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1、 大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素及多肽类抗生素药学院药理学教研室药学院药理学教研室 贾杰贾杰教学目教学目标掌握掌握大大环内内酯类药物的共性及物的共性及红霉素、霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。克拉霉素、阿奇霉素等的特点。熟悉熟悉林可霉素林可霉素类药物的抗菌作用，物的抗菌作用，临床床应用和不良反用和不良反应等的特点。等的特点。 了解了解万古霉素的抗菌作用。万古霉素的抗菌作用。第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素（MACROLIDE ANTIBIOTIC）是一是一类具有具有1416元大元大环内内酯基本化学基本化学结构的构的抗生素抗生素分分类14元元环大大环内内
2、酯类 天然：天然：红霉素霉素半合成：克拉霉素，半合成：克拉霉素，罗红霉素霉素15元元环大大环内内酯类半合成：半合成： 阿奇霉素阿奇霉素16元元环大大环内内酯类天然：乙天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素半合成：半合成：罗他霉素他霉素第一代大第一代大环内内酯类第二代大第二代大环内内酯类一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制抗菌抗菌谱：较窄窄天然（第一代）：天然（第一代）：抗菌抗菌谱略广于青霉素，主要作用略广于青霉素，主要作用于需氧于需氧G+菌及菌及G-菌等菌等半合成（第二代）：半合成（第二代）：抗菌抗菌谱扩大，大，对某些某些G-菌如流菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增
3、感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空氧菌、空肠弯曲菌、弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用的作用抗菌作用抗菌作用与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等杆菌等G-球菌：球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体螺旋体放放线菌菌某些某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌菌首首选支原体、衣原体、立克次体、弓形虫支原体、衣原体、立克次体、弓形虫厌氧菌氧菌相似：相似：略广：略广：一、抗菌作用及机制一、
4、抗菌作用及机制作用于作用于细菌核糖体菌核糖体50S亚基基抑制蛋白抑制蛋白质合成合成一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制作用于作用于细菌核糖体菌核糖体50S亚基基抑制蛋白抑制蛋白质合成合成二、耐二、耐药机制机制不完全交叉耐不完全交叉耐药性性产生各种生各种灭活活酶：包括包括酯酶、磷、磷酰化化酶、葡葡糖苷、葡葡糖苷酶、乙乙酰转移移酶和核苷和核苷转移移酶，加速抗生素，加速抗生素灭活活改改变靶位：靶位：与抗生素与抗生素结合的核蛋白体合的核蛋白体结合部位构型改合部位构型改变， 23S rRNA腺腺嘌呤甲基化，与抗生素呤甲基化，与抗生素亲和力下降和力下降摄入减少：入减少：膜成分改膜成分改变或出或出现新的成分
5、新的成分主主动外排机制增外排机制增强：药物外排增多物外排增多A二、耐二、耐药机制机制特点：特点：（1）细菌菌对红霉素易霉素易产生耐生耐药性，但停性，但停药易恢复易恢复（2）本）本类药物存在不完全交叉耐物存在不完全交叉耐药性：性：对红霉素耐霉素耐药的菌株的菌株对其他第一代大其他第一代大环内内酯类仍敏感；仍敏感；对第一代大第一代大环内内酯类耐耐药的菌株的菌株对第二代仍敏感；第二代仍敏感；对第二代大第二代大环内内酯类耐耐药的菌株的菌株对第一代也耐第一代也耐药；三、三、药代代动力学力学天然大天然大环内内酯类药代代动力学特点：力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或衣片或酯
6、化物化物血中血中药物物浓度低，度低，组织中中浓度相度相对较高高分布分布较广，可透广，可透过胎胎盘但不易透但不易透过血血脑屏障，胆屏障，胆汁中汁中浓度最高，度最高，经胆汁排泄胆汁排泄血血浆t1/2不不够长，多在，多在2 h内内治治疗尿路感染常需碱化尿液尿路感染常需碱化尿液半合成大半合成大环内内酯类药代代动力学特点：力学特点：对胃酸胃酸稳定，口服生物利用度高定，口服生物利用度高血液、体液及血液、体液及组织细胞内胞内药物物浓度高，（度高，（罗红霉素血霉素血药浓度最高）度最高）血血浆t1/2长（阿奇霉素（阿奇霉素t1/2可达可达48 h）治治疗尿路感染不必碱化尿液尿路感染不必碱化尿液临床床应用用1.用
7、于耐青霉素和用于耐青霉素和对青霉素青霉素过敏的金葡菌感染敏的金葡菌感染2.治治疗衣原体及支原体感染衣原体及支原体感染3.治治疗军团菌病，白喉，百日咳等菌病，白喉，百日咳等 4.多数多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素素样作用等作用等 不良反不良反应胃胃肠道反道反应，半合成的胃，半合成的胃肠反反应轻微微耳毒性：耳毒性：4.0 g/d，耳，耳聋，前庭功能受，前庭功能受损，老年，老年及及肾功能不良者慎用功能不良者慎用心心脏毒性毒性：（：（QT间期延期延长综合征）合征）LQTS，静滴，静滴过快快时易易发生生肝肝损害：胆汁淤害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用，肝功能不良者禁
8、用红霉素霉素变态反反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎 慢！慢！药物相互作用物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用霉素作用抑制茶碱代抑制茶碱代谢，使血，使血药浓度异常升高度异常升高与与华法林合用，延法林合用，延长凝血凝血时间竞争性抑制卡争性抑制卡马西平代西平代谢促促进环孢霉素吸收，并干霉素吸收，并干扰其代其代谢，引起腹痛、，引起腹痛、高血高血压及肝功能障碍等症状及肝功能障碍等症状与与H1受体阻断受体阻断药合用，引起心律失常合用，引起心律失常使地高辛肝使地高辛肝肠循循环增加，体内存留增加，体内存留时间延延长红霉素（霉素（E
9、rythromycin）（一）体内（一）体内过程程1.1.吸收吸收：碱性不耐酸，口服用：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸溶片或硬脂酸盐， 静脉滴注用乳糖酸静脉滴注用乳糖酸红霉素；霉素；2.2.分布：分布：较广，可透广，可透过胎胎盘但不易透但不易透过血血脑屏障，屏障， 胆汁中胆汁中浓度最高度最高 3.3.消除：主要消除：主要经肝肝脏代代谢， 胆汁排泄胆汁排泄。 （二）抗菌（二）抗菌谱1.G+菌：葡萄球菌、菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌球菌、肺炎球菌2.G-菌：菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布血杆菌、百日咳杆菌、布鲁斯菌、斯菌、军团菌等菌等3
10、.3.某些螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙某些螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体、立克次体、螺杆菌、眼衣原体、立克次体、螺杆菌、厌氧菌。氧菌。（三三）临床床应用用 1.1.耐青霉素的耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及、中度金葡菌感染及对青霉素青霉素过敏的敏的 患者；患者； 2.2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 白喉白喉带菌者菌者首首选 3.3.也可用于其他革也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放阳性菌所致感染以及放线菌病、菌病、梅毒等的治梅毒等的治疗 （四）不良反（四）不良反应1.1.直接刺激反直接刺激反应： 口服口服胃胃肠道反道反应，主要不良反
11、主要不良反应 静滴静滴血栓性静脉炎血栓性静脉炎 2.2.肝肝损害：害：红霉素霉素酯化物化物 表表现：转氨氨酶升高、肝升高、肝肿大及胆汁郁大及胆汁郁积性黄疸等性黄疸等 处理：停理：停药数日可恢复正常数日可恢复正常 3.过敏反敏反应：药热、药疹、疹、荨麻疹等。麻疹等。4. .伪膜性膜性肠炎：炎： 口服口服红霉素偶可致霉素偶可致肠道菌株失道菌株失调引起引起伪膜性膜性肠炎炎 。 红霉素霉素为肝肝药酶抑制抑制剂。红霉素（霉素（ERYTHROMYCIN）优点：点：对G+有有较好的抑菌作用好的抑菌作用有有较好的抗生素后效好的抗生素后效应可口服，毒性低，无可口服，毒性低，无过敏性休克敏性休克缺点：缺点：不耐酸
12、，口服不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想量大，生物利用度不理想抗菌抗菌谱窄，耐窄，耐药菌株菌株较多多胃胃肠道反道反应明明显阿奇霉素（阿奇霉素（AZITHROMYCIN）抗菌抗菌谱广，抗菌活性广，抗菌活性强，对某些某些细菌有菌有杀菌作用菌作用对肺炎支原体肺炎支原体的作用是大的作用是大环内内酯类中最中最强的的组织穿透力穿透力强， t1/2可达可达35-48 h用于用于较重的呼吸道、皮肤重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染及泌尿生殖系感染轻中度肝中度肝肾功能不良者，可以功能不良者，可以应用用孕孕妇及哺乳及哺乳妇女慎用，女慎用，过敏者禁用敏者禁用罗红霉素（霉素（ROXITHROMYCIN，罗力力得
13、）得）抗菌抗菌谱及抗菌作用与及抗菌作用与红霉素相似，霉素相似，对肺炎支原体、肺炎支原体、衣原体作用衣原体作用较强血血药浓度度是大是大环内内酯类中最高中最高用于敏感菌所致急性呼吸系用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等起的泌尿道感染等克拉霉素（克拉霉素（CLARITHROMYCIN）进食不影响口服吸收，但首关消除明食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低，生物利用度低血血药浓度与度与t1/2具有具有剂量依量依赖性，无性，无给药蓄蓄积对肺炎衣原体肺炎衣原体抗菌活性最抗菌活性
14、最强临床床适适应证同同罗红霉霉素素，对衣衣原原体体或或不不明明原原因因的的非非淋淋球球菌菌性性尿尿道道炎炎、阴阴道道炎炎有有良良好好疗效效，可可防防治治幽幽门螺螺杆杆菌菌感感染染，治治疗消化性消化性溃疡不良反不良反应少，耐受性好少，耐受性好其他大其他大环内内酯类乙乙酰螺旋霉素螺旋霉素1.抗菌抗菌谱似似红霉素霉素2.抗菌活性抗菌活性较弱弱3.耐酸，可口服耐酸，可口服4.用于用于G+菌感染引起的呼吸道和菌感染引起的呼吸道和软组织感染感染麦迪霉素麦迪霉素抗菌抗菌谱与与红霉素相似，但抗菌作用略差，主要霉素相似，但抗菌作用略差，主要作作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸霉素的替代品，用于敏感菌引起的
15、呼吸道、皮肤和道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。、胆道等部位的感染。米欧卡霉素米欧卡霉素为二乙二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，麦迪霉素，口服吸收好，血血药浓度高，作用度高，作用时间长，味不苦，适合儿童，味不苦，适合儿童应用。用。交沙霉素交沙霉素抗菌抗菌谱和抗菌活性与和抗菌活性与红霉素相似，霉素相似，对部分耐部分耐红霉素的金葡菌仍有效。霉素的金葡菌仍有效。临床用于支原体肺炎床用于支原体肺炎及敏感菌引起的呼吸道感染、皮肤及敏感菌引起的呼吸道感染、皮肤软组织感染感染等的治等的治疗。吉他霉素吉他霉素抗菌抗菌谱与与红霉素相似，但抗菌活性不如霉素相似，但抗菌活性不如红霉霉素，素，临床主要用于耐青霉素和床主要
16、用于耐青霉素和红霉素的霉素的G+菌菌感染，感染，还可用于百日咳、白喉、猩可用于百日咳、白喉、猩红热、胆道、胆道感染及支原体肺炎等的治感染及支原体肺炎等的治疗。常用大常用大环内内酯类抗生素及商品名抗生素及商品名琥乙琥乙红霉素片（利君沙）霉素片（利君沙）罗红霉素胶囊（霉素胶囊（赛乐林）林）罗红霉素分散片（霉素分散片（严迪）迪）阿奇霉素胶囊、阿奇霉素胶囊、颗粒（泰力特）粒（泰力特）阿奇霉素干混阿奇霉素干混悬剂（希舒美）（希舒美）阿奇霉素分散片（阿奇霉素分散片（赛乐欣）欣）阿奇霉素片（阿奇霉素片（维宏）宏）克拉霉素片（克拉仙）克拉霉素片（克拉仙）小小结特点：（与第一代大特点：（与第一代大环内内酯类相比
17、）相比）1.对胃酸胃酸稳定，生物利用度提高；定，生物利用度提高；2.血血药浓度及度及组织浓度高；度高；3.半衰期延半衰期延长；4.抗菌抗菌谱更广，抗菌活性增更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效有良好的抗生素后效应和免疫和免疫调节功能；功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；感染；7.不良反不良反应较少少第二第二节林可霉素林可霉素类抗生素抗生素【体内体内过程程】口服吸收差，生物利用度低；分布广，口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨骨组织中中浓度最高，能透度最高，能透过胎胎盘屏障，不能通屏障，不能通过血血脑屏障。屏障。林可霉素（林可霉素（lincomycin，洁
18、霉素）霉素）【抗菌抗菌谱】G+菌，菌，G-厌氧菌氧菌，是抗，是抗厌氧菌抗生氧菌抗生素中素中较好的，好的，对G-需氧菌无效需氧菌无效【机制机制】作用于作用于细菌核糖体菌核糖体50S亚基，抑制基，抑制肽链延延长，影响蛋白，影响蛋白质合成合成与大与大环内内酯类交叉耐交叉耐药，不宜与，不宜与红霉素合用霉素合用 用于用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症血症等，等，对慢性骨髓炎、尤以凝固慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎球菌所致慢性骨髓炎疗效佳，可作效佳，可作为首首选；也用于也用于厌氧菌感染；外用治氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化菌引起的化脓性感染。
19、性感染。【临床床应用用】【不良反不良反应】1.胃胃肠道反道反应2.菌群失菌群失调：长期大量期大量应用出用出现二重感染，可用万二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治治疗，偶，偶见过敏敏反反应和肝功能异常、黄疸等。和肝功能异常、黄疸等。【注意注意】禁止静脉直接推注，禁用于孕禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，新生儿，哺乳期哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、疫功能低下、恶性性肿瘤瘤转移者及肝功能不良患者移者及肝功能不良患者克林霉素（克林霉素（CLINDAMYCIN）G抗菌机制与抗菌抗菌机制与抗菌谱与林可霉素相同
20、，交叉耐与林可霉素相同，交叉耐药G抗菌活性抗菌活性强，对厌氧菌作用尤氧菌作用尤为突出突出G是治是治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎金黄色葡萄球菌骨髓炎的首的首选药G不良反不良反应较林可霉素林可霉素轻，长期期应用可用可发生假膜性生假膜性肠炎，炎，禁忌症同林可霉素禁忌症同林可霉素G不宜与不宜与红霉素合用霉素合用欣弗事件：欣弗事件：不良反不良反应或不良事件？！或不良事件？！自自2006年年7月份以来，青海、广西、月份以来，青海、广西、浙江、黑浙江、黑龙江和山江和山东等省、自治区等省、自治区陆续出出现患者使用安徽患者使用安徽华源生物源生物药业有限公司生有限公司生产的克林霉素磷酸的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后（欣
21、弗葡萄糖注射液后（欣弗 ）后，出，出现胸胸闷、心慌、寒、心慌、寒战、肾区区绞痛、腹痛、腹痛、腹泻、痛、腹泻、恶心、呕吐、心、呕吐、过敏性休敏性休克、肝克、肝肾功能功能损害等害等临床症状，共床症状，共造成造成11人死亡。人死亡。8月月4日，日，卫生部生部连夜夜发布了立即布了立即暂停使用停使用“欣弗欣弗”的的紧急通知急通知。一、万古霉素及去甲万古霉素一、万古霉素及去甲万古霉素速效速效杀菌菌剂第三第三节多多肽类抗生素抗生素万古霉素（万古霉素（VANCOMYCIN）Z机机制制：作作用用于于细菌菌细胞胞壁壁，与与黏黏肽侧链结合合形形成成复复合合物物，阻阻碍碍胞胞壁壁蛋蛋白白质合合成成，抑抑制制细胞胞壁壁
22、形形成成速效繁殖期速效繁殖期杀菌菌剂Z对G+菌菌抗抗菌菌活活性性强，体体内内外外均均不不易易产生生耐耐药性性；除除对奈奈瑟瑟菌菌属属可可能能敏敏感感外外，其其他他G-菌菌、结核核杆杆菌菌和真菌均耐和真菌均耐药万古霉素万古霉素Z不作常不作常规使用使用仅用于用于严重重G+球菌，球菌，尤其尤其 MRSA，MRSE、肠球菌感染；口服球菌感染；口服预防白血病全身感染；防白血病全身感染；伪膜性膜性肠炎炎Z毒性大：耳毒性，毒性大：耳毒性，肾毒性，毒性，过敏反敏反应，以及粒，以及粒细胞、胞、血小板减少；血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用儿禁用Z禁止：与碱性溶液配伍，
23、与重金属接触；与具有耳、禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有耳、肾毒性的毒性的药物（利尿物（利尿药、氨基苷、氨基苷类、多黏菌素、多黏菌素类）合用；静脉滴注液中不宜加合用；静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，以霉素、甾体激素，以免免产生沉淀。生沉淀。快快速速静静注注万万古古霉霉素素时时，出出现现极极度度皮皮肤肤潮潮红红、红红斑斑、荨荨麻麻疹疹、心心动动过过速速和和低低血血压压等等特特征征性性症症状状，称称为为“红人综合征红人综合征”二、多粘菌素二、多粘菌素类多粘菌素多粘菌素B（polymyxin B）多粘菌素多粘菌素E（polymyxin E）1.仅对G-杆菌作用杆菌作用强大，尤其大，尤其
24、绿脓杆菌杆菌为窄窄谱杀菌菌剂2.抗菌机理：增加胞抗菌机理：增加胞浆膜的通透性膜的通透性3.少用，主要用于耐少用，主要用于耐药的的铜绿假假单胞菌感染胞菌感染4.毒性大：毒性大：肾毒性：毒性：如蛋白尿、管型尿如蛋白尿、管型尿 主要不良反主要不良反应神神经毒性：如毒性：如头晕、面部麻木、周、面部麻木、周围神神经炎炎 变态反反应：如皮疹、瘙痒、：如皮疹、瘙痒、药热 其他：如肝毒性其他：如肝毒性小小结1.红霉素的特点：霉素的特点：胆汁胆汁中中浓度最高度最高, 胆汁胆汁排泄；抗菌排泄；抗菌谱与青与青霉素相似而略广霉素相似而略广“广广”在在对某些某些G-杆菌、杆菌、军团菌、支原体、菌、支原体、衣原体、立克次
25、体、衣原体、立克次体、厌氧菌氧菌有效；主要不良反有效；主要不良反应是是胃胃肠道反道反应；2.林可霉素林可霉素类主要特点：主要特点：骨骨组织浓度高；度高；主要作用于主要作用于厌氧菌、氧菌、需氧需氧G+菌菌对G-杆菌杆菌无效；首无效；首选用于：用于：金葡菌性急、慢性骨髓金葡菌性急、慢性骨髓炎；炎；3.万古霉素万古霉素类对G+菌菌作用作用强大，大，对G-菌菌无效；主要不良反无效；主要不良反应:耳、耳、肾毒性，毒性，红人人综合征；合征；4.多粘菌素多粘菌素类仅对G-杆菌杆菌作用作用强大，尤其大，尤其绿脓杆菌，杆菌，为窄窄谱杀菌菌剂。思考思考题1.简述大述大环内内酯类抗生素抗菌作用机制及抗生素抗菌作用机制及耐耐药机制。机制。2.试述述红霉素的霉素的药理作用特点。理作用特点。3.简述万古霉素述万古霉素类抗生素的主要不良反抗生素的主要不良反应。
