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1、代谢综合征高血压发病机制与治疗新策略Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望代谢综合征代谢综合征(MS)代表了一系列心血管危险因子代表了一系列心血管危险因子的聚集状态的聚集状态, 包括肥胖、高血压、血糖异常、包括肥胖、高血压、血糖异常、致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常其共同的病理生理基础是其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗胰岛素抵抗MS与动脉粥样硬化性与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和和 2型型糖尿病糖尿病(T2DM)的危险高度相
2、关的危险高度相关 Kashyap SR, DeFronzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes Vasc Dis Res, 2007, 4: 13-19. 代谢综合征诊断标淮代谢综合征诊断标淮1998年年WHO标准标准 IGT / IFG或胰岛素抵抗或胰岛素抵抗, 加以下加以下2 项项:BP140/90mmHgTG1.7mmol/L或或 HDL-C男男35mg/dL; 女女0.90, 女女0.85或或 BMI30kg/m2微量白蛋白尿微量白蛋白尿(20 g/min)其他其他: 高
3、尿酸血症、高尿酸血症、PAI-1含量高含量高 2002年美国年美国ATPIII标准标准下列下列5项中任何项中任何3项项:空腹血糖空腹血糖6.1mmol/L(包括包括T2DM) 血压血压130/85mmHg或正在治疗或正在治疗TG1.65mmol/LHDL-C: 男男1.04mmol/L, 女女1.30mmol/L肥胖肥胖: 腰围男腰围男102cm, 女女88cm2005年年IDF标准标准腰围腰围: 美国男美国男102cm/女女88cm; 欧洲男欧洲男94cm/女女80cm; 中国男中国男90cm/女女80cm 再加再加4项中项中2项项:TG1.65mmol/LHDL-C: 男男1.04mmol
4、/L; 女女6.1mmol/L(包括包括T2DM); 或或 FPG5.6mmol/L,应作应作OGTT, 但不是必须但不是必须2004年中国标准年中国标准肥胖肥胖: BMI25.0kg/m2高血压高血压: BP140/90mmHg血脂异常血脂异常: TG1.65mmol/L和和/或或HDL-C: 男男0.91mmol/L; 女女1.04mmol/L血糖血糖: FPG6.1mmol/L或负荷后或负荷后(pg2h) 7.8mmol/L或已确诊或已确诊T2DMMS核心核心: 中心性肥胖、胰岛素抵抗中心性肥胖、胰岛素抵抗 内内 脏脏 肥肥 胖胖TNF 血管紧张素原血管紧张素原NEFA 脂联素脂联素 肾
5、上腺髓质素肾上腺髓质素ROS高热量高热量/高脂高脂肪肪低体力活动低体力活动胰岛素抵抗胰岛素抵抗盐盐钾钾刺激刺激抑制抑制ROS: 脂质过氧化物脂质过氧化物 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素抵抗不是一种疾病胰岛素抵抗不是一种疾病, 而是一种病理生理而是一种病理生理 状态状态. 包括包括: 空腹血糖异常、糖耐量异常空腹血糖异常、糖耐量异常 脂质异常脂质异常: 高甘油三酯、低高甘油三酯、低HDL、小而密小而密 的的LDL/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积 内皮功能障碍内皮功能障碍: 单核细胞粘附、血浆细胞粘单核细胞粘附、血浆细胞粘 附分子浓度附分子浓度、内皮、内皮-依赖的血管扩张依
6、赖的血管扩张 促凝因子促凝因子: PAI-1、纤维蛋白原纤维蛋白原 血动力学改变血动力学改变: 交感神经活性交感神经活性, 肾钠潴留肾钠潴留 炎症标志炎症标志: CRP、WBC 血尿酸浓度血尿酸浓度 睾丸分泌睾丸分泌(卵巢多囊卵巢多囊)增多增多 睡眠呼吸不正常睡眠呼吸不正常 Bakris GL. Current Perspectives on Hypertension and MetabolicSyndrome. J Manag Care Pharm.2007;13 (5):S3-S5 肥胖肥胖 血脂紊乱血脂紊乱 易血栓症易血栓症 高血压高血压 糖耐量异常糖耐量异常小而密小而密LDL TG H
7、DLASCVDT2DM胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症伴随胰岛素抵抗的临床综合征伴随胰岛素抵抗的临床综合征 代谢综合征代谢综合征(MS) 2 型糖尿病型糖尿病 动脉粥样硬化性动脉粥样硬化性CVD 原发性高血压原发性高血压(50%有胰岛素抵抗有胰岛素抵抗) 卵巢多囊综合征卵巢多囊综合征(易患糖尿病易患糖尿病) 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝(肥胖肥胖) 某些类型的癌某些类型的癌(乳腺癌乳腺癌) 睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停 故胰岛素抵抗涵义更广故胰岛素抵抗涵义更广, MS则只是其中一种则只是其中一种代谢综合征高血压诊断代谢综合征高血压诊断MS中高血压诊断切点中高血压诊断切点:WHO定义定义
8、140/90mmHgATPIII和和IDF定定义义130/85mmHg(属属“高高血血压前期压前期”, 有发展为临床高血压的高危险性有发展为临床高血压的高危险性)中国中国MS定义定义140/90mmHg MS人群高血压患病人群高血压患病,男性男性84.2%,女性女性76.7%MS患者高血压病因患者高血压病因/发病机制发病机制 MS患者的高血压患者的高血压:除与遗传、生活方式除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐缺乏运动、高盐饮食、吸烟、饮酒饮食、吸烟、饮酒)等常见因素有关外等常见因素有关外肥胖、胰岛素抵抗肥胖、胰岛素抵抗/继发高胰岛素血症继发高胰岛素血症起着重要作用起着重要作用 1. 胰岛素抵抗与
9、胰岛素抵抗与RAAS激活激活 高胰岛素血症刺激血管壁和心脏高胰岛素血症刺激血管壁和心脏RAAS系统系统, 诱发高血压与动脉硬化。诱发高血压与动脉硬化。血管紧张血管紧张素素又可能通过抑制胰岛素信号转导又可能通过抑制胰岛素信号转导,促促进胰岛素抵抗进胰岛素抵抗, 引起恶性循环引起恶性循环 2. 高胰岛素血症提高交感活性高胰岛素血症提高交感活性 直接刺激肾上腺和交感系统直接刺激肾上腺和交感系统(SNS), 引起引起血压增高和心率加快血压增高和心率加快; 同时使同时使RAAS系系统分泌增加统分泌增加, 加重高血压加重高血压3. 高胰岛素血症与体液贮留高胰岛素血症与体液贮留 高胰岛素血症增加血管壁和肾脏
10、的盐敏高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏 感性感性, 近端肾小管钠的重吸收增加近端肾小管钠的重吸收增加, 导致导致 体液潴留体液潴留 4. 胰岛素抵抗与内皮功能异常胰岛素抵抗与内皮功能异常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗, 减弱胰岛素介导的减弱胰岛素介导的NO生生成成, 损伤内皮功能损伤内皮功能, 导致血管收缩导致血管收缩, 血血压升高压升高, 导致血管重塑导致血管重塑1.5 脂肪组织局部脂肪组织局部RAAS的激活的激活 体脂增加可促使体脂增加可促使脂肪组织局部脂肪组织局部RAAS激激活活, 引起引起血管活性蛋白基因特异性过度表血管活性蛋白基因特异性过度表达达, 在肥胖性高血压中有重要作用在肥胖性高血压
11、中有重要作用, 且不且不依赖水、钠潴留。依赖水、钠潴留。 6. 高瘦素血症和低脂联素血症高瘦素血症和低脂联素血症 BMI增高增高,瘦素增高瘦素增高, 血压明显高血压明显高 BMI增高增高,脂联素越低脂联素越低, 血压显著高血压显著高 1.7 血管平滑肌钠泵和钙泵失调血管平滑肌钠泵和钙泵失调 胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、钙潴留钙潴留, 增强血管对缩血管物质的反应增强血管对缩血管物质的反应,导致血管收缩和血压增高导致血管收缩和血压增高 1.8 脂代谢紊乱与脂毒性脂代谢紊乱与脂毒性 血浆血浆FFA水平增高水平增高, 过多过多TG在组织细胞在组织细胞沉积沉积
12、, 引起细胞调亡和组织纤维化引起细胞调亡和组织纤维化, 导致导致微血管功能障碍微血管功能障碍, 即所谓脂毒性。即所谓脂毒性。脂毒性脂毒性与血压增高和微血管功能障碍相关与血压增高和微血管功能障碍相关MS患者高血压的治疗患者高血压的治疗 尚无尚无“MS高血压防治指南高血压防治指南”, 根据根据ATP MS的血压目标值的血压目标值: 130/85mmHg 有靶器官损害有靶器官损害(心肌肥厚等心肌肥厚等) / T2DM: 130/80 mmHg 合并肾损害合并肾损害(白蛋白尿白蛋白尿): 115/75mmHg 对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上,而应对胰岛素抵抗进行及
13、早控制而应对胰岛素抵抗进行及早控制,并对多并对多重危险因素进行综合防治重危险因素进行综合防治1. 强调生活方式干预强调生活方式干预 1.1 减肥减肥 78%男性和男性和65%女性高血压归于超重女性高血压归于超重 标准体重标准体重(kg)=身高身高cm 105(110) 1.2 低盐低盐 高盐降低胰岛素敏感性高盐降低胰岛素敏感性, 且不能被噻唑烷且不能被噻唑烷类所改善类所改善TZDs是通过是通过恢复受损的恢复受损的PI3激酶活性激酶活性来来改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗而高盐是而高盐是使使PI3的胰岛素信息路径受损的胰岛素信息路径受损而而引起胰岛素抵抗引起胰岛素抵抗 1.3 运动运动 有利于减肥和
14、改善胰岛素抵抗有利于减肥和改善胰岛素抵抗锻炼越多受益越大锻炼越多受益越大,60min/d有氧运动有氧运动避免长期静坐看电视和玩计算机游戏避免长期静坐看电视和玩计算机游戏2. 强调改善胰岛素抵抗强调改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗是胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本发患者高血压的基本发病机制病机制, MS患者降压治疗患者降压治疗, 应及早改应及早改善胰岛素抵抗善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: 双胍类与噻唑烷二酮类双胍类与噻唑烷二酮类 (TZDs, PPAR 激动剂激动剂 )均能改善胰岛均能改善胰岛素抵抗素抵抗.2.1 二甲双胍二甲双胍是唯一对是唯一对MS无不利影响的药无不利影响的药: 不加重心衰不加
15、重心衰; 与与磺脲类磺脲类/胰岛素相比胰岛素相比, CV事件和死亡率均低事件和死亡率均低血糖尚正常血糖尚正常, 用格华止、用格华止、TZDs或联用或联用; B细胞细胞受损受损(临床高血糖临床高血糖), 格华止格华止+胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗, 可预防可预防T2DM和和CV事件事件; 减减肥效果与减肥药相当肥效果与减肥药相当 因此因此, 目前双胍类是目前双胍类是MS首选药物首选药物 2.2 TZDs类类匹格列酮匹格列酮(瑞彤瑞彤)、罗格列酮、罗格列酮(文迪雅文迪雅): PPAR- 激动剂激动剂, 能改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗瑞彤瑞彤T2DM死亡率死亡率, 减少减少M
16、I和卒中发生率和卒中发生率晚近晚近, Nissen荟萃荟萃24项研究项研究: 文迪雅文迪雅CV事件事件43%, 心脏死亡心脏死亡64%, 引起争议引起争议RECORD研究研究: 20012008年年, 中期分析文迪雅并中期分析文迪雅并未未CV事件事件, 但尚不是最终定论。但尚不是最终定论。 FDA已将文迪雅说已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分明书心肌缺血事件列入安全警告部分此外此外, 该类药引起体液潴留该类药引起体液潴留, 可能恶化心功能可能恶化心功能3. 正确使用降压药物正确使用降压药物 ACEI/ARB首选首选: 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 钙拮抗剂首选钙拮抗剂首选:不影响糖代
17、谢不影响糖代谢(施慧达、施慧达、 波依定等波依定等) Opie荟萃荟萃58010例高血压治疗例高血压治疗4年年: ACEI和和ARBs新发新发DM 20% 钙拮抗剂钙拮抗剂16% 阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂新发新发DM是对照组是对照组4倍倍 受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响 赛利洛尔赛利洛尔 35% 卡维地洛卡维地洛 13% 地来洛尔地来洛尔 10% -17% 心得静心得静 -21% 美托洛尔美托洛尔 -22% 阿替洛尔阿替洛尔-33% 心得安心得安-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40不同类型不同类型ARBs对对PPAR 激活强度激活强度(Be
18、nson SC, et al. Hypertension, 2004, 43:993-1002) 替米沙坦替米沙坦23缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦14活性倍数活性倍数坎地沙坦坎地沙坦奥美沙坦奥美沙坦 依普沙坦依普沙坦坦坦氯沙坦氯沙坦 活性代谢产物活性代谢产物磷酸烯醇丙酮酸羧激酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶50100150200250300350400替米沙坦替米沙坦 不同不同 ARBs 在体内的分布容量在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数药物进入全身组织能力的指数) 450500缬沙坦缬沙坦奥美沙坦奥美沙坦氯沙坦氯沙坦 氯沙坦氯沙坦 活性代谢产物活性代谢产物坎地沙坦坎地沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦替
19、米沙坦替米沙坦: 部分部分PPAR 激动剂激动剂 mol/L25201510500.1110100Luciferase 活性活性(x-fold induction over vehicle treated cells)吡格列酮吡格列酮替米沙坦替米沙坦Circulation, 2004Circulation, 2004，109:2054-2057109:2054-20574. 强调多种危险因素综合控制强调多种危险因素综合控制 对对MS患者不能单独考虑降血压患者不能单独考虑降血压, 应强调应强调降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘稠度等综合治疗稠度等综合治疗已显示综
20、合强化治疗可使微血管疾病和已显示综合强化治疗可使微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低大血管疾病进展的风险降低40%60%血糖控制血糖控制 建议用建议用OGTT检测检测MS而血糖正常者而血糖正常者实实际际上上,有有IFG的的人人OGTT证证实实一一些些人人已经患了已经患了T2DM不同不同FPG切点切点: 高血糖漏诊高血糖漏诊4864%ADA 2003.11 将正常将正常FPG切点由切点由6.1mmol/L下调至下调至5.6mmol/L用用6.1mmol/L作切点作切点: 高血糖漏诊高血糖漏诊64%用用5.6mmol/L作切点作切点: 高血糖漏诊高血糖漏诊48% 即使即使FPG诊断切点作调整诊断切
21、点作调整,仍需作仍需作OGTTUKPDS研究显示研究显示, HbA1c每减少每减少1%, DM相关的死亡风险减少相关的死亡风险减少21%,心肌梗死减少心肌梗死减少14%对已患对已患DM者者 餐前血糖餐前血糖: 5.16.1mmol/L 餐后餐后2h血糖血糖: 7.07.8mmol/L HbA1c6.5%血脂控制血脂控制 他汀类降低他汀类降低MS合并合并ASCVD的死亡率的死亡率 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀瑞舒伐他汀、阿托伐他汀烟酸类改善脂质烟酸类改善脂质,但有恶化糖耐量危险但有恶化糖耐量危险。MS患者患者: CHO4.0mmol/L LDL-C2.0mmol/L TG1.7mmol/L抗凝和抗炎抗凝和抗炎 MS常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制剂剂-1(PAI-1)和其它凝血因子水平升高。阿司和其它凝血因子水平升高。阿司匹林抗血小板药物匹林抗血小板药物肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-和白介素和白介素-6和和hs-CRP、纤维纤维蛋白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类、蛋白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类、ACEI、TZDs可能会降低可能会降低CRP水平水平 谢谢 谢！谢！
