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1、1第五章 补体系统（Complement, C）2 1894 1894年年, , BordetBordet发现，新鲜发现，新鲜血清中存在一种不耐热成分，可血清中存在一种不耐热成分，可辅助特异性抗体介导的溶菌、溶辅助特异性抗体介导的溶菌、溶细胞作用，是抗体发挥溶细胞作细胞作用，是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故称用的必要补充条件，故称补体补体。第一节第一节 概概 述述34补体系统补体系统 存在于人或脊椎动物血清、组织液和存在于人或脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一个具有精密调控机制的蛋白细胞膜表面的一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统，包括质反应系统，包括30余种余种可溶性蛋白和膜结可溶性
2、蛋白和膜结合蛋白。血浆中合蛋白。血浆中活化前无活性活化前无活性。固有免疫的重要组成部分固有免疫的重要组成部分适应性免疫中抗体发挥效应的主要机制适应性免疫中抗体发挥效应的主要机制对免疫系统具有调节作用对免疫系统具有调节作用5一一. 补体系统的组成补体系统的组成补体固有成分：补体固有成分：参与补体激活级联反应参与补体激活级联反应经典途径经典途径旁路途径旁路途径MBL途径途径共同组分共同组分C1q、C1r、C1s、C4、C2MBL、MASPB因子、因子、D因子因子C3、 C5、C6、C7、C8、C9补体调节蛋白：补体调节蛋白：可溶性可溶性/膜结合型膜结合型补体受体：补体受体：CR1CR5、C3aR、
3、 C4aR、 C5aR、 C1qR6二二. 补体的命名补体的命名经典途径和终末途径成分经典途径和终末途径成分:C1、C2、C3 C9旁路途径成分：旁路途径成分：B因子、因子、D因子、因子、H因子、因子、I因子、因子、P因子因子C：静止状态（如：静止状态（如 C1 C9）C：激活状态（如：激活状态（如 C4b2b）iC：灭活状态（如：灭活状态（如 iC3b）a, b ：某成分裂解后产生的片段（如：某成分裂解后产生的片段（如C3a, C3b ）7三三. 补体的生物合成补体的生物合成主要由肝细胞合成，少数由肠上皮细胞、巨噬细胞、脂肪组织；主要由肝细胞合成，少数由肠上皮细胞、巨噬细胞、脂肪组织；其他器
4、官和细胞等产生。其他器官和细胞等产生。极不稳定，对热尤敏感（极不稳定，对热尤敏感（56，30min灭活）。灭活）。多种促炎细胞因子（如多种促炎细胞因子（如IFN-，IL-1，TNF-, IL-6等），刺激等），刺激C基因的转录和表达。基因的转录和表达。感染、组织损伤急性期以及炎症状态下，补体水平升高。感染、组织损伤急性期以及炎症状态下，补体水平升高。8在生理情况下，血清中大多数补体成分以在生理情况下，血清中大多数补体成分以非活化形式存在。非活化形式存在。在激活物作用下，或在特定的固相表面，在激活物作用下，或在特定的固相表面，补体各成分按一定顺序依次活化，形成具补体各成分按一定顺序依次活化，形成
5、具有放大效应的有放大效应的级联酶促反应级联酶促反应。第二节第二节 补体激活补体激活9抗原抗体复合物抗原抗体复合物病原体表面甘露糖残基病原体表面甘露糖残基病原体等表面病原体等表面C1qrs，C4，C2MBL-MASPC4，C2B, D, P因子因子C3C5膜攻击复合物膜攻击复合物经典途径经典途径 MBL途径途径 旁路途径旁路途径C6，C7，C8，C9前前端端反反应应末末端端通通路路10一、经典激活途径一、经典激活途径1.参与的补体成分参与的补体成分: C1， C4，C2， C3C2：血血浆浆中中浓浓度度最最低低，是是C活活化化级级联联酶酶促促的的限限速速步骤。步骤。C3：浓度最高，三条途径共有的
6、成分。：浓度最高，三条途径共有的成分。C1q(C1r)2(C1r)2复合大分子。复合大分子。11122.激活物：激活物：抗原抗体复合物抗原抗体复合物（IgM, IgG） 激活条件：激活条件：游游离离的的抗抗体体不不能能激激活活补补体体，只只有有暴暴露露了了C1q结结合合位位点点的的抗抗体才能激活补体；体才能激活补体；C1仅与仅与IgM的的CH3，或，或IgG的的CH2结合才能被活化；结合才能被活化；每每一一个个C1分分子子须须同同时时与与两两个个以以上上Ig的的Fc段段结结合合才才能能被被激激活。活。与抗原特异性结合的部位与抗原特异性结合的部位与抗原特异性结合的部位与抗原特异性结合的部位补体结
7、合位点补体结合位点补体结合位点补体结合位点: :IgGIgG的的的的CH2CH2、IgMIgM的的的的CH3CH314153. 固有成分及激活顺序固有成分及激活顺序1 1）识别阶段：）识别阶段：C1C1的活化的活化 Ag-AbAg-Ab复合物复合物复合物复合物 C1qC1q活化活化活化活化 C1rC1r活化活化活化活化 C1sC1s活化活化活化活化 162 2）活化阶段：）活化阶段：C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶形成转化酶形成C3C3转化酶：转化酶：C4b2a C5C4b2a C5转化酶：转化酶：C4b2a3bC4b2a3baabaaa17aab183）补体活化的终末过程）补体活化的终
8、末过程过程：过程：C5的水解；的水解；攻膜复合物攻膜复合物（membrane attack complex, MAC， C5b6789n ）的形成。的形成。1920MAC的电镜结果补体诱导的RBC（红细胞）膜的破裂21二、旁路激活途径二、旁路激活途径不经不经C1、C4、C2途径，不依赖于抗体，而由途径，不依赖于抗体，而由C3、B因子、因子、D因子和备酪素因子和备酪素P P参与的激活途径。参与的激活途径。激活物：激活物：细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的的IgA和和IgG4等。等。种系发生上，旁路途径是种系发生上，旁路途径是最早最早出现补体活化途径，出现补
9、体活化途径，是抵御微生物感染的非特异性防线。是抵御微生物感染的非特异性防线。222324旁路途径的两个重要特点：旁路途径的两个重要特点： 旁路途径可以识别自己与非己旁路途径可以识别自己与非己旁路途径是补体系统重要的放大机制旁路途径是补体系统重要的放大机制25三、三、MBL激活激活途径途径甘露糖结合的凝集素（甘露糖结合的凝集素（mannose-binding lectin，MBL）纤维胶原素纤维胶原素（Ficolin，FCN）感染早期由肝细胞合成分泌，属凝集素家族，结构与感染早期由肝细胞合成分泌，属凝集素家族，结构与C1q相似；相似；可识别与结合病原微生物表面的可识别与结合病原微生物表面的N氨基
10、半乳糖、甘露糖氨基半乳糖、甘露糖等结构。等结构。MBL相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶（ MBL associated serine protease, MASP） MASP结构类似C1q分子，可分为MASP1和MASP2两类。活化的活化的MASP1能直接裂解能直接裂解C3形成形成C3b。活化的活化的MASP2有类似有类似C1s的活性，可水解的活性，可水解C4、C2。MBL: mannose-binding lectin2729aa1230MBL途径的重要特点：途径的重要特点： 对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。31抗原抗体复合物抗原抗体复合物病原体
11、表面甘露糖残基病原体表面甘露糖残基病原体等表面病原体等表面C1qrs，C4，C2MBL-MASPC4，C2B, D, P因子因子C3C5膜攻击复合物膜攻击复合物经典途径经典途径 MBL途径途径 旁路途径旁路途径C6，C7，C8，C9前前端端反反应应末末端端通通路路32aa33经典途径经典途径经典途径经典途径旁路途径旁路途径旁路途径旁路途径MBLMBL途径途径途径途径激活物质激活物质抗原抗体复合物抗原抗体复合物细菌、脂多糖、酵母多糖、细菌、脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、葡聚糖、 凝集的凝集的IgA和和IgG4等等病原微生物表面的病原微生物表面的N氨基氨基半乳糖、甘露糖半乳糖、甘露糖参与成分参与成分C
12、1,C4,C2,C3C5C9C3,B,D因子因子C5C9MASP,C4,C2,C3C5C9所需离子所需离子Ca2+ 、Mg2+Mg2+Ca2+C3C3转化酶转化酶C4b2aC3bBbC4b2aC5C5转化酶转化酶C4b2a3b C3bBb3bC4b2a3b作用作用参与参与特异性免疫应答效应特异性免疫应答效应阶阶段，感染后期发挥作用。段，感染后期发挥作用。参与参与非特异性免疫应答非特异性免疫应答效应效应阶段，初次感染或感染早期阶段，初次感染或感染早期发挥作用。发挥作用。参与参与非特异性免疫应答非特异性免疫应答效效应阶段，初次感染或感染应阶段，初次感染或感染早期发挥作用。早期发挥作用。三条补体激活
13、途径的特点比较34第三节第三节 补体系统的调节补体系统的调节补体系统活化的调控机制补体系统活化的调控机制 控制补体活化的启动控制补体活化的启动补体活性片段的自发性衰变补体活性片段的自发性衰变通过控制级联酶促反应过程中酶活性和通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键而发挥调节作用组装等关键而发挥调节作用35一、调控经典途径的一、调控经典途径的C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶1 1C1C1抑制分子抑制分子(C1 inhibitor, C1INH)(C1 inhibitor, C1INH) 与与C1rC1r、C1sC1s结合成稳定复合物结合成稳定复合物使使其失去酶活性其失去酶活性2 2
14、补体受体补体受体1 1（CR1CR1）与）与 C4C4结合蛋白结合蛋白(C4bp)(C4bp) 分别竞争性抑制分别竞争性抑制C2C2与与C4bC4b结合结合阻止阻止C3C3转化酶形成转化酶形成3 3I I因子：因子：具有丝氨酸蛋白酶活性具有丝氨酸蛋白酶活性裂解裂解C4bC4b、C3bC3b4 4衰变加速因子（衰变加速因子（decay-accelerating factor, DAFdecay-accelerating factor, DAF） * *抑制抑制C4b2aC4b2a形成形成, ,分解已形成的分解已形成的C4b2a C4b2a ； * *干扰干扰C3bBbC3bBb形成，促进形成，促
15、进C3bBbC3bBb解离。解离。5 5膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（membrane cofactor protein, MCPmembrane cofactor protein, MCP） 促进促进I I因子裂解因子裂解C4bC4b、C3bC3b干扰干扰C4b2aC4b2a和和C3bBbC3bBb形成形成36二、调控旁路途径的二、调控旁路途径的C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶1 1I I因子：因子：裂解裂解C4bC4b、C3bC3b2 2H H因子、因子、MCPMCP：促进促进I I因子灭活因子灭活C3 C3 3 3CR1CR1：牢固结合牢固结合C3bC3b4 4备解素（备解素（proper
16、din, Pproperdin, P因子）因子） 与与C3bBbC3bBb结合结合稳定其作用稳定其作用37三、针对攻膜复合物的调节作用三、针对攻膜复合物的调节作用1 1膜反应性溶解抑制物膜反应性溶解抑制物(MIRL(MIRL，即，即CD59)CD59) 阻碍阻碍C7C7、C8C8与与C5b6C5b6复合物结合复合物结合抑制抑制MACMAC形成。形成。2 2C8C8结合蛋白结合蛋白 (C8-binding protein, C8bp)(C8-binding protein, C8bp) 干扰干扰C9C9与与C8C8结合结合抑制抑制MACMAC形成。形成。3. S3. S蛋白蛋白 阻碍阻碍C5b6
17、7C5b67复合物与靶细胞膜结合复合物与靶细胞膜结合抑制抑制MACMAC形成。形成。4. 4. 群集素群集素 抑制抑制MACMAC组装，促进组装，促进MACMAC解离解离38第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义一、补体的生物学功能一、补体的生物学功能1 1、细胞毒作用：溶解细胞、细菌和病毒、细胞毒作用：溶解细胞、细菌和病毒2 2、调理作用：、调理作用：C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b 补体调理作用补体调理作用 联合调理作用联合调理作用3 3、免疫黏附：清除免疫复合物、免疫黏附：清除免疫复合物4 4、引起炎症反应：、引起炎症反应：C3aC3a、C5aC5a：过敏毒素：过敏毒
18、素C5aC5a：趋化中性粒细胞：趋化中性粒细胞1 1、细胞毒作用：溶解细胞、细菌和病毒、细胞毒作用：溶解细胞、细菌和病毒392 2、调理作用：、调理作用：C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b40补体介导的调理作用补体介导的调理作用CR1C3b41抗体介导的调理作用抗体介导的调理作用42抗体补体介导的联合调理作用抗体补体介导的联合调理作用433 3、免疫黏附：清除免疫复合物、免疫黏附：清除免疫复合物44C3b/CR1介导的免疫黏附作用介导的免疫黏附作用4 4、炎症介质作用、炎症介质作用过敏毒素作用过敏毒素作用: : C3a/5aC3a/5a 增强血管通透性，平滑肌收缩趋化作用趋化作用: : C5aC5a 吸引细胞聚集于炎性部位454647二、补体的病理生理学意义二、补体的病理生理学意义1 1、机体抗感染的主要机制、机体抗感染的主要机制2 2、参与适应性免疫应答、参与适应性免疫应答3 3、参与炎症反应性疾病的发生与发展、参与炎症反应性疾病的发生与发展4 4、补体系统与血液中其他级联反应系统的、补体系统与血液中其他级联反应系统的 相互作用相互作用48第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系遗传性补体缺损相关的疾病遗传性补体缺损相关的疾病补体与炎症性疾病补体与炎症性疾病补体与感染性疾病补体与感染性疾病补体与肿瘤补体与肿瘤
