ANCA相关小血管炎治疗的循证医学证据20分钟精

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1、ANCAANCA相关小血管炎治相关小血管炎治疗的的循循证医学医学证据据-20-20分分钟( (精精) )ANCA相关小血管炎西方最常见的自身免疫性疾病之一我国:不少见l北大医院近7年共新诊断500例辛岗等。中华风湿病杂志辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et al. Experimental Gerontology 2004,In press我国ANCA相关小血管炎的特点显微镜下型多血管炎占70-80%肾受累:100%肺受累:391/478(82%)绝大多数误漏

2、诊病情危重,BVAS积分高治疗?辛岗等。中华风湿病杂志辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33于峰等。中华儿科杂志于峰等。中华儿科杂志 2003;41(11):831-834Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et al. Experimental Gerontology 2004,In pressv诱导缓解治疗(初始治疗)v强化免疫抑制治疗v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupvwww.vasculitis.orgMP冲击的适应症新月体性肾炎纤维

3、素样坏死肺出血血浆置换的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析诱导治疗:糖皮质激素和CTX强的松l剂量:1mg/kgd,4-6周l10-15mg/d 维持CTXl口服:2-3mg/kg d l静点:0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解lmonths to one to two years2003UpToDate6/03口服激素联合口服CTX一线诱导缓解治疗方案缓解率8590%l完全缓解:75%时间3-12个月,少数需要2年CTX毒副作用大2003UpToDate6/03其他诱导缓解治疗方案CTX静脉点滴MTX血浆置换A组组B组组CTX0.7g/m2 iv,q3w至缓解,至缓解,q4w

4、,4m q5w ,4m q6w至至2年年2mg/kg/d,至缓解,每,至缓解,每4m减减1/4病例数病例数27236m时缓解率时缓解率24/27(88.9%)18/23(78.3%)结束时缓解率结束时缓解率(60m)18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反应发生率副反应发生率66.7%69.6%感染感染40.7%69.6%*卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染11.1%30.4%死亡死亡9/27(33.3)10/23(43.5)复发复发59.2%13%*Guillevinetal. Arthritis&Rheum1997;40(12):2187-98CTX:静点:静点 vs 口服口服RCT

5、(1)RCT(2)47名小血管炎病人(WG或MPA),随机分组l激素+每日口服CTX(2mg/kg)l激素+每月静点CTX(0.75g/m2)lCTX用至病情缓解至少6个月后停药,随访3年。两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组lWBC减少发生率低(P0.01)l严重感染发生率低(P0.05)l性腺抑制发生率低(P0.05)l累积剂量小(16.43.7vs38.410.4,P 150 500) Randomisation(80 patients per limb) daily oral CTXpulse CTX(2mg/kg/day)(15mg/kg ev

6、ery 2-3 weeks) Induction phase (continue CTX until remission + 3 months, minimum 6 months, maximum 12 months) Remission maintenance phase (start azathioprine, 2mg/kg, at remission + 3 months)(evaluations every 3 months) Study end(18 months)CYCLOPS研究的流程随访已完成,资料正在收集和整理中。部分研究结果捷克:18/28人完成实验,7人静点,11人口服l

7、口服组死亡率高(4/11vs1/7)l缓解率相似,静脉组1人复发初步印象l静脉组累积量低(17gvs34g)l静脉组感染率低,但复发率高EUVAS-NORAM研究(Non-RenalWegenersgranulomatosistreatedAlternativelywithMethotrexate)RCT研究,无肾脏受累强的松:1mg/kg/d,4wMTX:1525mg/w,12个月CTX:2mg/kg/d,3-6M1.5mg/kg/dlCTX累积至少20g12m时停药,观察到18个月研究终点:诱导缓解率Lancet 2004 (to be published)初步结果6个月的缓解率相似lMT

8、X:83%lCTX:84%MTX的复发率高Lancet 2004 (to be published)目前激素联合MTX诱导缓解的评价用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常(Scr177mol/L)适用于CTX禁忌者补充叶酸Up To Date 2003血浆置换-HammersmithRCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFlScr500但不用透析l依赖透析随机分为两组l药物:Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/dl药物+PE,每次4L,至少4次Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763病例药物+PE药物Scr500但不用透

9、析125/57/7依赖透析1910/113/8Pusey:Kidney-Int 1991(40):):757-7631个月后个月后肾功能改善肾功能改善的情况的情况RCT小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血浆置换vsMP冲击?l实验组:接受7次血浆置换l对照组:MP冲击3次,15mg/kgl研究终点:病情诱导缓解EUVAS-MEPEX研究ANCA-associatedWGorMPAwithsevereGNEntryafterinformedconsentStratificationaccordingtoseverityofrenaldysfunctionRandomisationoli

10、guria/dialysis/Scr500+oliguria/dialysis/Scr500+IVMPx3pulsesdays1-3PEx7within14daystogetherwithstandardinductionregimen(OCS+CTX)ProgressiveOCSreductionChangeCTXtoAzaat6months(3monthsifage40)Studyendsat12monthsMEPEX研究的流程研究的流程初步结果:随访3个月l两组病人死亡率均为16%l血浆置换组肾脏存活率高(36.5%vs14.8%)进展:资料正在最后的分析中卡氏肺囊虫(PCP)的预防TM

11、P-SMX(160+800mg,Tiw)Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613Up To Date 2003Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673诱导缓解治疗总结激素和CTX为一线方案l不推荐单独使用激素l激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染v诱导缓解治疗(初始治疗)v维持缓解治疗v小剂量激素v细胞毒药物v复发治疗依赖免疫抑制药物CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它:CsA等CTX:0.6-0.8g静点,每2-3月一次,1-2年CTX维持缓解减少复发鉴于其副作用,

12、不建议在维持缓解期长期应用免疫抑制药物的选择CTXAZA:目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它:CsA等EUVAS-CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX维持缓解入选病人:在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44诱导缓解治疗(3-6m)lCTX:2mg/kg/dx3-6mlPred:1/mg/d-12周0.25mg/kg/d维持治疗1(-12m)-分组lCTX:1.5mg/kg/dx6-9mlAZA:2.0mg/kg/dx6-9mlPred:10mg/d维持治疗2(-18m)

13、lAZA:1.5mg/kg/dlPred:7.5mg/d随访18个月研究终点:复发Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44CTX累计累计9-27gCTX再累计再累计9-27g研究结果:144/155(93%)缓解,8例死亡(7例在3个月内)维持期AZACTXNo.7173复发(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65严重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94结论:在维持缓解阶段,应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44关于MTX用于维持期的总体评价可以应用

14、于维持治疗限于Scr177mol/L者补充叶酸。Up To Date 2003EUVAS-IMPROVERCT研究入选病人:激素+CTX诱导缓解的病人实验组:激素+MMF对照组:激素+AZA;观察4245个月研究终点:复发率研究进展:正在收集病人Entry and randomisationInduction regimen = OCS + CTX (daily oral or pulse)(3-6 months)Remission treatment as randomised(36 months)OCS + MMFOCS + AZAEvaluations (every 3 months)s

15、top MMFstop AZA(42-45 months)(42 -45 months)Study end(48-51 months)免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它:CsA等德国的临床观察12例WG莱氟米特维持(3050mg/d)缓解随访15(1224)个月11例保持缓解l活动积分进一步下降lc-ANCA滴度下降Metzieretal.ClinExpImmunol1998;112(S1):56维持缓解的持续时间一般认为应维持2年,也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究l是否需要将维持治疗延长到4年REMAIN研究RCT研究入选病人:处于稳定缓解状态的

16、肾脏血管炎病人实验组:激素+AZA4年对照组:激素+AZA2年研究终点:复发研究进展:正在收集病人,进展缓慢维持缓解治疗总结维持缓解治疗可以控制复发激素:小剂量或停用除CTX外,证据最为充分的是AZAl2年以上l不合并使用别嘌呤醇交替应用细胞毒药物?l重症、不能达到完全缓解者v诱导缓解治疗(初始治疗)v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupvwww.vasculitis.org缺乏循证医学证据。建议:病情出现小的波动(minorrelapse)时,可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复(majorrelapse)时,重新开始诱导缓解治疗。Up To Date 2003复发的治疗谢谢谢谢结束结束

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