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1、胆汁淤积性疾病胆汁淤积性疾病1病例病例患者*女性，58岁，主因“持续性右上腹痛8天，”门诊以胆囊炎于2012年6月12日收入我科，患者8日前进食后出现右上腹痛，呈持续性腹痛，无恶心、呕吐、无腹胀腹泻，伴有全身皮肤逐渐黄染，既往体健，有慢性乙型肝炎20余年，否认其他慢性病史，否认食物药物过敏史，遵医嘱给予二级护理。2胆汁淤积胆汁淤积(淤胆淤胆)定义定义n n胆汁流的障碍使正常数量的胆汁不能抵达十二指肠，伴有胆汁内成分如结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等反流至血3 梗阻性黄疸的发病机理梗阻性黄疸的发病机理 尿胆红素阳性,尿胆原缺如或减少结合胆红素积聚胆道系统阻塞水平网状内皮系统红细胞血红蛋白
2、非结合胆红素 血 液 结合胆红素 非结合胆红素4病因病因肝外胆管梗阻胆汁淤积性疾病肝内胆管梗阻肝细胞分泌方式改变肝内型胆汁淤积5肝外胆道梗阻肝外胆道梗阻n n良性狭窄n n恶性狭窄6良性狭窄良性狭窄n n炎症性狭窄炎症性狭窄( (化脓性胆管炎、硬化性化脓性胆管炎、硬化性胆管炎、急性胆囊炎、十二指肠憩室炎、胆管炎、急性胆囊炎、十二指肠憩室炎、寄生虫寄生虫) )n n创伤性狭窄创伤性狭窄( (外伤性胆道狭窄、胆道手术损伤、吻外伤性胆道狭窄、胆道手术损伤、吻合口狭窄、合口狭窄、T T管放置不当致狭窄、肝移植后胆管狭管放置不当致狭窄、肝移植后胆管狭窄窄) )n n胆管结石胆管结石( (原发性、继发性原
3、发性、继发性) )n n外压性狭窄外压性狭窄( (慢性胰腺炎、周围占位性病变致胆道慢性胰腺炎、周围占位性病变致胆道狭窄狭窄) )n n先天性狭窄先天性狭窄( (先天性胆道闭锁、胆总管囊肿合并胆先天性胆道闭锁、胆总管囊肿合并胆管狭窄管狭窄) )n n肿瘤性狭窄肿瘤性狭窄( (胆管上皮细胞肿瘤、胆管间皮细胞肿胆管上皮细胞肿瘤、胆管间皮细胞肿瘤瘤) )7恶性狭窄恶性狭窄n n肝外胆管癌(近端胆管癌、胆管中下端癌)n n壶腹癌(十二指肠乳头、乳头附近和壶腹内粘膜、胰腺大导管口及胆总管十二指肠壁间部粘膜上皮)、胰腺头部癌等8肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积JJ定义：任何病因引起肝细胞和/或毛细胆管胆汁分泌功能障
4、碍,或肝内小胆管弥漫性梗阻所致。JJ病因：肝细胞性胆汁淤积肝内胆管梗阻性胆汁淤积9-抗胰蛋白酶缺乏良性复发性肝内胆汁淤积妊娠期胆汁淤积Byler综合征异常胆汁酸合成病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化酒精性肝炎、药物充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤急性妊娠脂肪肝、术后胆汁淤积101-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症n n1-1-1-1-抗胰蛋白酶缺乏症（抗胰蛋白酶缺乏症（抗胰蛋白酶缺乏症（抗胰蛋白酶缺乏症（1-antitrypsindeficiency1-antitrypsindeficiency1-antitrypsindeficiency1-antitrypsindeficiency，ATTDATT
5、DATTDATTD）是一种）是一种）是一种）是一种常染色体隐性遗传性疾病常染色体隐性遗传性疾病常染色体隐性遗传性疾病常染色体隐性遗传性疾病。1-1-1-1-抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶是由位于染色体是由位于染色体是由位于染色体是由位于染色体14q31-32.314q31-32.314q31-32.314q31-32.3上的基因编码的，分子量约上的基因编码的，分子量约上的基因编码的，分子量约上的基因编码的，分子量约52KD52KD52KD52KD，含有，含有，含有，含有394394394394个氨基酸残基，能与靶蛋白酶结合形成一个氨基酸残基，能与靶蛋白酶结合形成一个氨基酸残基，能与靶
6、蛋白酶结合形成一个氨基酸残基，能与靶蛋白酶结合形成一种种种种1 1 1 1：1 1 1 1的紧密结构而的紧密结构而的紧密结构而的紧密结构而抑制多种蛋白酶活性抑制多种蛋白酶活性抑制多种蛋白酶活性抑制多种蛋白酶活性，包括中性粒细，包括中性粒细，包括中性粒细，包括中性粒细胞弹性蛋白酶（胞弹性蛋白酶（胞弹性蛋白酶（胞弹性蛋白酶（neutrophilelastaseneutrophilelastaseneutrophilelastaseneutrophilelastase， NENENENE）、组织蛋白酶）、组织蛋白酶）、组织蛋白酶）、组织蛋白酶G G G G（cathepsinGcathepsinGc
7、athepsinGcathepsinG）和蛋白酶）和蛋白酶）和蛋白酶）和蛋白酶3 3 3 3（proteinase3proteinase3proteinase3proteinase3，PR3PR3PR3PR3），从），从），从），从而抑制相应组织的降解。当而抑制相应组织的降解。当而抑制相应组织的降解。当而抑制相应组织的降解。当1111ATATATAT缺乏时对蛋白酶的抑缺乏时对蛋白酶的抑缺乏时对蛋白酶的抑缺乏时对蛋白酶的抑制作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。制作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。制作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。制作用缺失，正常组织受到蛋白酶的
8、降解而产生病变。ATTDATTDATTDATTD的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要表的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要表的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要表的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要表现，但是肺部损害多在青年期后出现，而现，但是肺部损害多在青年期后出现，而现，但是肺部损害多在青年期后出现，而现，但是肺部损害多在青年期后出现，而早期婴儿时期则早期婴儿时期则早期婴儿时期则早期婴儿时期则出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、肝出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、肝出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、肝出现胆汁淤积性黄疸
9、、进行性肝功能损害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病症状硬化、肝癌）等肝病症状硬化、肝癌）等肝病症状硬化、肝癌）等肝病症状。其中。其中。其中。其中1111ATATATAT缺乏所引起的婴缺乏所引起的婴缺乏所引起的婴缺乏所引起的婴儿时期胆汁淤积性黄疸是儿时期胆汁淤积性黄疸是儿时期胆汁淤积性黄疸是儿时期胆汁淤积性黄疸是儿童肝病最常见的遗传原因儿童肝病最常见的遗传原因儿童肝病最常见的遗传原因儿童肝病最常见的遗传原因。1112发发 病病 机机 制制13n n肝细胞膜可分为肝细胞膜可分为窦膜窦膜( (基膜基膜)、侧膜和毛细胆管膜、侧膜和毛细胆管膜, ,二个邻近肝细胞的胆管膜组成二个邻近肝细胞的胆管膜组成毛细
10、胆管毛细胆管(canalculus),(canalculus),胆管系统以此为起点胆管系统以此为起点, ,集合成集合成小胆小胆管管(ductule)(ductule)、叶间胆管叶间胆管(intralobular(intralobularbileduct)bileduct)和和间隔胆管间隔胆管(septalbileduct)(septalbileduct)。胆。胆汁排泄依靠细胞支架的功能完整。细胞支架由汁排泄依靠细胞支架的功能完整。细胞支架由微微丝和微管丝和微管组成组成, ,微丝由肌动蛋白组成微丝由肌动蛋白组成, ,起自细胞侧起自细胞侧膜的带状桥粒膜的带状桥粒, ,围绕毛细胆管围绕毛细胆管, ,
11、以维持其张力以维持其张力, ,使胆使胆汁排泄至小胆管。在肝细胞分泌的胆汁分为胆盐汁排泄至小胆管。在肝细胞分泌的胆汁分为胆盐依赖性和胆盐非依赖性两种依赖性和胆盐非依赖性两种, ,二类各占一半二类各占一半, ,前者前者是主动耗能过程是主动耗能过程, ,后者是依赖电解质后者是依赖电解质(K+(K+、Na+Na+等等)的转运及的转运及HCO-3HCO-3的分泌。胆汁淤积可发生于的分泌。胆汁淤积可发生于胆汁排泄过程中任何部位。胆汁排泄过程中任何部位。14肝外胆管梗阻肝外胆管梗阻肝细胞质膜上极性倒转各种酶和载体从毛细胆管顶膜反向分布在肝窦底侧膜毛细胆管底物进入肝细胞后泌入血胆汁淤积15肝内胆管梗阻肝内胆管
12、梗阻胆管梗阻胆管梗阻毛细胆管扩张毛细胆管扩张肝细胞膜极性改变肝细胞膜极性改变毛细胆管通透性增加毛细胆管通透性增加酶和转运器转移至窦面和酶和转运器转移至窦面和 侧面侧面胆汁反流入血液和淋巴液胆汁反流入血液和淋巴液进入肝细胞的底物入血进入肝细胞的底物入血16肝细胞性胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积n n血液动力学改变：胆汁最大分泌压胆汁最大分泌压20mmHg20mmHg肝窦灌注压（肝窦灌注压（3-3-5mmHg5mmHg），心衰或肝静脉血栓形成时，肝静脉压心衰或肝静脉血栓形成时，肝静脉压胆汁流胆汁流n n窦膜改变：1）浆膜胆固醇含量增加使膜流动性降低（雌二浆膜胆固醇含量增加使膜流动性降低（雌二醇、醇、 氯
13、丙嗪、单羟胆汁酸等）氯丙嗪、单羟胆汁酸等）2 2）Na-K-ATPNa-K-ATP酶活性降低，膜转运器功能下降酶活性降低，膜转运器功能下降17肝细胞性胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积n n细胞骨架改变：1）抑制微管，降低胆盐依赖的胆汁流（秋水仙碱）2 2）干扰胆盐结合，降低胆汁酸分泌（吲哚美）干扰胆盐结合，降低胆汁酸分泌（吲哚美辛）辛）n n毛细胆管改变：下调下调mrp2mrp2，降低阴离子分泌，包括胆盐、胆红，降低阴离子分泌，包括胆盐、胆红素、素、 黄溴酞钠（雌激素、雌二醇、内毒素）黄溴酞钠（雌激素、雌二醇、内毒素）n n紧密连接的通透性增加n n胆汁酸代谢异常18淤胆病理淤胆病理n n基本病理:胆
14、汁在肝细胞、毛细胆管和库普弗细胞内储积,肝细胞羽毛状变性,毛细胆管内胆栓形成19淤胆病理淤胆病理n n急性淤胆n n慢性淤胆20急性淤胆急性淤胆n n淤胆不伴有其它明显病变n n淤胆伴有点或灶性坏死炎性病灶n n淤胆伴有假性腺体和脂肪变性n n淤胆伴有巨细胞形成n n淤胆伴有小大包干管增生和胆栓形成n n淤胆伴有急性胆管炎n n淤胆伴有胆管变性和坏死21慢性淤胆慢性淤胆n n纤维化形成,最终肝硬化n n最重要病因:PBC,PSC22临临 床床 表表 现现23临床表现临床表现n n黄疸黄疸：结合胆红素血症；金黄色（肝内胆汁淤：结合胆红素血症；金黄色（肝内胆汁淤积）、黄绿色（原发性胆汁性肝硬积）、
15、黄绿色（原发性胆汁性肝硬化）、黄绿色（肝外胆管梗阻）化）、黄绿色（肝外胆管梗阻）n n瘙痒瘙痒：日轻夜重：日轻夜重n n黄疣：扁平型（眼内眦、掌纹、乳下或颈胸、黄疣：扁平型（眼内眦、掌纹、乳下或颈胸、背）；结节型（腕、肘、膝、踝及臀背）；结节型（腕、肘、膝、踝及臀伸侧）伸侧）n n肝肿大肝肿大n n粪尿颜色改变：陶土色便、尿色深粪尿颜色改变：陶土色便、尿色深n n脂肪泻：脂肪和脂溶性维生素吸收障碍脂肪泻：脂肪和脂溶性维生素吸收障碍n n肝性骨病肝性骨病: :骨质疏松和骨软化骨质疏松和骨软化24252627生化变化生化变化n n血清结合胆红素：50总胆红素n n血清酶类：AKPGGTn n血清总
16、胆汁酸：n n血脂：磷脂、胆固醇合成增加，排出减少，HDL同时增加n n肝内铜增高：胆汁和粪排出减少n n尿和粪变化：尿胆红素增高，粪胆原减少28诊断步骤诊断步骤病史症状体征、生化、免疫检验病史症状体征、生化、免疫检验BB超超胆管扩大胆管扩大胆管不扩大胆管不扩大结石？结石？胰腺癌胰腺癌难定难定肝内胆肝内胆胆管疾病胆管疾病ERCP/PTCERCP/PTC汁淤积汁淤积结石结石内镜超声内镜超声MRCP/CT/ERCPMRCP/CT/ERCP肝活检肝活检ERCP/PTC/ERCP/PTC/内镜超声内镜超声29原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(PBC)n n自身免疫性肝病n n原因不明n n肝内小胆
17、管渐进性破坏和炎症肝内慢性淤胆肝纤维化和肝硬化n n中年女性好发n n表现为倦怠乏力,皮肤搔痒n nALP,GGTn n特征性免疫学标志:AMA阳性30PBC组织学分期组织学分期n n第一期:胆管细胞炎症期n n第二期:小胆管增生期n n第三期:纤维化期n n第四期:肝硬化期31PBC生化检查生化检查n nALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍n nSB早期正常,进展时升高n nALT,AST轻度升高n n高胆固醇血症32PBC免疫球蛋白免疫球蛋白n nIgM增高为主n nAMA:最具诊断价值,AMA-M2型最具特异性n n其它自身抗体:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-DNA,甲
18、状腺抗体33PBC诊断标准诊断标准n n肝内淤胆的临床症状和体征n n肝内淤胆的生化特征n nAMA阳性n n肝组织学活检显示肝内小胆管损伤和炎症n n影像学检查胆道无阻塞34原发性硬性性胆管炎原发性硬性性胆管炎(PSC)n n原因不明的慢性胆汁瘀积性肝病n n肝内和肝外胆管的炎症，纤维化和部分胆管丧失，致胆管节段性狭窄和扩张，胆管造影呈串珠状改变。最终可引起胆汁性肝硬化n n常伴有炎症性肠病（IBD），其中87%为溃疡性结肠炎n n约70%病人为男性35PSC组织学组织学 n n第一期：胆管上皮细胞变性和以淋巴细胞浸润为主的炎症反应n n第二期：纤维化和炎症浸润累及肝小叶周围，伴或不伴有界板
19、破坏，胆管明显减少，汇管区周围肝细胞受到破坏可形成碎屑样坏死；n n第三期：汇管区之间形成纤维间隔，胆管可消失或有严重变性，可有桥样坏死；n n第四期：胆汁性肝硬化3637PSC的临床表现的临床表现症状发生率（%）黄疸51-72搔痒28-69腹痛24-72体重减轻29-79乏力65-66发热/胆管炎13-45无症状7-3338PSC实验室检查实验室检查 n n碱性磷酸酶（ALP）升高，常高出正常上限5倍；转氨酶轻度到中度增高；1/2-2/3患者于诊断时血清胆红素增多n n-谷氨酰转肽酶（GGT）、5-核苷酸酶常同时升高n n随病情发展血浆白蛋白降低，凝血酶原时间延长n nIgM增高,但不及PB
20、C水平n n抗线粒体抗体常阴性39PSC影像学影像学n n超声检查超声检查 : :胆管壁明显增厚，超过胆管壁明显增厚，超过3mm3mm，最甚者可，最甚者可达达11mm,11mm,受累的肝内小胆管可呈多处受累的肝内小胆管可呈多处“ “等号等号” ”状状强回声线强回声线 n nCT/MRICT/MRI检查检查 : :显示局部胆管扩张和变形显示局部胆管扩张和变形 n n胆管造影胆管造影(ERCP(ERCP和和PTC):PTC):（）弥漫性环形狭窄，间有正常或轻度扩张的胆管；）弥漫性环形狭窄，间有正常或轻度扩张的胆管；（）短束带状狭窄，憩室样局部扩张故有串珠状表）短束带状狭窄，憩室样局部扩张故有串珠状
21、表现；现；（）少数）少数PSCPSC患者胰管也有类似异常。患者胰管也有类似异常。 n nMRCPMRCP40PSC并发症并发症并发症并发症发生率发生率胆管癌胆管癌+胆管狭窄胆管狭窄+胆汁瘀积或胆石症胆汁瘀积或胆石症+胆管炎胆管炎+肝功能衰竭肝功能衰竭+门脉高压门脉高压+肝性骨病肝性骨病+脂溶性维生素缺乏脂溶性维生素缺乏+胰腺炎胰腺炎+ + 41PSC诊断标准诊断标准 1、无胆管受损的手术史；2、先前无胆囊结石史，无胆系手术史，无腹腔内化脓性感染史；3、长期随访（5年以上）或手术、尸检排除硬化性胆管癌；4、肝内外胆管节段性或弥漫性病变。肝活检对诊断帮助不大，主要用于组织学分期及估计预后。42PS
22、C鉴别鉴别 诊断诊断n n硬化性胆管癌n n原发性胆汁性肝硬化（PBC）n n继发性胆管炎n n特发性成人胆管减少症n n自身免疫性肝炎（AIH）434445手术后黄疸手术后黄疸n n胆红素产生过多胆红素产生过多以非结合胆红素为主以非结合胆红素为主n n缺血性肝炎缺血性肝炎术后数日术后数日ALT/AST,LDHALT/AST,LDH显著升高显著升高, ,伴总胆红素升伴总胆红素升高和高和PTPT延长延长n n病毒性或药物性肝炎：病毒性或药物性肝炎：HAVHAV，HBVHBV，HCVHCV，HEVHEV，药物，药物( (麻醉药麻醉药, ,围手术期和术后用药围手术期和术后用药) )，ALT/ASTA
23、LT/AST轻到中度升高轻到中度升高, ,可伴有总可伴有总胆红素升高胆红素升高n n良性手术后肝内淤胆胆红素排泄障碍：输红细胞后溶血，良性手术后肝内淤胆胆红素排泄障碍：输红细胞后溶血，肝血液灌流减少，内毒素血症，肝血液灌流减少，内毒素血症，ALT/ASTALT/AST轻到中度升高轻到中度升高, ,可可伴有总胆红素升高伴有总胆红素升高n n肝外胆道阻塞：胆道内残留结合，胆管损伤，胆管渗漏，肝外胆道阻塞：胆道内残留结合，胆管损伤，胆管渗漏，手术后胰腺炎手术后胰腺炎轻到中度胆红素轻到中度胆红素,ALP,AST,ALT,ALP,AST,ALT升高升高n nGilbert Gilbert 病：遗传缺陷，
24、病：遗传缺陷，轻度非结合胆红素升高轻度非结合胆红素升高n n静脉内高营养：热量和蛋白质摄入过度静脉内高营养：热量和蛋白质摄入过度ALT,AST,ALPALT,AST,ALP或胆红或胆红素升高素升高46手术后黄疸手术后黄疸n n病毒性或药物性肝炎病毒性或药物性肝炎HAVHAVHBVHBVHCVHCVHEVHEV药物药物( (麻醉药麻醉药, ,围手术期和术后用药围手术期和术后用药) )ALT/ASTALT/AST轻到中度升高轻到中度升高, ,可伴有总胆可伴有总胆红素升高红素升高47手术后黄疸手术后黄疸n n良性手术后肝内淤胆胆红素排泄障碍输红细胞后溶血肝血液灌流减少内毒素血症A ALT/AST轻到
25、中度升高,可伴有总胆红素升高48手术后黄疸手术后黄疸n n肝外胆道阻塞胆道内残留结合胆管损伤胆管渗漏手术后胰腺炎轻到中度胆红素,ALP,AST,ALT升高49手术后黄疸手术后黄疸n nGilbert病遗传缺陷轻度非结合胆红素升高50手术后黄疸手术后黄疸n n静脉内高营养n n热量和蛋白质摄入过度n nALT,AST,ALP或胆红素升高51手术后黄疸预防手术后黄疸预防n n术前肝功能评估术前肝功能评估n n仔细询问病史和体格检查仔细询问病史和体格检查n n实验室检查实验室检查n n腹部超声检查腹部超声检查n n急性肝病急性肝病,ALT4ULN,ALT4ULN伴伴SBSB升高升高, ,择期手术择期
26、手术n n酗酒史酗酒史AST/ALT3ULN,AST/ALT3ULN,比值比值2,2,戒酒戒酒1-21-2月手月手术术n n合并慢性肝病合并慢性肝病,Child-Pugh,Child-Pugh评分评分52治治 疗疗53治治 疗疗n n病因治疗n n补充营养和维生素n n药物治疗n n内镜治疗n n外科治疗n n肝移植54药物治疗药物治疗(1)n n熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）：）：替代肠肝循环中有毒胆盐；替代肠肝循环中有毒胆盐；防止胆汁酸诱导肝细胞凋亡与溶解；防止胆汁酸诱导肝细胞凋亡与溶解；改善肝窦底侧膜及毛细胆管膜流动性；改善肝窦底侧膜及毛细胆管膜流动性；抗氧化；抗氧化；促胆汁
27、分泌；促胆汁分泌；免疫调节作用免疫调节作用n n用法：用法：250mg/250mg/次，每日三次次，每日三次 （131315mg/kg/d15mg/kg/d）AlagilleAlagille综合征综合征,Byler,Byler病病:45mg/kg,:45mg/kg,囊性纤维化囊性纤维化:20-25mg/kg:20-25mg/kg55药物治疗药物治疗(2)n nS-腺苷胆氨酸（Transmetil，思美泰）体内转甲基化和转硫基化过程中起关键作用n n用法：500mg+5GS500ml或250mlvgttbid2w以后改服片剂12个月56药物治疗药物治疗(3)n n胆维他（茴三硫）：1）增加肝脏谷
28、胱甘肽水平，增强谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽硫转移酶活性2）抗氧化3）促进胆固醇分解和解毒n n用法：每次25mgtid57药物治疗药物治疗(4)n n中药复方方剂：柴胡10,白芍10,茵陈15,黑山栀10,郁金15,垂盆草15,玄参15,丹参15,生大黄后下10利胆、退黄、降酶等58并发症药物治疗并发症药物治疗n n瘙痒瘙痒UDCAUDCA消胆胺：肠内结合胆酸和其他有机阴离子消胆胺：肠内结合胆酸和其他有机阴离子酶诱导剂（利福平）：酶诱导剂（利福平）：300300600mg/d600mg/d纳络酮纳络酮nalmefenenalmefene：2mgbid2mgbid骨质减少：监测，必要时补充维生素骨质减少：监测，必要时补充维生素D D和钙和钙脂溶性维生素缺乏：脂溶性维生素缺乏：VitA25VitA25，0000005050，000IU/d000IU/dVitK20mgVitK20mg肌注肌注 qodqod5960
