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1、嗜酸细胞性食管炎 温州医学院 徐彰概 念l嗜酸细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EE）是一种以嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的慢性食管炎症。l主要临床表现为吞咽梗阻、食物嵌顿及反流样症状等。l诊断主要依据典型临床表现及食管病理，并且排除可能导致该类临床表现的其他食管及食管外疾病。l治疗方法亦多种多样，包括抑酸、饮食调节、糖皮质激素、食管扩张等，以激素治疗为主。流行病学l不同年龄组均可发病，青少年及儿童好发，男性多于女性；在不同种族及民族中，白人患病率相对较高；在世界各地(美国、欧洲、加拿大、日本、澳大利亚)均有发病，发达国家数量相对较高。lPrasad等调查美国明尼苏
2、达州奥姆斯特德县过去30年人群中的EE发病率，从1991至1995年的每100,000人的0.35上升到2001至2005年的9.45。lWhitney-Miller等回顾性研究显示，发病率从1992年的0.3攀升至2004年的3.8。l韩国Jung等对1609例胃镜检查者调查发现其中0.4是EE患者。流行病学l近年来，EE患病率及发病率均有所提高，多于夏末及秋季诊断，可能与空气中的过敏原有关。l在过去60年里，EE发病率的提高与内镜检查数量相平行，因此，患病率的提高到底是该病的发病率的真实反映，还是更多的医师对该病的认识及报道有所提高，尚不明确。l目前，中国尚无完善的流行病学资料。流行病学发
3、病机制l流行病学调查显示，70的EE患者有变态反应性疾病，如哮喘、食物过敏、过敏性鼻炎、湿疹等，l目前的观点是多种炎症细胞和细胞因子的共同介导导致了EE的发生。发病机制lEE患者的食管黏膜有骨髓来源的嗜酸细胞(EOS)浸润，EOS可产生大量的炎症介质参与免疫反应。包括白三烯、血小板活化因子等，均能使食管平滑肌收缩，从而出现吞咽困难、进食梗阻等症状。lEE患者中过敏原通过环氧合酶-2(Th2)介导白介素-13的高表达，继发引起一系列的炎症反应，提示Th2相关免疫反应在EE发病中的作用。l基因缺陷的小鼠模型，发现信号转导子转录激活子-6、嗜酸细胞活化趋化因子-l、白介素-5等均在EE的发病机制中起
4、作用，提示多种细胞因子参与发病。lEE的发病具有家族聚集性，男性居多有明显性别差异。提示遗传因素可能在EE发病中具有一定的作用。发病机制临床表现lEE的临床症状复杂多样，不同年龄段的患者的临床表现有所差异。l婴儿EE可表现为哺育困难及发育迟缓等非消化道特异性症状及胸痛、腹泻等。l儿童EE的表现多种多样，大部分患者可出现反流样症状(烧心、反酸)、呕吐、腹痛、吞咽困难及食物嵌顿，并且这些表现随着年龄的增加而更加常见，反流样症状、胸痛、腹痛较少见，l成人最常见的临床表现是间歇性的吞咽梗阻及食物嵌顿，有研究表明50食物嵌顿是由于EE所致。（进食梗阻）l有些患者主要表现为腹泻及体重减轻。临床表现并发症l
5、常见的并发症包括食管狭窄、继发性胃食管反流病(GERD)、感染和食管穿孔。l食管狭窄多是长期食管炎症导致的纤维化，成人多见；lEE引起的食管下端括约肌功能失调，导致继发的酸反流，引起GERD；l霉菌性感染多见于使用局部激素治疗后，但也可自发于EE；l由于进食梗阻，食物嵌塞引起强烈的干呕导致食管自发的破裂，内镜诊治也可导致医源性穿孔。辅助检查-内镜检查l内镜检查是发现EE的主要手段，EE的内镜下表现多样，主要包括：(1)黏膜水肿质脆、纸样黏膜和线样缝隙；(2)白色点状渗出或斑块(嗜酸细胞微脓肿)；(3)同心环；(4)食管狭窄。l超声内镜发现EE患者的食管纵行肌功能异常，而环形肌的收缩和对照组相比
6、是正常的这也许可以解释成人患者吞咽困难症状产生的原因。Endoscopy Distal esophagus Mid esophagusLinear FurrowsMucosal RingsWhite ExudatesCrepe Paper Mucosa辅助检查-组织学检查lEE患者的食管壁可见大量嗜酸性细胞浸润(15个高倍镜视野)。l由于内镜下表现正常者也可存在组织学异常，所以多处食管黏膜活检能降低漏诊率。l同时选取食管近侧段和远侧端活检明显增加检出率。PathologyReport: “Squamous mucosa with erosion, basal hyperplasia, incr
7、eased papillae height, intercellular edema, and over 60 eosinophils per HPF. This is consistent with eosinophilic esophagitis.”辅助检查l食管功能检查：24 h食管测压检测可发现部分患者出现非特异性蠕动异常、无效蠕动、高幅收缩等与吞咽困难有关。l24 h pH监测目前作为一种诊断GERD的方法。l过敏原检测：过敏原是EE发病的主要诱因，找出过敏原并避免接触十分重要。目前，主要使用皮肤点刺实验(SPT)来检测IgE介导的I型超敏反应皮肤斑贴实验(APT)来检测Th2细胞介
8、导的迟发型型超敏反应。诊断lEE的诊断标准一直存在争议，美国胃肠病学会2007年诊治指南(1)具有食管和(或)上消化系统症状；(2)一块或多块食管组织中存在15个高倍镜视野的嗜酸细胞浸润；(3)24 h pH监测正常或对大剂量PPI治疗无效从而排除GERD的可能。EoE vs GERDEoEGERDAgeYoungerOlderGenderMFMFAtopic/Allergic+Dysphagia+Food Impaction+Peripheral Eosinophilia+-Rings, Furrows+Hiatal Hernia+Mean Eos/HPF7616Degranulation,
9、 microabscess+治疗lEE的治疗目的是缓解症状、减少复发和防治并发症。l对于治疗终点存在争议。即以症状完全缓解(临床治愈)、食管嗜酸细胞浸润消除(组织学治愈)、内镜正常(内镜治愈)哪个作为终点尚无定论。治疗-饮食治疗l饮食治疗主要是考虑了食物过敏在EE发l病中的作用，利用皮肤点刺实验和皮肤斑贴实验剔除了过敏原的饮食对于症状的缓解十分有效，尤其是儿童患者，而对成人患者由于食谱过于广泛，往往效果不佳。l同时，营养师还需保证患者摄人足够的能量、液体和其他的营养需求。治疗-PPIl在诊断标准中提到，PPI抑酸治疗无临床病理学上缓解的食管嗜酸性粒细胞浸润，可考虑诊断EE。l对于已确诊EE的患
10、者，出现反流症状，可给予PPI缓解症状。l目前不建议将PPI作为治疗的首选药物。治疗-激素l激素能够抑制非特异性的炎症反应，既往多使用口服激素治疗，现多推荐吞咽吸入剂型的激素，如丙酸氟替卡松。l多项研究显示，FP具有最大的局部作用和最小的全身不良反应，但需要长期维持治疗，且对于幼儿来说口感不佳、依从性差。lAceves等使用口服布地奈德治疗EE幼儿，取得了良好的效果，但缺乏大规模的临床试验资料。治疗-食管扩张术l因为药物和要素饮食疗法不能够逆转黏膜下层的纤维化，对于有食管狭窄的成人患者，可采用食管扩张术治疗。治疗-生物制剂l基于细胞因子在EE发病机制中的重要作用，使其作为一个新的治疗靶点。lMepolizumab(美泊利单抗)作为一种抗IL-5的单克隆抗体在临床上使用，在11例EE成人患者治疗2周后，临床症状、内镜表现和病理表现均有明显改善，且大剂量的Mepolizumab对于人体也是安全的。l其他生物制剂如抑制IL-13的CAT-354也在研究过程中。总结lEE近年来日益引起人们的重视，但是发病机制的不明，使得诊断和治疗方面存在着困难，需要进一步的研究。lEE基本不影响生存时问，但对生活质量影响很大。尤其对于儿童的生长发育。lEE到底是一种仅限于食管的疾病，还是全身疾病的一部分，目前尚无定论，有待进一步研究。
