药物分析药物的杂质检查

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1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查药药物物的的杂杂质质是是指指药药物物中中存存在在的的无无治治疗疗作作用用、或或影影响响药药物物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。第一节第一节概概述述一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求药药物物的的纯纯度度即即纯纯净净程程度度，是是反反映映药药品品质质量量的的一一项项重重要要指指标。标。对药物质量的评价对药物质量的评价：三效：高效、长效、速效三效：高效、长效、速效;三小：毒性、用量、副作用小。三小：毒性、用量、副作用小。药物分析药物的杂质检查药物的纯度药物的纯度 通常可以从通常可以从 （）药物的结构，（）外

2、观性状，（）药物的结构，（）外观性状， （）理化常数，（）杂质检查，（）含量测定等方面（）理化常数，（）杂质检查，（）含量测定等方面作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。所以在药作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。所以在药物的质量标准中就规定药物的纯度要求。物的质量标准中就规定药物的纯度要求。但是杂质多了：但是杂质多了：但是杂质多了：但是杂质多了： ）药物的理化常数变化）药物的理化常数变化）药物的理化常数变化）药物的理化常数变化 ）外观性状变化）外观性状变化）外观性状变化）外观性状变化 ）稳定性下降）稳定性下降）稳定性下降）稳定性下降 ）含量下降、活性下降）含量下降、活性下降）含

3、量下降、活性下降）含量下降、活性下降 ）毒副作用上升）毒副作用上升）毒副作用上升）毒副作用上升 药物分析药物的杂质检查二、杂质的来源和种类二、杂质的来源和种类（一）杂质的来源（一）杂质的来源 1 1、生产生产过程中引入的杂质过程中引入的杂质：来源：来源 于于制备制备 原料、溶剂原料、溶剂 、试剂、中间产品、试剂、中间产品、副产品、器械等等。副产品、器械等等。 2 2、贮存贮存过程中引入的杂质：过程中引入的杂质：来源于来源于外界条件外界条件 包装、运输、保管不妥（受包装、运输、保管不妥（受光线、温度、空气、微生物的影响等等）。光线、温度、空气、微生物的影响等等）。原料引入可能：溴化物、碘化物、硫

4、酸盐、钾盐、钙盐、镁原料引入可能：溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐等。盐、铁盐等。贮藏过程引入可能：发生水解、氧化、分解、异构化、贮藏过程引入可能：发生水解、氧化、分解、异构化、 晶晶型转化、聚合、潮解、发霉等。型转化、聚合、潮解、发霉等。药物分析药物的杂质检查（二）（二）杂质的种类杂质的种类药物中的杂质来源可分为药物中的杂质来源可分为一般杂质一般杂质和和特殊杂质特殊杂质。一般杂质一般杂质是指在自然界分布较广泛，在多种药物的生产和贮是指在自然界分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫

5、酸盐、砷盐、重金属等。砷盐、重金属等。特殊杂质特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。药物分析药物的杂质检查三、杂质的限量的检查三、杂质的限量的检查（一）、没有必要把药物中的杂质完全除去。从杂质的来源（一）、没有必要把药物中的杂质完全除去。从杂质的来源考虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。考虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。（二）、药物中杂质允许最大限度的原则：（二）、药物中杂质允许最大限度的原则：在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中存在有一定量的杂质。

6、这一允许量被称为杂质的限量。存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。杂质限量杂质限量指药物中所含杂质的最大容许量。指药物中所含杂质的最大容许量。药物中杂质的检查多数采用限量检查（药物中杂质的检查多数采用限量检查（limittest），该检），该检查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。由于以上的原因，由于以上的原因，因此，因此，药物的杂质药物的杂质 检查又称纯度检查，检查又称纯度检查，限度（限量）检查。限度（限量）检查。药物分析药物的杂质检查A、取一定量供试品、取一定量供试品结果结果（产生色或浑浊）（产生色或浑浊） B、取一定量与

7、、取一定量与被检杂质相同被检杂质相同同上处理同上处理的纯物质或其他对照品标准液的纯物质或其他对照品标准液结果结果（色或浑浊（色或浑浊） 药物的限量检查的方法：比色法或比浊法药物的限量检查的方法：比色法或比浊法当当AB时：本项不合格。时：本项不合格。当当A1000)使溶解成使溶解成100ml 用同一用同一方法比较方法比较,问限量为多少问限量为多少?解解: CV (2/100) X 5 (mg)L=-X100%=-X100%=0.1% S 0.10 X 103(mg)药物分析药物的杂质检查例例4:肾上腺素中肾上腺酮的检查方法如下肾上腺素中肾上腺酮的检查方法如下:称取本品称取本品0.25g,置置25

8、ml量瓶中量瓶中,加加0.05ml/L盐酸溶液稀释至刻度盐酸溶液稀释至刻度,摇匀摇匀,精密精密量取量取5ml,置另一个置另一个25ml量瓶中量瓶中,加加0.05ml/L盐酸溶液稀释盐酸溶液稀释至刻度至刻度,照分光光度法照分光光度法,310nm波长测定波长测定,吸收度不得超过吸收度不得超过0.05(已知肾上腺酮吸收系数已知肾上腺酮吸收系数(E1%1cm )为为453)计算肾上计算肾上腺素中肾中腺酮的限量腺素中肾中腺酮的限量(以以%表示表示) C(酮体酮体) 1.110-6g/mlL=- X100%=-X100% =0.055% C(样品样品) 0.002g/ml药物分析药物的杂质检查第二节第二节

9、一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 一、一、 氯化物的检查法氯化物的检查法11、原理：、原理：中国药典对氯化物的检查是中国药典对氯化物的检查是利用氯化物在硝酸酸利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定标准氯化钠溶液在相同的条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊标准氯化钠溶液在相同的条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更大。度不得更大。 ClCl- AgClAgCl （ 微微 量量 时时 浑浑 浊浊 ）稀稀HNO3AgNO3 药物分析药物的杂质检查2 2、方法：比浊法、方法：比浊法A、取一定量供试品、取一定量供试

10、品产生产生AgCl(浑浊）浑浊）依法处理依法处理依法处理依法处理稀稀稀稀HNOHNO3 3 AgNOAgNO3 3同上处理同上处理同上处理同上处理B、取一定量标准、取一定量标准NaCI液液同同上上（标准（标准 NaCl NaCl 浓度浓度C=0.01mg CI - - / /ml）（如（如A浊度比浊度比B小则本项合格）。小则本项合格）。药物分析药物的杂质检查3 3、注意点：、注意点：（1 1）加）加HNOHNO3 3 目的；目的；A A、AgClAgCl不溶于不溶于HNOHNO3 3可在可在HNOHNO3 3 中中 产生最好的乳化浑浊；产生最好的乳化浑浊；B B、加速、加速AgClAgCl 的

11、的 产生；产生；C C、防止产生、防止产生AgAg2 2O O ，AgAg3 3POPO4 4 ,Ag,Ag2 2COCO3 3 因为这些因为这些 溶溶于于HNOHNO3 3 这样就可以防止这样就可以防止COCO3 32-2-，OHOH- - ，POPO4 43-3-干扰。干扰。（2 2）酸度：）酸度：50ml50ml含含8ml8ml稀稀HNOHNO3 3（3 3）ClCl- -浓度：氯化物浓度以浓度：氯化物浓度以50ml50ml中含中含5050 g80g80 g g的的ClCl- - （相当于标准氯化钠溶液（相当于标准氯化钠溶液5.0ml8.0ml5.0ml8.0ml）（4 4）温度）温度药

12、物分析药物的杂质检查（6）有干扰物必须消除。）有干扰物必须消除。供试品溶液不澄清：用含硝酸水洗净滤纸中的氯供试品溶液不澄清：用含硝酸水洗净滤纸中的氯化物滤过；化物滤过；高锰酸钾溶液中的氯化物：加入乙醇使其还原褪高锰酸钾溶液中的氯化物：加入乙醇使其还原褪色；色；碘化物中氯化物：加入酸和过氧化氢，加热煮沸，碘化物中氯化物：加入酸和过氧化氢，加热煮沸，使之氧化产物碘挥去，溶液澄清无色后，再检查。使之氧化产物碘挥去，溶液澄清无色后，再检查。（5）严格按照操作顺序进行）严格按照操作顺序进行药物分析药物的杂质检查、存在于有机物结构中的氯化物检查。、存在于有机物结构中的氯化物检查。方法：方法：必须使结构状态

13、的氯变为游离状态的氯。必须使结构状态的氯变为游离状态的氯。如有机破坏的方法：如有机破坏的方法：某些药物含有有机氯杂质可以采用本法。某些药物含有有机氯杂质可以采用本法。 Cl Cl- （7）、溶于水的有机药物（如有机酸碱金属盐）按药典）、溶于水的有机药物（如有机酸碱金属盐）按药典附录方法直接检查氯化物。不溶于水的有机药物，多数附录方法直接检查氯化物。不溶于水的有机药物，多数加水振摇，使所含氯化物溶解，滤过，取滤液依法检查加水振摇，使所含氯化物溶解，滤过，取滤液依法检查（也有用丙酮溶解后检查的）。（也有用丙酮溶解后检查的）。药物分析药物的杂质检查SO42-BaSO4（SO42-微量时浑浊）微量时浑

14、浊）二、二、硫酸盐检查法硫酸盐检查法1、原理：、原理：药物中存在的药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件生成的浑浊比较，浊度不得更大。成的浑浊比较，浊度不得更大。2、方法：、方法：比浊法比浊法依法处理依法处理A、供试品一定量、供试品一定量产生产生BaSO4的浑浊的浑浊HCl，25%BaCl2同上同上B、取一定量、取一定量K2SO4标准液标准液同上同上HCl25%BaCl2药物分析药物的杂质检查3 3、注意点：、注意点：（1 1）加）加HCl HCl

15、 要适量要适量, 50ml, 50ml含稀盐酸含稀盐酸2ml2ml。防止。防止BaCO BaCO 3 3 ,Ba ,Ba 3 3（PO PO 4 4 ）2 2 等的生成。等的生成。 （2 2）本法适宜比浊浓度为）本法适宜比浊浓度为0.10.50.10.5 gSOgSO4 42-2-/50ml/50ml。 （3 3）BaClBaCl2 2 试液浓度在试液浓度在10%25%10%25%范围内。范围内。 （4 4）供试液如需滤过，应先用盐酸使成酸性的蒸馏水洗净）供试液如需滤过，应先用盐酸使成酸性的蒸馏水洗净滤纸中硫酸盐。滤纸中硫酸盐。 （5 5）有色供试品溶液的处理及其他注意事项与氯化物检查）有色供

16、试品溶液的处理及其他注意事项与氯化物检查法相同。法相同。药物分析药物的杂质检查1 1 、原理原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配位离子，再与一定量标准铁溶液用同法可溶性硫氰酸铁配位离子，再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色比较，颜色不得更深处理后所呈的颜色比较，颜色不得更深。 H H+ +3 -3 -3 -3 -移至移至移至移至50ml50ml50ml50ml纳氏纳氏纳氏纳氏比色管比色管比色管比色管稀稀稀稀HCl 4mlHCl 4mlHCl 4mlHCl 4ml过硫酸铵过硫酸铵过硫酸铵过硫酸铵50mg50mg50mg50mg按

17、上法按上法按上法按上法三、铁盐检查法三、铁盐检查法：Fe3+ + 6 SCN-、方法：、方法：比色法比色法（）供（）供试品试品水水25ml加水稀释或约加水稀释或约35ml35ml后后 Fe（SCN）6液（液（30 10030 100）3ml3ml，再加水适量稀释成，再加水适量稀释成 50ml 50ml，摇，摇均均如显色与标准溶液比较。如显色与标准溶液比较。（2）标准铁溶液）标准铁溶液处理处理显色显色（一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法加硫氰酸铵溶加硫氰酸铵溶药物分析药物的杂质检查（二）（二）巯基醋酸法巯基醋酸法（“巯巯”音音“球球”）BP采用巯氰醋酸（采用巯氰醋酸（mercaptoaceticac

18、id）法检查药物中铁盐。）法检查药物中铁盐。原理原理硫氰醋酸还原硫氰醋酸还原Fe3为为Fe2，在氨碱性溶液中进一步，在氨碱性溶液中进一步与与Fe2作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理处理后产生的颜色后产生的颜色进行比较，以限制铁的量。进行比较，以限制铁的量。3）注意点：）注意点：1 1）加）加HClHCl防止铁盐水解防止铁盐水解 2 2 2 2）加过硫酸铵）加过硫酸铵）加过硫酸铵）加过硫酸铵 （NHNHNHNH4 4 4 4）2 2 2 2S S S S2 2 2 2O O O O8 8 8 8 氧化剂，氧化供试品中氧化剂，氧化供试品

19、中氧化剂，氧化供试品中氧化剂，氧化供试品中 FeFeFeFe2+2+2+2+生成生成FeFeFeFe3+3+3+3+ ; ; ; ; 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 3 3 3 3）有干扰要排除。）有干扰要排除。）有干扰要排除。）有干扰要排除。药物分析药物的杂质检查2Fe32HSCH2COOH2Fe2SCH2COOH2HSCH2COOH2Fe32HSCH2COOHFe（SCH2COOH）2HFe（SCH2COOH）2Fe（SCH2COO）222H202OH-红色红色药物分析药物的杂质检查1

20、 1 1 1、原理、原理、原理、原理 H H H H+ + + +（1 1 1 1）PbPbPbPb2 2 2 2+ + + + PbS PbS PbS PbS （量少时，呈色（量少时，呈色（量少时，呈色（量少时，呈色 黄黄黄黄 黑）黑）黑）黑） H H H H2 2 2 2S S S S（2 2 2 2）、凡溶于碱不溶于稀酸的药物，如磺胺类，巴比妥）、凡溶于碱不溶于稀酸的药物，如磺胺类，巴比妥）、凡溶于碱不溶于稀酸的药物，如磺胺类，巴比妥）、凡溶于碱不溶于稀酸的药物，如磺胺类，巴比妥类等，均在碱性溶液中以硫化钠试液为显色剂类等，均在碱性溶液中以硫化钠试液为显色剂类等，均在碱性溶液中以硫化钠试

21、液为显色剂类等，均在碱性溶液中以硫化钠试液为显色剂 。四、重金属检查法：四、重金属检查法：OH-Pb2+PbS Na2S（3）含芳环或杂环的有机药物，先进行结构破坏，使共）含芳环或杂环的有机药物，先进行结构破坏，使共价的铅变为游离的铅，再采取上述的（价的铅变为游离的铅，再采取上述的（1）或者（）或者（2）法）法检查。检查。药物分析药物的杂质检查.方法方法第一法第一法硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法原原理理硫硫代代乙乙酰酰胺胺在在弱弱酸酸性性（pH3.5醋醋酸酸盐盐缓缓冲冲液液）条条件件下下水水解解，产产生生硫硫化化氢氢，与与微微量量重重金金属属离离子子生生成成黄黄色色到到棕棕黑黑色色的的硫硫化化物物均

22、均匀匀混混悬悬液液，与与一一定定量量标标准准铅铅溶溶液液经经同同法法处处理理后后所所呈呈现现颜颜色比较，颜色不得更深色比较，颜色不得更深。CH3CSNH2H20CH3CONH2H2SH2SPb2PbS2HpH3.5药物分析药物的杂质检查操作方法（比色法）：操作方法（比色法）：依法处理依法处理A、一定量供试品、一定量供试品PbS HAC、H2S注意点注意点：pH：pH3.5在此条件下沉淀完全在此条件下沉淀完全；不溶于；不溶于HAC的检品在的检品在OH-中进行。中进行。同上同上B、取一定标准铅液、取一定标准铅液PbS Pb(NO3)2药物分析药物的杂质检查第第二二法法适适用用于于在在水水、乙乙醇醇

23、中中难难溶溶，或或能能与与金金属属离离子形成配位化合物的有机药物。子形成配位化合物的有机药物。原原理理将将供供试试品品炽炽灼灼破破坏坏后后，加加硝硝酸酸加加热热处处理理，使使有机物分解，破坏完全后，再按第一法进行检查。有机物分解，破坏完全后，再按第一法进行检查。第第三三法法适适用用于于难难溶溶于于稀稀酸酸但但能能溶溶解解于于碱碱性性水水溶溶液液的的药物，如磺胺类、巴比妥类药物等。药物，如磺胺类、巴比妥类药物等。原原理理在在碱碱性性介介质质中中，以以硫硫化化钠钠为为显显色色剂剂，使使Pb2生生成成PbS微微粒粒的的混混悬悬液液，与与一一定定标标准准铅铅溶溶液液经经同同法法处处理理后后所所呈呈颜颜

24、色比较不得更深色比较不得更深。注意温度条件：注意温度条件：500600硫化钠要新配制的（因对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物）。硫化钠要新配制的（因对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物）。药物分析药物的杂质检查3、注意点注意点：A、加、加HNO3目的：目的：水解水解盐盐+H 2 O酸酸+碱碱中和中和B、溶液越稀越容易水解，所以临时配制使用、溶液越稀越容易水解，所以临时配制使用C、排除干扰物质、排除干扰物质含芳环或杂环有机物，按药典方法先炽灼破坏使与有机含芳环或杂环有机物，按药典方法先炽灼破坏使与有机物分子结合的重金属游离，再依法检查。物分子结合的重金属游离，再依法检查。药物分析药物的杂质检查第第四四法法微微

25、孔孔滤滤膜膜法法。适适用用于于重重金金属属限限量量低低的的药药物物。（含（含25g重金属）的检查。重金属）的检查。原原理理使使重重金金属属生生成成的的硫硫化化物物富富集集于于微微孔孔滤滤膜膜上上，比比较较供供试试品品和和一一定定量量的的标标准准铅铅溶溶液液同同法法处处理理后后产产生生的的色色斑斑深深浅浅，确定重金属是否超过限量确定重金属是否超过限量。试验装置试验装置药物分析药物的杂质检查五、砷盐检查法（一）古蔡（一）古蔡（Gutzeit）氏法）氏法原原理理金金属属锌锌与与酸酸作作用用产产生生新新生生态态的的氢氢，与与药药物物中中微微量量砷砷盐盐反反应应生生成成具具有有挥挥发发性性的的砷砷化化氢

26、氢，遇遇溴溴化化汞汞试试纸纸，产产生生黄黄色色至至棕棕色色的的砷砷斑斑，与与一一定定量量标标准准砷砷溶溶液液所所生生成成的的砷砷斑斑比比较，颜色不得更深。较，颜色不得更深。药物分析药物的杂质检查原理：原理： ASO33 - （亚砷酸盐）（亚砷酸盐） ASH3 AsH（HgBr）2 黄色黄色 As（HgBr）3 棕色棕色 Zn + Zn + HCIHCI新生态新生态H H2 2HgBrHgBr2 2试试纸纸砷斑：药物分析药物的杂质检查As33Zn3H3Zn2AsH3AsO3-3Zn9H3Zn2+3H2OAsH3AsH33HgBr23HBrAs（HgBr）3（黄色）（黄色）2As（HgBr）3As

27、H33AsH（HgBr）2（棕色）（棕色）As（HgBr）3AsH33HBrAs2Hg3（棕黑色）（棕黑色）药物分析药物的杂质检查装置装置:药物分析药物的杂质检查方法注意事项方法注意事项:含含锑锑药药物物，如如葡葡萄萄糖糖酸酸锑锑钠钠，用用古古蔡蔡氏氏法法检检查查时时，锑锑盐盐也也可可被被还还原原为为锑锑化化氢氢，与与溴溴化化汞汞试试纸纸作作用用，产产生生灰灰色色锑锑斑斑，干扰砷斑的检出：干扰砷斑的检出：SbH3HgBr2SbH2（HgBr）HBr可改用可改用白道田夫（白道田夫（Betterdorff）法）法检查砷盐。方法原理检查砷盐。方法原理是氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一

28、定是氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液用同法处理后的颜色比较，可控制量标准砷溶液用同法处理后的颜色比较，可控制供试品中的砷量：供试品中的砷量：2As2As3 33SnCl3SnCl2 26HCl 2As 6HCl 2As 3 SnCl3 SnCl4 4 6H6H 此法的反应灵敏度以此法的反应灵敏度以AsAs2 2O O3 3 计计20g20g。少量二氯化汞的加入，。少量二氯化汞的加入，能提高反应灵敏度达能提高反应灵敏度达20g/10ml20g/10ml。药物分析药物的杂质检查 （ 二二 ） 二二 乙乙 基基 二二 硫硫 代代 氨氨 基基 甲甲 酸酸 银银 法法 （

29、silve silve diethyldithiocarbamatediethyldithiocarbamate） 简简称称AgDDCAgDDC）法法 本本法法为为中中国国药药典典和和USPUSP（2424）收收载载的的方方法法。不不仅可用于砷盐的限量检查，也可用作微量砷盐的含量测定。仅可用于砷盐的限量检查，也可用作微量砷盐的含量测定。原理原理 : :金属锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷盐反应，金属锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷盐反应，生成具有挥发性的砷化氢；生成具有挥发性的砷化氢； 砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲酸银，酸银，使其还原产生红色的胶态银，用目视比色

30、法或在使其还原产生红色的胶态银，用目视比色法或在510nm510nm波长处测定吸收度，再以一定量标准砷溶液用同法处波长处测定吸收度，再以一定量标准砷溶液用同法处理后得到的有色溶液进行比较。理后得到的有色溶液进行比较。AsH36Ag（DDC）3As（DDC）36Ag3HDDC药物分析药物的杂质检查药物分析药物的杂质检查3、次磷酸法、次磷酸法原理：在酸性溶液中原理：在酸性溶液中 H+供试品（含砷）供试品（含砷）+次磷酸钠次磷酸钠-游离砷（棕色）游离砷（棕色） 与标准样比较颜色与标准样比较颜色反应方程式见书反应方程式见书优点：可用于硫化物、亚硫酸盐化含锑药物的检查，优点：可用于硫化物、亚硫酸盐化含锑

31、药物的检查，没有干扰没有干扰缺点：灵敏度较低缺点：灵敏度较低药物分析药物的杂质检查六、六、溶液颜色检查法溶液颜色检查法有色杂质可能在药物的生产过程中引入，也可能由贮藏有色杂质可能在药物的生产过程中引入，也可能由贮藏过程产生。对溶液颜色进行检查，可控制药物中有色杂质的过程产生。对溶液颜色进行检查，可控制药物中有色杂质的含量。中国药典采用的检查方法有三种。含量。中国药典采用的检查方法有三种。（一）目视比色法（一）目视比色法（二）分光光度法（二）分光光度法（三）色差法（三）色差法原理：供试样和标准样之间有颜色差异原理：供试样和标准样之间有颜色差异方法：用仪器进行测定色差值方法：用仪器进行测定色差值药

32、物分析药物的杂质检查七、七、易炭化物检查法易炭化物检查法易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。这类杂质多数结构未知，用硫酸而呈色的微量有机杂质。这类杂质多数结构未知，用硫酸呈色的方法可以简便地控制他们的总量。呈色的方法可以简便地控制他们的总量。方法方法:同溶液颜色检查法同溶液颜色检查法八、八、溶液澄清度检查法溶液澄清度检查法 澄清度可反应药物溶液中的微量不溶性杂质的存在情澄清度可反应药物溶液中的微量不溶性杂质的存在情况，在一定的程度上可反映药品的质量和生产的工艺水平，况，在一定的程度上可反映药品的质量和生产的工艺水平，

33、对于供制备注射液用原料药物的纯度检查尤为重要。对于供制备注射液用原料药物的纯度检查尤为重要。药物分析药物的杂质检查原理原理乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成不溶于水的甲醛白色浑浊。肼缩合生成不溶于水的甲醛白色浑浊。（CH2）6N46H2O6HCHO4NHSHCHOH2NNH2H2C= =NNH2H2O注意注意事项事项制浓度标准液，确定浊度级别制浓度标准液，确定浊度级别P52P52表表3-13-1 供试品制成澄清溶液；供试品制成澄清溶液； 与浊度标准液比较，确定浊度级别；与浊度标准液比较，确定浊度级别； 与药典对照是否合格。与药典对照是

34、否合格。药物分析药物的杂质检查九、九、炽灼残渣检查法炽灼残渣检查法中中国国药药典典和和美美国国药药典典对对炽炽灼灼残残渣渣（residueonignition）的的定定义义：有有机机药药物物经经炭炭化化或或挥挥发发性性无无机机药药物物加加热热分分解解后后，高高温温炽炽灼灼，所所产产生生的的非非挥挥发发性性无无机机杂杂质质的的硫硫酸酸盐盐。英英国国药药典典称称去去其其为为硫硫酸酸灰灰分分（sulphatedash）。炽炽灼灼残残渣渣检检查查用用于于控控制有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机杂质。制有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机杂质。方法：方法：注意事项注意事项有机药物炭化有

35、机药物炭化 - -残渣为非挥发性杂质残渣为非挥发性杂质无机药物加热分解，高温炽灼无机药物加热分解，高温炽灼 （称重）（称重）药物分析药物的杂质检查十、十、干燥失重测定法干燥失重测定法干燥失重系指药品在规定的条件下，经干燥后所减少干燥失重系指药品在规定的条件下，经干燥后所减少的量，以百分率表示。干燥失重的量应恒重。由干燥至恒的量，以百分率表示。干燥失重的量应恒重。由干燥至恒重的第二次及各次称重均应在规定的条件下继续干燥重的第二次及各次称重均应在规定的条件下继续干燥1h后后进行。进行。（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法本法适用于受热较稳定的药物。本法适用于受热较稳定的药物。方法方法 注意事项

36、注意事项药物分析药物的杂质检查（二）（二）干燥剂干燥法干燥剂干燥法本法适用于受热分解、或易于挥发的供试品。本法适用于受热分解、或易于挥发的供试品。干燥剂：（干燥剂：（1）硅胶）硅胶(吸水力大于硫酸吸水力大于硫酸,使使用方便用方便,价廉价廉,变色变色,可以反复使用）可以反复使用）（2）硫酸（吸水次之，较便宜）硫酸（吸水次之，较便宜）（3）五氧化二磷（吸水力强，但价高）五氧化二磷（吸水力强，但价高）（三）（三）减压干燥法减压干燥法本法适用于熔点低、受热不稳定或难驱除水分的药物。本法适用于熔点低、受热不稳定或难驱除水分的药物。原理原理方法方法注意事项注意事项药物分析药物的杂质检查（四）热分析法（四）

37、热分析法在程序控制温度的情况下，测定物质的物理、在程序控制温度的情况下，测定物质的物理、化学变化与温度关系的一类仪器分析方法称为热分化学变化与温度关系的一类仪器分析方法称为热分析法。该方法具有样品用量少，灵敏、快速等优点，析法。该方法具有样品用量少，灵敏、快速等优点，在药物分析中广泛用于物质的熔点、多晶型、纯度、在药物分析中广泛用于物质的熔点、多晶型、纯度、溶剂化物、水分及热解产物的测定。根据测定物理溶剂化物、水分及热解产物的测定。根据测定物理量的不同，热分析法又有不同的名称。药物分析中量的不同，热分析法又有不同的名称。药物分析中常用的热分析方法是：热重分析法、差示热分析法、常用的热分析方法是

38、：热重分析法、差示热分析法、差示扫描量热法。差示扫描量热法。药物分析药物的杂质检查1、热重分析法、热重分析法（thermogravimetricanalysis，TGA）：质量随温度变化的热分析技术，经分析可测定结晶质量随温度变化的热分析技术，经分析可测定结晶水的含量。水的含量。药物分析药物的杂质检查2、差示热分析法、差示热分析法（differentialthermalanalysis，DTA）可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。 DTA法测量法测量供试品和参比物之间温度差与时间关系。供试品和参比物之间温度差与时间关系。 方法：将供试品与参比物放在方法：将供

39、试品与参比物放在同一加热器中同一加热器中,测出供试品与测出供试品与参比物温差参比物温差T,T,以以TT时间时间t t作图：作图：条件：参比物不发生相变；条件：参比物不发生相变；分析：分析：TT发生大变化时为药物的熔点（发生大变化时为药物的熔点（G G点点TT负值为吸热）。负值为吸热）。药物分析药物的杂质检查3、差示扫描量热法、差示扫描量热法（differentialscanningcalorimetry，DSC） DSC可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。方法：为保证系统温度恒定而增大热流量，当有方法：为保证系统温度恒定而增大热流量，当有相变时会出现吸收峰。

40、相变时会出现吸收峰。分析：混合物加热至分析：混合物加热至C点，点，杂质杂质B熔化和少量熔化和少量A熔化，吸热熔化，吸热系统为了维持温度要增大热流量。系统为了维持温度要增大热流量。例例1：晶型不同，晶型不同，DSC不同（盐酸舍曲林）不同（盐酸舍曲林）例例2：纯度不同，熔点不同，热流率不同（苯甲酸）：纯度不同，熔点不同，热流率不同（苯甲酸）药物分析药物的杂质检查应用热分析法的前提：例：甲磺酸二氢麦角毒碱例：甲磺酸二氢麦角毒碱DSC-TGA曲线曲线.(书上图书上图3-8)TGA线线:100140失重失重3.5%,180出现分解出现分解,固体大量固体大量失重失重(杂质熔化杂质熔化).DSC线线:180

41、以前有以前有2个宽的吸收峰是由失溶剂和失水产个宽的吸收峰是由失溶剂和失水产生的生的,180200吸收峰杂质和少量药品熔化所致吸收峰杂质和少量药品熔化所致.（1）杂质含量小）杂质含量小（2）杂质能与药物形成低共熔物）杂质能与药物形成低共熔物（3）供试品无固体溶液形成（熔点偏高，纯度偏高）供试品无固体溶液形成（熔点偏高，纯度偏高）药物分析药物的杂质检查十一、十一、有机溶剂残留量测定有机溶剂残留量测定中中国国药药典典附附录录收收载载的的残残留留溶溶剂剂测测定定法法有有溶溶液液直直接接进进样法和顶空进样法两种。样法和顶空进样法两种。第一法第一法溶液直接进样法溶液直接进样法方法方法注意事项注意事项第二法

42、第二法顶空进样法顶空进样法方法方法注意事项注意事项应用示例一应用示例一壬苯醇醚中二氧六环检查壬苯醇醚中二氧六环检查应用示例应用示例二二秋水仙碱中氯仿和醋酸乙酯的检查秋水仙碱中氯仿和醋酸乙酯的检查在药物合成、精制以及提取过程中，使用有机溶剂，如：乙醇、正在药物合成、精制以及提取过程中，使用有机溶剂，如：乙醇、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯等。丁醇、氯仿、乙酸乙酯等。药物分析药物的杂质检查十二、水分测定法十二、水分测定法 药物中水分包括结晶水和吸附水。药物中水分包括结晶水和吸附水。中国药典：费休氏法中国药典：费休氏法 碘将二氧化硫氧化为三氧化硫时，所需要水参与反应，碘将二氧化硫氧化为三氧化硫时，所需要水参

43、与反应，根据消耗碘的量来测定水分的含量：根据消耗碘的量来测定水分的含量：费休氏试液的配制费休氏试液的配制P61，例，例P61A：供试品所消耗费休氏试液的体积（：供试品所消耗费休氏试液的体积（ml)B：空白所消耗费休氏试液的体积（：空白所消耗费休氏试液的体积（ml)F：1ml费休氏试液相当于水的重量（费休氏试液相当于水的重量（mg)W：供试品的重量：供试品的重量药物分析药物的杂质检查第三节第三节特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法一、利用药物和杂质在物理性质上的差异一、利用药物和杂质在物理性质上的差异（一）臭味及挥发性的差异（灼烧黄凡士林）（一）臭味及挥发性的差异（灼烧黄凡士林）（二）（二）颜色的差

44、异（磺胺嘧啶颜色源于本身）颜色的差异（磺胺嘧啶颜色源于本身）（三）溶解行为的差异（吡哌酸溶于碱）（三）溶解行为的差异（吡哌酸溶于碱）（四）旋光性质的差异（黄体酮中间体干扰）（四）旋光性质的差异（黄体酮中间体干扰）（五）（五）对光吸收性质的差异对光吸收性质的差异1紫外分光光度法紫外分光光度法2原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法3红外分光光度法红外分光光度法4荧光分析法荧光分析法药物分析药物的杂质检查（六）（六）吸附或分配性质的差异吸附或分配性质的差异1薄层色谱法薄层色谱法2纸色谱法纸色谱法3高效液相色谱法高效液相色谱法4气相色谱法气相色谱法二、利用药物和杂质在化学性质上的差异二、利用药物和杂质

45、在化学性质上的差异（一）酸碱性的差异（一）酸碱性的差异1规定消耗滴定液的体积规定消耗滴定液的体积2pH值法值法3指试剂法指试剂法药物分析药物的杂质检查（二）（二）氧化还原性的差异氧化还原性的差异（三）（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀杂质与一定试剂反应产生沉淀（四）（四）杂质与一定试剂反应产生颜色杂质与一定试剂反应产生颜色（五）（五）杂质与一定试剂反应产生气体杂质与一定试剂反应产生气体（六）（六）药物经有机破坏后检查杂质药物经有机破坏后检查杂质1硒检查法硒检查法2氟检查法氟检查法药物分析药物的杂质检查例：葡萄糖的性状、鉴别和检查（例：葡萄糖的性状、鉴别和检查（实验实验）性状：无色结晶或白色结晶或

46、颗粒性粉末，无臭，味甜；性状：无色结晶或白色结晶或颗粒性粉末，无臭，味甜；水中易溶，乙醇微溶水中易溶，乙醇微溶比旋度：依法测定（比旋度：依法测定（52.553.0)1、鉴别：、鉴别：（1）供试品）供试品+碱性酒石酸铜碱性酒石酸铜-氧化亚铜红色沉淀氧化亚铜红色沉淀 （葡萄糖分子中的醛基可将碱性酒石酸铜还原）（葡萄糖分子中的醛基可将碱性酒石酸铜还原）（2）红外光吸收图谱与对照图谱一致）红外光吸收图谱与对照图谱一致药物分析药物的杂质检查2、检查、检查：（1）酸度：）酸度：pH=3.2-5.5供试品供试品+酚酞指示液酚酞指示液+氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液-显粉红显粉红色色（2）澄清度与颜色：）澄清度

47、与颜色： 供试品供试品+热水溶解热水溶解-放冷放冷-澄清无色澄清无色-与对照品比较与对照品比较（3）乙醇溶液澄清度：）乙醇溶液澄清度：供试品供试品+90%乙醇乙醇-水浴回流水浴回流-澄清澄清（4）氯化物：（）氯化物：（5）硫酸盐：）硫酸盐：（6）亚硫酸盐与可溶性淀粉：）亚硫酸盐与可溶性淀粉：（7）干燥失重：（）干燥失重：（8）炽灼殘渣：（）炽灼殘渣：（9）蛋白质：）蛋白质：（10）铁盐：（）铁盐：（11）重金属：（）重金属：（12）砷盐：）砷盐：药物分析药物的杂质检查3、含量测定（碘量法）：、含量测定（碘量法）：原理：碘在碱性溶液中可将葡萄糖氧化成葡萄糖酸，原理：碘在碱性溶液中可将葡萄糖氧化成

48、葡萄糖酸，剩余碘液用硫代硫酸钠滴定。计算含量。剩余碘液用硫代硫酸钠滴定。计算含量。医院快速检验：鉴别和含量测定医院快速检验：鉴别和含量测定药物分析药物的杂质检查作业作业:1、葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖、葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖4.0g ，加水，加水23mL溶解后加醋酸缓冲溶液（溶解后加醋酸缓冲溶液（pH=3.5）2mL，依药典检查，依药典检查，含重金属不得超过百万分之五，问取标准铅溶液多少含重金属不得超过百万分之五，问取标准铅溶液多少mL？（每？（每1mL相当相当10gPb）？）？2、中国药典（、中国药典（2010）中所指重金属是什么？检查重）中所指重金属是什么？检查重金属时以什么为代表

49、？为什么？金属时以什么为代表？为什么？ 药物分析药物的杂质检查3、肾上腺素中肾上腺酮的检查方法如下：称取本品、肾上腺素中肾上腺酮的检查方法如下：称取本品0.250g,置置25mL量瓶中，加量瓶中，加0.05moL/L盐酸溶液稀盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置另一个，置另一个25mL量量瓶中，加瓶中，加0.05moL/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照分光光度法，在照分光光度法，在310nm波长处测定，吸收度不得波长处测定，吸收度不得超过超过0.05。（已知肾上腺酮的吸收系数。（已知肾上腺酮的吸收系数453，试计算肾上腺素中肾上腺酮的限量（以试计算肾上腺素中肾上腺酮的限量（以%表示）表示）4、中国药典（、中国药典（2010）收载的古蔡氏检查砷盐法的原）收载的古蔡氏检查砷盐法的原理是什么？操作中加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作理是什么？操作中加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用各是什么？用各是什么？ 药物分析药物的杂质检查药物分析药物的杂质检查