乱。细胞信号转导与疾病TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3GsGq(1) 信号转导信号转导(signal transduction)细胞信号转导与疾病(2) (2) 机制机制 (mechanism)抗抗TSH抗体抗体v刺激性抗体刺激性抗体v阻断性抗体阻断性抗体细胞信号转导与疾病Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor细胞信号转导与疾病(3 3)表现表现 (manifestations) v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作

25、用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性 男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼细胞信号转导与疾病v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿细胞信号转导与疾病(myasthenia gravis) 因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。细胞信号转导与疾病机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢 A

26、ch受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩细胞信号转导与疾病 受累受累横纹肌稍行活横纹肌稍行活动后即疲乏无动后即疲乏无力，休息后恢力，休息后恢复。复。表现表现(manifestations) 细胞信号转导与疾病二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节v 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。疾病。 以尿崩症为例以尿崩症为例 A

27、DHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少 细胞信号转导与疾病ADH作用机制小管液小管液血液血液A AD DH HA AD DH HR RA AC CATPATPcAMPcAMP蛋白激酶蛋白激酶磷酸蛋白磷酸蛋白H H2 2O O细胞信号转导与疾病尿崩症的发生至少可由尿崩症的发生至少可由ADHADH作用的三个环节异常导致：作用的三个环节异常导致： ADH ADH分泌减少分泌减少 中枢性尿崩症中枢性尿崩症

28、ADH-V ADH-V2 2受体变异受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQPAQP2 2）异常）异常集合管上皮细胞对集合管上皮细胞对ADHADH的反应性降低的反应性降低家族性尿崩症家族性尿崩症不同受体介导的信号转导通路存在不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病细胞信号转导与疾病第三节第三节 细胞信号转导异常与疾细胞信号转导异常与疾病病细胞信号转导与疾病 因编码因编码LDL受体的基因突变，使受体的基因突变，使细胞表面细胞表面LDL受体减少或缺失，引起受体减少或缺失，引起脂质代谢紊

29、乱和动脉粥样硬化。脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。细胞信号转导与疾病核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(1) (1) LDL受体的代谢受体的代谢(metabolism of LDL receptor)细胞信号转导与疾病受体合成受体合成装配装配与与LDLLDL结合结合内陷内陷再循环再循环( (内质网内质网) () (高尔基体高尔基体) () (膜膜) () (胞浆胞浆) )ReceptorReceptorClusteringInternalizationRecyclingSynthesis Processing (ER) (Golgi) (membrane) (cytoplasma)细胞信号转导与

30、疾病细胞信号转导与疾病LDLLDL受体基因突变可分为受体基因突变可分为5 5个功能类型：个功能类型： v1 1、突变发生在启动子区，不产生、突变发生在启动子区，不产生mRNAmRNA和蛋白；和蛋白；v2 2、突变阻断新生的、突变阻断新生的LDLLDL受体蛋白从受体蛋白从ERER转运到转运到GOGO；v3 3、突突变变编编码码的的受受体体可可以以到到达达C C的的表表面面，但但不不能能与与正正常地结合配体；常地结合配体；v4 4、突突变变编编码码的的受受体体可可以以到到达达C C的的表表面面，也也能能与与正正常常地结合地结合LDLLDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。，但不能集中在网络蛋白包被小

31、窝。v5、再再循循环环缺缺陷陷型型突突变变，突突变变编编码码的的受受体体可可以以结结合合并并内内在在化化LDLLDL。但但不不能能释释放放内内含含体体中中的的受受体体，和和回回到到C C的表面。的表面。v基基于于上上述述的的研研究究，从从DNADNA水水平平对对FHFH进进行行筛筛查查和和产产前前诊断已成为可能。诊断已成为可能。细胞信号转导与疾病(3)(3)表现表现(manifestations) v常染色体显性遗传常染色体显性遗传v LDL受体减少受体减少v血浆血浆LDL水平升高水平升高v早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化细胞信号转导与疾病v一、受体、信号转导障碍与疾病一、受体、信号转导障碍与

32、疾病受体数量减少受体数量减少受体亲和力降低受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特特定定信信号号转转导导过过程程减减弱弱或或中中断断激激素素抵抵抗抗征征细胞信号转导与疾病 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变AISAIS可分为：可分为：男性假两性畸形男性假两性畸形特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩细胞信号转导与疾病细胞信

33、号转导与疾病胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病1.1.遗传性胰岛素受体异常，遗传性胰岛素受体异常，包括包括v受体合成减少受体合成减少v受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735735突变为突变为丝氨酸丝氨酸v受体受体TPKTPK活性降低，如甘氨酸活性降低，如甘氨酸1008 1008 突变为缬氨酸，胞突变为缬氨酸，胞内区内区vTPKTPK结构异常结构异常2.2.自身免疫性胰岛素受体异常自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体血液中存在抗胰岛素受体的抗体细胞信号转导与疾病Insulin pathway细胞信号转导与疾病二、

34、受体、信号转导过度激活与疾病二、受体、信号转导过度激活与疾病v某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白过度表达v某些信号转导蛋白组成型激活突变某些信号转导蛋白组成型激活突变v刺激型抗受体抗体刺激型抗受体抗体分泌生长激素（分泌生长激素（GHGH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有3040%3040%是由于是由于编编码码GsGs的基因突变的基因突变所致，其特征是所致，其特征是GsGs的精氨酸的精氨酸201201被半胱氨被半胱氨酸或组氨酸取代酸或组氨酸取代; ;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227227被精氨酸或亮氨酸取代，这些被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了突变抑制了GTPGTP酶活性，使酶活性

35、，使GsGs处于持续激活状态处于持续激活状态，cAMPcAMP含量增含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。信信号号转转导导通通路路过过度度激激活活如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大症和巨人症细胞信号转导与疾病 生长激素（生长激素（GHGH分泌的调节分泌的调节GH释放激素释放激素( (腺垂体腺垂体GHGH细胞膜细胞膜) )Gs(+)cAMPGH分泌分泌(-)生长抑素生长抑素Gi(regulation of growth hormone secretion)细胞信号转导与疾病编码编码Gs 的基因的基因(GNAS1)突变突变机制机制 (mechanism)3040垂体腺瘤

36、垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活AC活性活性， cAMPGH分泌分泌细胞信号转导与疾病v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大表现表现 (manifestations) 细胞信号转导与疾病三、多个环节的信号转导异常与疾病三、多个环节的信号转导异常与疾病v肿瘤肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变受体的改变某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因的原癌基因c-erb-B的扩增及

37、的扩增及EGFR的过度表达的过度表达突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活的组成型激活细胞信号转导与疾病细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 如小如小G蛋白蛋白Ras的基因突变的基因突变 使使Ras自自身身GTP酶活性下降酶活性下降 造成造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。瘤的发生。细胞信号转导与疾病Most GTP-binding proteins depend on helper proteins GAPsGTPase Activa

38、ting Proteins, promote GTP hydrolysis.细胞信号转导与疾病GEFs, Guanine Nucleotide Exchange Factors, promote GDP/GTP exchange.The activated receptor (GPCR) serves as GEF for a heterotrimeric G protein. 细胞信号转导与疾病2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机

39、制减弱或丧失细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病v高血压心肌肥厚高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中的作用说明信号转导在疾病发展中的作用1.1.促心肌肥厚的信号：促心肌肥厚的信号： 牵拉刺激牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变直接导致信号转导、基因表达改变 促进分泌生长因子、细胞因子促进分泌生长因子、细胞因子 激素信号激素信号 CA CA、AngAng、ET-1 GPCR ET-1 GPCR 细胞增殖细胞增殖局部体液因子局部体液因子 TGF- FGF TGF- FGF2.2.激活的信号转导通路激活的信号转导通路细胞信号转导与疾病细胞膜细胞膜NaNa+ +/H/H+ +交交换蛋白磷酸化换蛋白磷酸化H+H+外流增加、外流增加、Na+Na+内流增加内流增加心肌细胞被拉长、心肌细胞被拉长、膜变形膜变形Na+Na+内流内流PI-3KPI-3KJAK-STAT细胞信号转导与疾病炎症炎症其他疾病其他疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病