未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求11吴军深圳2

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1、未来GMP对无菌制剂的要求2010.11 深圳1目录：第一部分：无菌生产现状分析第二部分：未来GMP修订的思路第三部分：GMP对无菌生产难点的关键点理解第四部分：GMP(征求意见稿）对制药企业的影响与对策2第一部分：无菌生产现状分析第一部分：无菌生产现状分析3从从“欣弗欣弗”事件给我们的启示事件给我们的启示？n药品生产的目标是什么？药品生产的目标是什么？n药品风险意识药品风险意识n有什么风险有什么风险?n从哪儿来从哪儿来? n对什么有影响对什么有影响?n严重程度怎样严重程度怎样? n我们如何应对我们如何应对? n无菌生产风险控制技术是一项系统工程无菌生产风险控制技术是一项系统工程n药物开发药物

2、开发n工艺开发工艺开发n设施、设备设施、设备n生产过程控制生产过程控制nQC检验检验4USPUSP注射剂无菌测试结果注射剂无菌测试结果n试验目的：不合格的可能性试验目的：不合格的可能性(%)n试验批量：试验批量：60,000支支n试验方法：按美国药典无菌测试方法试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%5药品中微生物污染的特殊性n是能繁殖的活细胞生物。n数量少而分布不均匀。n多数处

3、于受损伤状态。n生存环境的多样性及复杂性。6无菌操作中的污染n活性污染n种类n源头n污染控制的监测（FDA EU/PIC）n常规设施设计n用高效过滤空气来清洗 n非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物，水和外部空气7污染类型举例来源（举例）处理方法（举例）非活性（粒子）金属斑点衣物纤维仪器人员衣物外部空气供水悬浮粒子由高效过滤器过滤接触部分清洁和灭菌纯化水系统活性（微生物）细菌酵母，霉菌人员水外部空气仪器工具辅料活性物质有限的无菌核心区干扰悬浮粒子由高效过滤器过滤溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌内毒素（通常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的）潮湿的设备或更

4、换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器加热的苛性钠溶液高温（大于200度）时间视情况而定ISPE：无菌设施设计规范P168 厂房/房间人员 无菌工艺 生产线 工艺 人流 物流 布局 HVAC/公用工程* 日常无菌保证 培养基灌装 QA/QC 消毒操作 偏差&环境控制趋势Richard L. Friedman, M.S.药物评价及研究中心 法规办公室，美国FDA* 包括设计及维护9无菌制剂无菌制剂GMP检查范围检查范围n注射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂产品工艺研发、设计和转移 n注射剂溶液配制操作注射剂溶液配制操作 n注射剂溶液除菌过滤注射剂溶液除菌过滤 n注射剂培养基灌装注射剂培养基灌装

5、 n湿热灭菌操作与控制湿热灭菌操作与控制 n干热灭菌柜和除热源操作干热灭菌柜和除热源操作 n干热隧道灭菌和除热源操作干热隧道灭菌和除热源操作 n无菌操作区域更衣无菌操作区域更衣 n注射剂包装容器灌装与密闭操作注射剂包装容器灌装与密闭操作n冻干注射剂产品操作冻干注射剂产品操作 n注射剂检验和取样操作注射剂检验和取样操作10目前主要存在的问题：目前主要存在的问题：n设施方面设施方面n环境控制与监测环境控制与监测n灭菌工艺灭菌工艺n除菌过滤工艺研究与验证除菌过滤工艺研究与验证n无菌生产操作（更衣无菌生产操作（更衣/消毒消毒/员工操作）员工操作）n微生物实验室控制微生物实验室控制11与国外GMP无菌要

6、求差异：事前控制n生产过程的风险分析与评估n过程设计n处方设计n灭菌工艺设计n工艺设计n工艺审查n检验方法n设计n实验室控制n设施、设备设计、安装与验证n洁净等级n在线清洁与灭菌装置n工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）12与国外GMP无菌要求差异：事中控制n环境的洁净度和卫生管理n清洁n人员培训n环境监控n原材料的质量n质量标准的制定n取样n质量检测n质量控制与记录n清洁SOPn在线灭菌n电子记录n包装、储存和运输n适宜的存储条件13生产过程中质量控制要点：事后控制nOOS处理n质量调查n污染菌种鉴别、分离、存放n产品处理14第二部分：未来GMP修订的思路15GMP修订的指导思想修订的指

7、导思想n在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；n在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；n在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；n在系统性上体现内容相辅，完整严密；n在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。16GMP修订的原则修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。 17新版新版GMP框架框架G GM MP P基基本本要要求求无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品血液制品血液制品中药制剂中药制剂放射性药品放射性药品医用气体医用气体中药饮片中药饮片确认和验证确认和验证

8、计算机系统计算机系统原辅料和包装材原辅料和包装材料的取样料的取样参数放行参数放行药用辅料药用辅料18新版新版GMP的主要特点的主要特点 强调了指导性、可操作性和可检查性强调了指导性、可操作性和可检查性 ；n强调系统性和流程性强调系统性和流程性n强调文件化的质量保证体系强调文件化的质量保证体系n各个关键环节的基本要求n强调验证是质量保证系统的基础强调验证是质量保证系统的基础n验证要求贯穿各个章节n强调风险控制是各个关键环节的控制目标强调风险控制是各个关键环节的控制目标n各章节的原则制定19符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法20第三部分： GMP

9、对无菌生产难点的关键点理解21附录一：无菌产品附录一：无菌产品第一章第一章 范围范围第二章第二章 原则原则第三章第三章 洁净级别及监测洁净级别及监测第四章第四章 隔离操作技术隔离操作技术第五章第五章 吹罐封技术吹罐封技术第六章第六章 人员人员第七章第七章 厂房厂房第八章第八章 设备设备第九章第九章 消毒消毒第十章第十章 生产管理生产管理第十一章第十一章 灭菌工艺灭菌工艺第十二章第十二章 灭菌方法灭菌方法第十三章第十三章 无菌药品的最终处无菌药品的最终处理理第十四章第十四章 质量控制质量控制22主要变化项目主要变化项目n范围的变化范围的变化n洁净等级划分与控制要求的变化洁净等级划分与控制要求的变

10、化n轧盖间的环境要求轧盖间的环境要求n环境控制的方式和监控手段的变化环境控制的方式和监控手段的变化n无菌生产风险控制的手段的完善无菌生产风险控制的手段的完善n灭菌前微生物负荷控制的手段灭菌前微生物负荷控制的手段n无菌模拟灌装要求的具体化无菌模拟灌装要求的具体化n。23对无菌制剂企业的影响对无菌制剂企业的影响n洁净区级别划分洁净区级别划分n静态静态-动态的变更，送风量加大动态的变更，送风量加大nA区风速：国际上已统一为区风速：国际上已统一为0.45米米/秒秒20%n无菌生产区：将无菌万级修改为无菌生产区：将无菌万级修改为A/B；n洁净区功能的调整洁净区功能的调整n冻干半压塞瓶传输冻干半压塞瓶传输

11、(B+A)；轧盖；轧盖(C+A，欧盟最低：，欧盟最低：D+A)n可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉n无菌药品生产的监控要求无菌药品生产的监控要求n对对C、D级，按质量风险管理监测级，按质量风险管理监测n受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVP24第一节：范围第一节：范围第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 25第二节：原则第七条 应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产

12、用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险 。26第三章第三章 洁净级别与监测洁净级别与监测第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D

13、级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表 。2728（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区静态的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。C级洁净区静态和动态空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。D级洁净区静态空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流

14、系统中，应采用等动力学的采样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。29理解：理解：对无菌药品生产关键的洁净区域：n关键区域：灭菌后的药品，容器，和包材所暴露的生产环境n与关键区域相连的辅助区30理解：理解：动态参数：n在层流区域的风速和均一性n非层流系统的换气次数和自净时间n压差的要求 静态参数n环境洁净级别n温度n相对湿度 在生产区域所控制的关键参数：31理解：理解：“静态”n静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态。“动态”n动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操

15、作人员进行现场操作的状态。32ISPE对欧美标准的对比表对欧美标准的对比表文献文献标标准准说说明明级别级别ISPE无菌指南无菌指南环环境境级别级别578CNC+局部局部监测监测*CNC欧盟附欧盟附录录-1 2009-03PIC/S 2007级别规级别规定定ABCD不不规规定定静静态态微粒最大微粒最大允允许许数数/m30.5m35203520352,0003,520,0005m20(ISO4.8)292,90029,000动态动态微粒最大微粒最大允允许许数数/m30.5m352035203520,000Not defined5m20(ISO4.8)2,90029,000Not defined微生

16、物最多允微生物最多允许许数数/m3110100200CGMP-2004动态动态微粒最大微粒最大允允许许数数/m30.5mISO 5100级级ISO 71万万级级ISO 8十万十万级级不不规规定定* ISPE微生物最多允微生物最多允许许数数/m3110100不不规规定定1、欧美空气洁净度稍有差异。、欧美空气洁净度稍有差异。2、美国：微粒只有、美国：微粒只有“动态动态”，但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。，但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。3、尽管在、尽管在ISPE指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制（指南中讨论并在制药行业中采用非

17、级别控制（Controlled Not Classified）的术语，美国没有与欧盟相同）的术语，美国没有与欧盟相同的的D级。如空气比较干净，不定级的控制区（级。如空气比较干净，不定级的控制区（CNC）不用高效过滤器在静态可达到）不用高效过滤器在静态可达到ISO 8的要求。有关空气过滤器的详的要求。有关空气过滤器的详细信息，见本指南第细信息，见本指南第3章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的D级。级。4、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药（无菌原料除外）以及原料、无级别要求厂房的空气质量，如口服

18、剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药（无菌原料除外）以及原料药中间体的生产厂房，在相关的药中间体的生产厂房，在相关的ISPE中有详细的阐述。中有详细的阐述。 法规上要求测试静态，以大粒子水平作为诊断系统、设备故障的手段法规上要求测试静态，以大粒子水平作为诊断系统、设备故障的手段欧美级别大体一致，有一些区别，欧美级别大体一致，有一些区别，D区与我国非无菌药品有差异区与我国非无菌药品有差异33理解：理解：相关国家、组织GMP对无菌生产环境要求的项目：n 环境清洁n 悬浮粒子n 微生物污染n 浮游菌n 表面微生物n压差n换气次数和自净时间n单向流风速n空气过滤（最终滤器）的要求34理解：理解

19、：A级：高风险操作区 灌装区，胶塞料桶，敞口安瓿瓶，敞口西 林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。 n通常用层流设计维护该区的环境状态。n0.5um的粒子数3500/m3n静态和动态下都要进行粒子计数n浮游菌1CFU/m3n无菌操作35洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 36洁净度

20、级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤 D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌37厂房设计的要求厂房设计的要求n压差压差n换气次数（自净时间）换气次数（自净时间）

21、n气流流型气流流型n温度与湿度温度与湿度38压差：压差： GMP要求压差从洁净级别最高的到最低房间的压差逐级递减。 不同级别区域的压差：n0.05inch wg=12.5PanFDA：至少10-15PanEU附件1：10-15Pa（指南值）39换气次数（自净时间）：换气次数（自净时间）：欧盟GMP要求n换气次数不适用于A级区nA级区考虑风速和气流均一性。n非层流区域对换气次数没有具体规定。n自净时间定义为：n表中“静态”的尘粒限度，应在操作完成，人员撤离条件下，经大约 15-20分钟（指导值）“自净”后达到。n根据混合和稀释的效果一般需要20-35ac/hr。 n为评估换气次数效果，应该进行自

22、净时间的测试。40气流：气流：n应该对气流流型进行评价，避免乱流或涡流引起的空气聚集造成污染n对关键区域的气流流型应该进行在位分析以证明n关键区域的气流流型为单向流n在动态下存在气流扫过产品的作用n气流流型的研究应该有良好的文件记录n验证n对无菌操作影响的评估和设备设计n录像记录n评价最初的气流n有益于环境监测和人员监测程序的修订4142温度与湿度：温度与湿度：n在洁净区的活动-由于洁净服本身的原因造成的不适，洁净区的温湿度不宜过高.n美国GMPs要求温度和湿度控制.n确定关键点nHVAC设计的目的n产品保护的需要n交叉污染的控制n人员职业安全保护43温度与湿度温度与湿度n潜在的风险n利于环境

23、中霉菌和细菌的生长n高湿度引起人员不适n对无菌粉末灌装造成影响n冻干后和密封前产品降解nGMP没有具体规定n如果产品没有具体要求，通行：n温度为17-23Cn相对湿度25-55%44第三章第三章 洁净级别与监测洁净级别与监测第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干

24、预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，产品本身产生粒子或液滴的，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。45（四）悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 (五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。 （六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准

25、。（八） 应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。 （九）应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 46理解理解n以前的习惯性误解以前的习惯性误解我国标准的我国标准的100级洁净区不能与国际标准的级洁净区不能与国际标准的B级对级对应相等应相等两者的前提、配套环境和测试与监控要求都存着相两者的前提、配套环境和测试与监控要求都存着相当的差别当的差别n微生物控制限度的实质含义微生物控制限度的实质含义n欧盟对欧盟对A区微生物控制的核心含意：不得检

26、出区微生物控制的核心含意：不得检出n不应机械的理解为无菌标准的一个表达式不应机械的理解为无菌标准的一个表达式n对层流区的监控要求对层流区的监控要求47理解理解n对层流区的监控要求对层流区的监控要求n监控方式：监控方式：n欧盟GMP附录一对比中国新版GMP附录一n环境动态监测的方法与国际上认可的方法存在的差环境动态监测的方法与国际上认可的方法存在的差距：距：n尘粒监测取样不足n浮游菌暴露时间不够n菌种鉴别能力较弱等n如何把握频繁测定的频率？如何把握频繁测定的频率？48理解：理解：n为了确定A区的级别，每个采样点至少取样1m3。A级区尘埃粒 子为ISO4.8，以5um的尘粒为限度标准。B级（静态）

27、尘埃粒 子参照ISO 5中两种粒径的尘粒限度。C级（静态和动态）尘埃 粒子分别为ISO 7和ISO 8。D级（静态）尘埃粒子级别为ISO 8 。EN/ISO14644-1规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒 径相应的级别，规定了最少取样点的位置和取样量的大小，并 规定了对所获得数据的评估方法。nISO14644-1对不同洁净级别明确规定了不同的取样量。nA级（静态和动态） 每个点采样1m3【35分钟】。nB级（静态） 690升【25分钟】nB级（动态） 28.3升【1分钟】nC级和D级 28.3升【1分钟】49第三章第三章 洁净级别与监测洁净级别与监测第十一条 应对微生物进行动态监测，评估

28、无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不利影响。成品批记录的审核应包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。 50第三章第三章 洁净级别与监测洁净级别与监测 第十二条 应制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。51级别浮游菌cf

29、u/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时(2)表面微生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级2001005052理解：理解：关于扎盖工序：1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求 。第三十五条轧盖会产生大量微粒，应设置单独的轧盖区域并安装适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应能证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。第七十六条 小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的

30、，应采取适当措施防止产品受到污染。53理解：理解：欧盟要求：118. 在已加塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装小瓶的密封系统是不完整的，因此应当在压塞后尽快完成轧盖。119. 由于轧盖设备在轧盖过程中会产生大量的非活性微粒，此类设备应当置于单独的工作台并配置适当的排风装置。120.小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成，也可以在无菌区外以洁净的方式完成。如果采用后一种方法，小瓶应在A级环境保护下，直到离开无菌操作区，加塞的瓶子应该处在A级空气保护下直到轧盖工作完成。54理解：理解：121. 缺塞或加塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。当轧盖操作台需要人为干预时，应有适当措施阻止直接接

31、触小瓶，以最大限度的降低微生物污染的风险。122. 限制进出隔离系统和隔离操作器可能有利于实现所需的条件和降低对轧盖操作的人为干扰。55理解：FDA要求： 如果加塞瓶子的是在轧盖前离开无菌操作区或房间，应该有适当的措施以保证产品的安全性，例如采用临时保护直到轧盖步骤完成。用在线检测仪器检测加塞失败可以提供进一步的保证。56理解理解n关于无菌灌装轧盖操作关于无菌灌装轧盖操作n欧盟的要求是：欧盟的要求是：n对容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容器的样品进行密封完好性检查。n半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧盖应始终处在A级

32、的保护之下。WHO无菌灌装小瓶的轧盖无百级保护的要求。n新新GMP提出的要求接近提出的要求接近WHO。根据反馈意见，轧。根据反馈意见，轧盖间的环境保护级别为盖间的环境保护级别为C、D级做背景的局部级做背景的局部A级层级层流保护。但需明确一个概念：流保护。但需明确一个概念：轧盖前的产品事实上处于密封系统尚未最终完成的状态。57理解：理解：n实现的两种基本方法n（1）无菌生产n（2）有洁净空气保护的洁净工艺n对于方法（2），对周围的环境没有具体的规定nA级空气气流保护与A级区域是不同的。58典型的无菌轧盖生产线AA高效滤器灌装59典型的清洁轧盖生产线高60第六章第六章 人员人员第二十四条 工作服及

33、其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，避免带入洁净区外的污染物。C级洁净区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内。应戴口罩，防止散发飞沫。必要时应戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内

34、，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能阻留人体散发的微粒。61第六章第六章 人员人员第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应能保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应按相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。62第七章第七章 厂房厂房第二十七条 洁净厂房的设计，应尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应能使管理或监

35、控人员从外部观察到内部的操作。第三十一条 应按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。63第七章第七章 厂房厂房第三十二条 更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。第三十三条 应能证明

36、所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。64第八章第八章 设备设备第三十八条无菌药品生产的洁净区空气净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。第三十九在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。 第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应定

37、期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。65第九章第九章 消毒消毒第四十四条 应按操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况 。第四十五条 应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂 。第四十六条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应验证熏蒸剂的残留水平。66第十章第十章 生产管理生产管理第四十七条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污

38、染。第四十八条 无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验 67 应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应连续进行3次合格的试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循

39、以下要求： 681.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品 ；2.灌装数量在5000至10000支时 ：（1）有1支污染，需调查，可考虑重复试验 （2）有2支污染，需调查后，进行再验证 。3.灌装数量超过10000支时： (1)有1支污染，需进行调查； (2)有2支污染，需调查后，进行再验证4.发生任何微生物污染时，均应进行调查。69第十章第十章 生产管理生产管理第五十六条 应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。第五十七条 应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据产品的特性及贮存条

40、件建立相应的间隔时间控制标准。70第十三章第十三章 无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理第七十六条 小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应采取适当措施防止产品受到污染。第九十五条 无菌药品包装容器的密封性应经过验证，避免产品遭受污染。 熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100%的检漏试验，其他包装容器的密封性应根据操作规程进行抽样检查 。71第四部分：GMP(征求意见稿）对制药 企业的影响与对策72现状：现状：n无菌制造生产工艺存在的风险和隐患：无菌制造生产工艺存在的风险和隐患：n无菌转移没有相应保护。无菌转移没有相应保护。n以传递窗及酒精消毒替代灭菌柜。以传递窗及酒精

41、消毒替代灭菌柜。n直接接触药品的包装容器经末次清洗后途经直接接触药品的包装容器经末次清洗后途经10万级万级环境进入隧道烘箱。环境进入隧道烘箱。n胶塞清洗环境达不到无菌保护要求。胶塞清洗环境达不到无菌保护要求。n在没有特定限制条件下将流通蒸汽灭菌法应用于一在没有特定限制条件下将流通蒸汽灭菌法应用于一部分小容量注射剂，而且应用到了大容量注射剂。部分小容量注射剂，而且应用到了大容量注射剂。n万级区与低级别区相连的传递柜不设气锁装置，也万级区与低级别区相连的传递柜不设气锁装置，也没有相应的保护措施。没有相应的保护措施。73GMP(征求意见稿）对无菌生产企业的影响征求意见稿）对无菌生产企业的影响系统系统

42、现状现状对策对策设施设施n工艺布局工艺布局n辅助生产区域的缺陷辅助生产区域的缺陷n洁净等级洁净等级n改造与扩建的决策改造与扩建的决策n概念设计概念设计n提前决策提前决策设备设备n缺乏缺乏SIP和和CIP装置装置n密闭性设计密闭性设计n设备可靠性设备可靠性n验证的深度不够验证的深度不够n计量管理技术缺乏计量管理技术缺乏n工艺与物流搬运的分析工艺与物流搬运的分析nURS的编制的编制n验证的组织（验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人员人员n风险意识和手段缺乏风险意识和手段缺乏n系统意识缺乏系统意识缺乏n培训培训n参观参观74GMP(征求意见稿）对无菌生产企业的影响征求意见稿）对无菌

43、生产企业的影响系统系统现状现状对策对策清洁技术清洁技术n清洁技术没有设计清洁技术没有设计n手段和方法没有验证手段和方法没有验证nSOP的不严谨性的不严谨性nQbD的引入的引入n设备选型设备选型n厂房设计的辅助区域的设计厂房设计的辅助区域的设计n适宜的清洁剂和、消毒剂、适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用杀孢子剂的使用工艺和生产工艺和生产n缺乏工艺分析和学习缺乏工艺分析和学习n没有工艺转移控制没有工艺转移控制nPBR与工艺验证的不同与工艺验证的不同步，并缺乏深度步，并缺乏深度n工艺参数的控制与追随工艺参数的控制与追随n工艺的分析与理解工艺的分析与理解n关键质量属性指定关键质量属性指定n工艺验证

44、策略修订工艺验证策略修订n设备的选型与工艺参数控制设备的选型与工艺参数控制nBPR修订修订75GMP(征求意见稿）对无菌生产企业的影响征求意见稿）对无菌生产企业的影响系统系统现状现状对策对策质量保证系质量保证系统统nQA定位不清楚定位不清楚n没有建立系统的没有建立系统的QA工作流工作流程（变更控制、偏差处理）程（变更控制、偏差处理）n质量信息系统（质量信息系统（KPI系统、系统、系统回顾）系统回顾）nCAPA机制没有建立机制没有建立n关键流程的建立关键流程的建立nQA人员的补充与培训人员的补充与培训n质量信息数据库的建立质量信息数据库的建立实验室控制实验室控制n取样管理严谨性不够取样管理严谨性

45、不够n质量标准与方法学验证没质量标准与方法学验证没有有效实施有有效实施nOOS没有有效实施没有有效实施n稳定性实验管理有效性不稳定性实验管理有效性不够够n实验室控制的关键流程建实验室控制的关键流程建立立n取样管理取样管理n质量文件管理质量文件管理n方法学验证方法学验证nOOS管理管理76下一步的建议下一步的建议n意识与观念的转化意识与观念的转化n硬件改造的战略分析、评价与决策硬件改造的战略分析、评价与决策n法规变化的充分理解与分析法规变化的充分理解与分析n现状的调研现状的调研n工作策略的制定与计划制定工作策略的制定与计划制定n概念设计或规划设计的先期开展概念设计或规划设计的先期开展77下一步的建议下一步的建议n无菌生产保证系统的完善无菌生产保证系统的完善n风险评估的开展风险评估的开展nQA质量保证工作的重新定位质量保证工作的重新定位n关键流程的完善关键流程的完善n变更管理n偏差处理n年度回顾nCAPA78下一步的建议下一步的建议n工艺完善工艺完善n工艺的分析工艺的分析n工艺阶段目标n关键参数设定值与目标值的确定n工艺验证的再验证的发起工艺验证的再验证的发起n工艺分品种、批量、工艺不同阶段的取样与评价n关键参数的评价与确定n批记录的修改79谢谢80