（优质课件）认知发育和脑老化

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1、1认知发育和脑老化认知发育和脑老化Cognitive Development and Brain Aging 2脑的的发育脑的的发育基本概念基本概念1. 脑的成熟过程要脑的成熟过程要持续到青春期持续到青春期大小和形态大小和形态- 生后前生后前2年快年快-80%重量重量- 6岁岁-90%重量重量- 脑回在出生时基本形成脑回在出生时基本形成初级脑回在胎儿初级脑回在胎儿26-28周则可周则可辨认；辨认；2、3级脑回发育靠后；级脑回发育靠后；最后最后3月脑沟加深。月脑沟加深。 3 2. 脑发育过程皮质增厚脑发育过程皮质增厚 皮质灰质体积皮质灰质体积 青春期前最大青春期前最大（顶叶（顶叶- 10-12岁

2、；岁； 额叶额叶 11-12岁；颞叶岁；颞叶 - 16-17岁岁 ）- 青春期后减小青春期后减小 - 变化速度男女有差别变化速度男女有差别 -V1（由（由stria of Gennari分界）分界） - 在胚胎期到生后在胚胎期到生后4月一直在增大并保持月一直在增大并保持到成年；其它脑部皮质此时只是成年的到成年；其它脑部皮质此时只是成年的50% - V1部的神经元密度到出生时部的神经元密度到出生时减少迅速，到生后减少迅速，到生后4-5月趋于稳定；神经元数量则丢失不显著（胚胎月趋于稳定；神经元数量则丢失不显著（胚胎28周到周到70岁都保持不变）岁都保持不变） - 密度减少是由于皮质体积的增加（轴突

3、、树突和胶质密度减少是由于皮质体积的增加（轴突、树突和胶质增加）；增加）； 胚胎期即显胚胎期即显左右脑不对称左右脑不对称 上额和颞回右比左早上额和颞回右比左早1-2周（成人右侧周（成人右侧脑横回更多）；左侧颞平台更大；脑横回更多）；左侧颞平台更大； 轴突披髓轴突披髓(Axonal myelination) 不同部位披髓时间差异大不同部位披髓时间差异大 生生后后2年感觉和运动系统成熟披髓；丘脑非特异性性放射要到年感觉和运动系统成熟披髓；丘脑非特异性性放射要到5-7岁；岁；皮质内纤维联系完全披髓达到皮质内纤维联系完全披髓达到30岁左右。岁左右。 4 树突棘树突棘（dendritic spines）

4、增加）增加 视皮质视皮质 生后树突棘密度生后树突棘密度5月最月最高，然后减少，到生后高，然后减少，到生后21月稳定；月稳定；树突长度延长到树突长度延长到24月（密度会因此月（密度会因此从从5-24月减少）；发育过程中，下月减少）；发育过程中，下层发育比上层早（层发育比上层早（inside-out模式）；模式）；- 额叶皮质额叶皮质 发育慢发育慢 神经元密神经元密度达到成年标准是度达到成年标准是7岁（视觉皮质岁（视觉皮质是是4-5月），树突长度到月），树突长度到2岁只到成岁只到成年的年的1/2（视觉皮质是（视觉皮质是18-24月）；月）；下额叶和中央前皮质锥体细胞树突下额叶和中央前皮质锥体细胞树

5、突分支左右不对称出现在分支左右不对称出现在V层，生后层，生后第第1年，右侧更快，到年，右侧更快，到6-8岁左侧皮岁左侧皮质树突更成熟。质树突更成熟。3. 脑发育过程树突棘增加脑发育过程树突棘增加 5不同年龄人初级视觉皮质的突触密度（不同年龄人初级视觉皮质的突触密度（ ）、）、枕叶葡萄糖摄取枕叶葡萄糖摄取( (。) )的不同的不同 突触数量突触数量 未成熟脑内突触数未成熟脑内突触数量比成熟脑少量比成熟脑少 在初级视觉皮质在初级视觉皮质 胚胎后期及胚胎后期及生后早期突触数量逐渐增加，生后早期突触数量逐渐增加，2-4月增加快（密度增加一倍），月增加快（密度增加一倍），1岁后突触密度开始减少，到岁后突

6、触密度开始减少，到11岁岁时维持成年水平（只占最大值的时维持成年水平（只占最大值的50-60%）；不同细胞层变化不）；不同细胞层变化不同，但无同，但无inside-out模式；模式；- 额中回（额中回（III层）层） - 生后突触密生后突触密度先增加后减少，但过程时间长度先增加后减少，但过程时间长 1岁最密（视觉皮质是岁最密（视觉皮质是4月），月），16岁到达成年水平（视觉皮质是岁到达成年水平（视觉皮质是7-11岁）。岁）。4. 突触数量先增后减突触数量先增后减 64. 新纹状体和海马突触在生后精确化新纹状体和海马突触在生后精确化 纹状体纹状体 突触密度突触密度增加到生后增加到生后1月月 神经

7、元和神经元和神经毡神经毡形态形态变化至变化至2-4月月 突触精确化突触精确化到到1年（镶嵌型神经化学年（镶嵌型神经化学模式形成）；模式形成）； 海马海马 出生时出生时神经元数量神经元数量达标达标 齿状回发生齿状回发生未成熟细未成熟细胞胞到到1岁岁 树突发育树突发育到到5岁岁 在于新皮质接壤部（下托）在于新皮质接壤部（下托）披髓披髓到青春期甚至成年。到青春期甚至成年。5. 整个孩提和青春期白质增加整个孩提和青春期白质增加 白质体积增加模式白质体积增加模式与灰质（与灰质（U型）不同；型）不同； 披髓过程披髓过程从尾到头端从尾到头端； 感觉和运动纤维感觉和运动纤维成熟披髓到成熟披髓到2岁，非特异岁，

8、非特异丘脑放射丘脑放射到到5-7岁，岁，皮质内纤维皮质内纤维到到30岁。岁。 7 皮质皮质代谢率代谢率 由由positron emission tomography (PET)方法检方法检测测 反映神经元活动水平反映神经元活动水平 新生新生儿皮质下活动明显增加，皮质活动儿皮质下活动明显增加，皮质活动不明显；过了不明显；过了3-4岁，皮质活动增加，岁，皮质活动增加，达到成年的达到成年的2倍；倍；4岁后逐渐减少，岁后逐渐减少，15岁到成年水平（与脑内突触数量岁到成年水平（与脑内突触数量变化规律一致）。变化规律一致）。6. 生后代谢率先增后减生后代谢率先增后减Event-related brain

9、potential 电生理电生理活动活动 皮质锥体细胞尖树突突触后皮质锥体细胞尖树突突触后电位记录结果随发育长短变化差异大电位记录结果随发育长短变化差异大 脑干脑干和丘脑电活动从胚胎和丘脑电活动从胚胎30周减弱，周减弱，2岁维持在岁维持在成年水平；皮质感觉的电反应要到成年水平；皮质感觉的电反应要到13-15岁岁才成熟；与注意和语言等认知相关的尖树突才成熟；与注意和语言等认知相关的尖树突突触后电位则更晚（到突触后电位则更晚（到15-20岁成熟）。岁成熟）。7. 脑电活动逐渐成熟脑电活动逐渐成熟 88. 背外侧前额皮质是脑内发育最晚的区域之一背外侧前额皮质是脑内发育最晚的区域之一 与与海马海马发育

10、时间类似；发育时间类似； 突触密度突触密度持续减少到青持续减少到青春期春期 说明其纤维联系变说明其纤维联系变化到化到15-20岁；岁； 伴随伴随代谢率代谢率减少；减少； 青春期青春期多巴胺多巴胺的调节作的调节作用影响用影响III层锥体细胞的兴层锥体细胞的兴奋和抑制纤维的传入奋和抑制纤维的传入 多巴胺对青春期皮多巴胺对青春期皮质形成有重要影响；质形成有重要影响； 可能与可能与精神疾病精神疾病（精神（精神分裂症）相关。分裂症）相关。 9认知发育和老化认知发育和老化I. 一岁内的认知发育一岁内的认知发育1. 早期的皮质下行为反应受皮质发育的抑制早期的皮质下行为反应受皮质发育的抑制 生后生后2-3月月

11、基底神经节基底神经节和许多和许多皮质皮质区代谢率增加与婴儿区代谢率增加与婴儿脑结构发育状况相一致；脑结构发育状况相一致； 一些一些反射反射（如紧张性颈反射、抓握反射、内源性微笑（如紧张性颈反射、抓握反射、内源性微笑和自发啼哭）和自发啼哭）频率降低频率降低 皮质活动增加抑制上述由脑皮质活动增加抑制上述由脑干控制的反射干控制的反射 与此期间婴儿猝死综合征（与此期间婴儿猝死综合征（Sudden infant death syndrome）几率增加有关）几率增加有关 （抑制了呼吸）（抑制了呼吸）； 10 新生儿视觉功能与新生儿视觉功能与皮质下结构成熟皮质下结构成熟有关有关(代谢率很高代谢率很高) 6-

12、8周眼睛能平稳追踪物体周眼睛能平稳追踪物体(V1区皮质区皮质4、5、6层成熟所致层成熟所致- 接受接受来自外侧膝状体大细胞和颞叶中部区域来自外侧膝状体大细胞和颞叶中部区域MT的纤维的纤维 视觉注意视觉注意通路）；缺少传入即形成弱视；通路）；缺少传入即形成弱视； 4月龄视觉能力增加明显月龄视觉能力增加明显 视觉皮质体积视觉皮质体积已达成人标准、最已达成人标准、最密密突触密度突触密度； 同时（同时（4-5月）月） - 双眼协同作用双眼协同作用（取决于皮质功能（取决于皮质功能 V1区皮区皮质中层成熟和突触大量生成）质中层成熟和突触大量生成）- 立体敏锐（立体敏锐（stereoacuity）、）、光反

13、射的双眼总合光反射的双眼总合(binocular summation) 以及立体视觉以及立体视觉（stereopsis）等。）等。2. 婴儿视觉系统机能与解剖发育相关婴儿视觉系统机能与解剖发育相关 11 对视力敏锐度对视力敏锐度(acuity)损伤矫正损伤矫正 由由白内障造成的晶体功能缺失白内障造成的晶体功能缺失(aphakia)在在2月龄前（即在月龄前（即在V1区开始突触繁茂区开始突触繁茂生长以前）治疗可以恢复视力，否则生长以前）治疗可以恢复视力，否则V1高度密集的突触将持续到高度密集的突触将持续到4岁；岁； 双眼立体视觉双眼立体视觉 损伤（如斜视）到损伤（如斜视）到1岁仍能得到矫正岁仍能得

14、到矫正 （resolution acuity与与stereopsis功能功能发育时间不同）发育时间不同）- acuity 小细胞系统小细胞系统- stereopsis - 大细胞系统大细胞系统 （可塑性（可塑性更强更强 成熟慢、突触密度不同）；成熟慢、突触密度不同）； 先天耳聋病人先天耳聋病人 听皮质接受视觉传听皮质接受视觉传入入 cortical reorganization 茂密茂密的皮质的皮质-皮质联系保持更长。皮质联系保持更长。Event-related brain potential 123. 3. 腹侧和背侧视腹侧和背侧视觉通路的发育觉通路的发育 视觉在皮质内有两个同路：视觉在皮质

15、内有两个同路： 腹侧视觉通路腹侧视觉通路（ventral visual stream）；）； - 到腹外颞叶皮质到腹外颞叶皮质 形象结构；形象结构； 背侧视觉通路背侧视觉通路（dorsal visual stream）；）； - 到顶叶皮质到顶叶皮质 空间定位；空间定位； 腹侧腹侧 4月婴儿月婴儿 左右半球差异左右半球差异（与成人相同）（与成人相同）- 6月对视觉目标形象月对视觉目标形象结构认识结构认识 - 反映颞叶机能活动到位；反映颞叶机能活动到位； 背侧背侧 6月婴儿月婴儿- 能快速判断事先注能快速判断事先注意到的位置。意到的位置。 134. 发育早期即有陈述性记忆表现发育早期即有陈述性记

16、忆表现 方法方法 给婴儿看一个有吸引力的物件（给婴儿看一个有吸引力的物件（20-30秒）秒） - 延搁一定延搁一定时间（数秒到若干小时）时间（数秒到若干小时） - 再看该物件（混有其它物件）；再看该物件（混有其它物件）； 出生出生1天婴儿即能分辨（天婴儿即能分辨（24小时延搁）；小时延搁）； 同样出现于猴的婴儿同样出现于猴的婴儿 3周时损伤海马取消此功能周时损伤海马取消此功能 人人1岁内；岁内； 海马海马功能在一出生就接近成人功能在一出生就接近成人 尽管海马结构精密化要持续尽管海马结构精密化要持续到到4-5岁岁 有些空间相关的记忆到有些空间相关的记忆到4-5岁完善。岁完善。5. 出生时即能认识

17、母亲颜面、认识面型出生时即能认识母亲颜面、认识面型 新生儿喜欢朝向新生儿喜欢朝向面孔面孔、认识母亲和熟人的面孔、模仿面部表情；、认识母亲和熟人的面孔、模仿面部表情； 不同于成人的高级记忆功能；不同于成人的高级记忆功能； 早熟倾向由皮质下早熟倾向由皮质下网状顶盖通路网状顶盖通路调控；调控； 出生后几小时或几天后出生后几小时或几天后 学习记忆功能学习记忆功能 海马海马调控。调控。 146. 三月龄婴儿能分辨不同视刺激三月龄婴儿能分辨不同视刺激 8周对外周视野移动面孔兴趣减弱，对中央视野的固定面孔更感兴趣；周对外周视野移动面孔兴趣减弱，对中央视野的固定面孔更感兴趣； 2月婴儿对静态面孔的月婴儿对静态

18、面孔的内在特点内在特点更敏感，特别是眼睛；更敏感，特别是眼睛； 对面孔认识的鉴别能力大于对其它视刺激；对面孔认识的鉴别能力大于对其它视刺激； 对正置的面孔比倒置更容易辨认；对正置的面孔比倒置更容易辨认； 取决于取决于1-3月时月时颞叶的功能发育颞叶的功能发育及与及与海马的联系海马的联系建立；建立； 3月婴儿对其它事物也有辨别能力，如桌子与树。月婴儿对其它事物也有辨别能力，如桌子与树。 7. 四月龄婴儿分辨颜面呈现半球差别四月龄婴儿分辨颜面呈现半球差别 在有其他面孔刺激情况下（在有其他面孔刺激情况下（左半视野左半视野），），9月婴儿很快朝向母亲面孔；月婴儿很快朝向母亲面孔； 儿童时期儿童时期 -

19、 对同种属面孔反应更快；对同种属面孔反应更快； 主要涉及主要涉及后颞叶皮质区后颞叶皮质区。 158. 七七-九月龄婴儿对陌生面孔会害怕九月龄婴儿对陌生面孔会害怕 7月在辨别面孔时注入月在辨别面孔时注入情感成分情感成分 高兴或惧怕；高兴或惧怕； 7-9月对陌生面孔感到惧怕或与熟人分开（月对陌生面孔感到惧怕或与熟人分开（3月时尚不知惧怕）；月时尚不知惧怕）； 取决于工作记忆取决于工作记忆 与与眶额皮质眶额皮质（与颞极皮质、杏仁核、下丘脑、（与颞极皮质、杏仁核、下丘脑、腹侧被盖区相联系）功能相关腹侧被盖区相联系）功能相关 与加工社会情感信息有关；与加工社会情感信息有关； 10月婴儿能重构和储存颜面信

20、息，与新接收的信息相比较。月婴儿能重构和储存颜面信息，与新接收的信息相比较。9. 9. 婴儿视觉搜索变化与前额皮质发育有关婴儿视觉搜索变化与前额皮质发育有关 7-8月龄婴儿开始发现第一次隐藏的物品，不能发现第二次不同月龄婴儿开始发现第一次隐藏的物品，不能发现第二次不同位置的隐藏（间隔位置的隐藏（间隔3秒）秒） A-not-B error 如每月延长间隔如每月延长间隔2秒，秒，该该error还能够持续到还能够持续到12月龄（会有个体差异）月龄（会有个体差异）- Jean Piaget试试验验 意念、计划、预见意念、计划、预见的测试；的测试； 16 A-not-B试验和延搁反应试验取决于试验和延搁

21、反应试验取决于额叶额叶功能功能 非人类灵长非人类灵长类类 背外前额皮质背外前额皮质（delayed response) 最后进化的脑区最后进化的脑区域域 执行计划、预见功能的部位执行计划、预见功能的部位 Brodmann 9区、区、8和和10区的大部分，以及区的大部分，以及46区（相当于人区（相当于人额中回额中回）。）。 切除猴切除猴背外前额皮质背外前额皮质使其难以执行使其难以执行A-not-B试验和延搁反应试验和延搁反应试验（在试验（在4.5月龄进行、成年后观察）月龄进行、成年后观察） - 切除后顶皮质（切除后顶皮质（7区）区）、内侧颞叶大部（包括海马、下托、内嗅和海马旁回皮质）、内侧颞叶大

22、部（包括海马、下托、内嗅和海马旁回皮质）则无此效应；则无此效应；- 涉及背外前额叶皮质的功能涉及背外前额叶皮质的功能 - 对含对含时空特点时空特点刺激实施记忆刺激实施记忆； 执行这种功能单靠背外前额皮质行不行？执行这种功能单靠背外前额皮质行不行？ - 执行执行A-not-B试验和延搁反应试验还需要试验和延搁反应试验还需要抑制抑制受试者倾向要做的动作受试者倾向要做的动作 - （当第（当第2次把奖赏放在另外的地方）次把奖赏放在另外的地方） - 可能涉及整个额叶皮可能涉及整个额叶皮质，而质，而前额皮质成熟前额皮质成熟是儿童是儿童自我控制能力和选择能力发育自我控制能力和选择能力发育的的关键。关键。 1

23、710. 语言功能发育快但持续时间长语言功能发育快但持续时间长 人的人的联络皮质联络皮质发育成熟的时间较长（到十几岁）发育成熟的时间较长（到十几岁） - 高级认知功高级认知功 能发展时间长能发展时间长 但但语言能力语言能力在在3岁前发展很快；岁前发展很快； 语言能力由大脑外侧裂周围皮质结构所决定语言能力由大脑外侧裂周围皮质结构所决定 左右颞叶皮质不左右颞叶皮质不 对称对称早在胚胎早在胚胎28周即出现周即出现 生后第生后第2年年皮质突触数量、代谢活动皮质突触数量、代谢活动 明显增加明显增加 此时期对声音信息的需求、说话和语言理解能力急此时期对声音信息的需求、说话和语言理解能力急 速发展速发展 大

24、量繁茂的突触数量一直延续到大量繁茂的突触数量一直延续到青春期青春期 10岁前岁前左脑左脑 皮质损伤后还能恢复一定的语言能力！皮质损伤后还能恢复一定的语言能力！ 研究表明研究表明 语言的发声成分在语言的发声成分在10岁以后还能获得；语法规律须岁以后还能获得；语法规律须 在在10岁前获得岁前获得 不同神经系统发育时程不同，对语言不同成分不同神经系统发育时程不同，对语言不同成分 影响不同影响不同； 与语言相关的大脑结构的与语言相关的大脑结构的特化特化可能存在内在的推动因素可能存在内在的推动因素 - （儿（儿 童脑组织发育的变化；聋人视觉语言功能的建立后脑结构的变童脑组织发育的变化；聋人视觉语言功能的

25、建立后脑结构的变 化）。化）。 18II. 认知老化认知老化1. 平均寿命明显延长平均寿命明显延长 美国美国 1900， 50岁；现在，岁；现在，大多数发达国家大多数发达国家80岁；岁； 中国人口进入老龄化；中国人口进入老龄化； 今后数十年里，平均年龄今后数十年里，平均年龄超超过过65岁岁人数要翻番；人数要翻番； 老年认知问题老年认知问题将极常见。将极常见。 192. 正常老年人记忆状况差异很大正常老年人记忆状况差异很大 记忆功能可作为正记忆功能可作为正常脑老化的神经精常脑老化的神经精神变化框架指标；神变化框架指标； 陈述性记忆陈述性记忆 - 对事对事物的有意识记忆；物的有意识记忆； 解剖结构

26、主要位于解剖结构主要位于包括海马及临近皮包括海马及临近皮质结构的质结构的内侧颞叶；内侧颞叶； 人记忆状况存在很人记忆状况存在很大差别；因此，记大差别；因此，记忆衰落非不可避免忆衰落非不可避免 颞叶功能颞叶功能可能可能很保很保守守。 203. 认知和老年神经生物学的动物模型认知和老年神经生物学的动物模型 常用常用Morris水迷宫水迷宫检测老年检测老年大鼠大鼠的学习记忆的学习记忆能力；能力； 24-28月龄大鼠相当人类月龄大鼠相当人类70多岁；多岁； 除海马功能外，有视觉精确度、运动障碍或除海马功能外，有视觉精确度、运动障碍或动机等其它因素，但动机等其它因素，但Morris水迷宫检测仍能够水迷宫

27、检测仍能够反映空间记忆能力；反映空间记忆能力； 猴猴也被用作实验动物也被用作实验动物 检测内侧颞叶损伤的检测内侧颞叶损伤的模型模型 delayed nonmatching to sample task。记忆力随年龄增加而减弱记忆力随年龄增加而减弱 21III. 老年记忆减退的神经生物学老年记忆减退的神经生物学1. 老年学习记忆减弱与海马功能衰退有关老年学习记忆减弱与海马功能衰退有关 海马神经元建立海马神经元建立long-term potentiation (LTP)困难、建立困难、建立后消退快；后消退快； 近来发现海马神经元近来发现海马神经元long-term depression (LTD)

28、也明显也明显变化变化 突触可塑性减弱；突触可塑性减弱； 海马海马CA3区受影响大于区受影响大于CA1区。区。2. 早期研究认为老年脑有细胞丢失早期研究认为老年脑有细胞丢失 到到95岁岁-新皮质神经元要减少新皮质神经元要减少50%。 22近代近代体视学体视学技术发展能够更精确对皮质神经元计数！技术发展能够更精确对皮质神经元计数！ 进行连续切片进行连续切片 确定确定section fraction（厚度）（厚度） 确定确定area fraction（平面（平面X-Y） 在一定在一定fraction中数细胞中数细胞 Optic disector 记数记数N = (Q).(1/10).(XYarea/

29、a).(t/h) 23 新记数方法新记数方法显示，老龄人显示，老龄人海马主要细胞海马主要细胞（位于海马（位于海马CA2、CA3和和CA1区的齿状区的齿状回颗粒细胞以回颗粒细胞以及锥体细胞）及锥体细胞）数量大体维持数量大体维持正常正常 在大鼠、在大鼠、猴及人类都一猴及人类都一样样 即便是有即便是有与海马功能相与海马功能相关的认知功能关的认知功能减弱者。减弱者。 平均海马细胞总数平均海马细胞总数CA3/2CA3/2（左）和（左）和CA1CA1（右）的（右）的神经元细胞数神经元细胞数不同空间学习水平不同空间学习水平下的下的CA3/2CA3/2神经元神经元细胞数细胞数3. 正常老年人记忆减退与海马神经

30、元丢失无关正常老年人记忆减退与海马神经元丢失无关 244. 正常老年人海马纤维联系减弱正常老年人海马纤维联系减弱 内嗅皮质内嗅皮质发出纤维经穿行通路（发出纤维经穿行通路（perforant path）到海马）到海马 与与齿状回齿状回颗粒细胞颗粒细胞远端树突在分子层外部突触，也到远端树突在分子层外部突触，也到CA3锥体细锥体细胞胞最远端树突；最远端树突； 这种联系在老年减少；这种联系在老年减少； 电镜定量检查电镜定量检查 齿状回外分子层突触齿状回外分子层突触数量数量丢失、结构变化（突丢失、结构变化（突触后触后致密带长度致密带长度减小）。减小）。5. 正常老年人前额皮质的执行功能减弱正常老年人前额

31、皮质的执行功能减弱 前额皮质与前额皮质与“执行功能执行功能”有关有关 谋略、掌握记忆信息的来谋略、掌握记忆信息的来源、顺序和使用记忆信息；源、顺序和使用记忆信息； 老人老人 想不起记忆信息来源（想不起记忆信息来源（source memory）；）； 老年猴老年猴 不能很好执行不能很好执行delayed nonmatching to sample task 损伤年青猴的背外前额皮质相同效果；损伤年青猴的背外前额皮质相同效果； 执拗（执拗（perseveration）和行为呆板（）和行为呆板（behavioral rigidity） 6. 老人前额皮质的神经生物学老人前额皮质的神经生物学 老人前额

32、皮质细胞数量未明显减少；老人前额皮质细胞数量未明显减少； 前额皮质内前额皮质内突触数量突触数量明显减少；明显减少； 突触构筑突触构筑明显变化，明显变化，轴突披髓轴突披髓变差变差 影响前额皮质内的影响前额皮质内的神经环路神经环路； 前额皮质与内侧颞叶的工作前额皮质与内侧颞叶的工作平衡失调平衡失调。7. 有神经化学特异性的皮质下系统在老人易有神经化学特异性的皮质下系统在老人易受损并影响行为受损并影响行为 老龄对有特定神经化学特性的上行投射（分布于广泛皮质）老龄对有特定神经化学特性的上行投射（分布于广泛皮质）有影响；有影响； 前脑基底核前脑基底核的的胆碱能纤维投射胆碱能纤维投射（特别是到海马、杏仁和

33、新皮（特别是到海马、杏仁和新皮质）受影响；质）受影响； 选择性损伤此核团并不能引发类似老年认知行为的变化选择性损伤此核团并不能引发类似老年认知行为的变化 老年脑的影响更广泛；老年脑的影响更广泛； 多巴胺通路多巴胺通路（起于（起于中脑中脑）和）和去甲基肾上腺素通路去甲基肾上腺素通路（起于（起于篮斑篮斑）也有影响。也有影响。25 26 认知发育的不正常仅指儿童执行某些心理试验中出现问题，属认知发育的不正常仅指儿童执行某些心理试验中出现问题，属 于于精神性疾患精神性疾患 但有可能与器质疾病（如神经管缺损）合并存但有可能与器质疾病（如神经管缺损）合并存 在在 器质性疾患（神经细胞性的、遗传性的或生物化

34、学性的）器质性疾患（神经细胞性的、遗传性的或生物化学性的） 往往即表现精神发育异常；往往即表现精神发育异常； 研究方法一般从比对正常对照不同研究方法一般从比对正常对照不同行为行为表现入手，进一步用一表现入手，进一步用一 些检测手段（如些检测手段（如MRI)寻求是否有其生物学基础。寻求是否有其生物学基础。一、根据正常确定是否有异常一、根据正常确定是否有异常 如何能够确定所谓如何能够确定所谓“正常正常”？ - 标准标准（norm） - 从大量人从大量人 群样本经过统计获得群样本经过统计获得 标准标准 差差（standard deviation）智能测验的正态分布（智能测验的正态分布（SD=15)S

35、D=15)认知发育和老化过程中的有关疾病认知发育和老化过程中的有关疾病I. 与发育相关的疾病与发育相关的疾病 27 目前人们试图用生物医学解秘认知发育异常尚无突破目前人们试图用生物医学解秘认知发育异常尚无突破 研究存在的瓶颈研究存在的瓶颈： （1）对象选择标准不统一（行为不正常？）；）对象选择标准不统一（行为不正常？）； （2）病因太复杂（同样症状病因不同）；）病因太复杂（同样症状病因不同）； （3）对儿童研究的天生困难。）对儿童研究的天生困难。 研究仍有进展研究仍有进展 诸如诸如“阅读阅读”、“语言语言”、“注意注意”等发育等发育异常的异常的 儿童并不表现为限局在相应脑区的损伤；围产期或出生

36、早期儿童并不表现为限局在相应脑区的损伤；围产期或出生早期 的局部病变则常可引起认知发育异常（当时存在全脑的神经的局部病变则常可引起认知发育异常（当时存在全脑的神经 元迁移）；元迁移）； 寻找认知发育异常的神经基础寻找认知发育异常的神经基础 有特定认知异常表现可能在特定脑区发现有神经结构和功有特定认知异常表现可能在特定脑区发现有神经结构和功 能的差异（如左脑半球语言区有不典型的对称或细胞排列不规能的差异（如左脑半球语言区有不典型的对称或细胞排列不规 则）或表现认知缺欠不匹配（如有阅读困难但无口语和非词汇则）或表现认知缺欠不匹配（如有阅读困难但无口语和非词汇 性性IQ异常）异常） - 也可能表现更

37、广泛的行为异常（如孤独症带有也可能表现更广泛的行为异常（如孤独症带有 迟钝），出现更广泛的脑区异常（整个大脑皮质和小脑的容积迟钝），出现更广泛的脑区异常（整个大脑皮质和小脑的容积 减小）。减小）。 1. 孤独症（孤独症（autism） 神经发育相关疾病；神经发育相关疾病； 障碍障碍 - 社会互动、玩耍、语言、交流、兴趣不足、社会互动、玩耍、语言、交流、兴趣不足、活动局限（重复、刻板运动）、简单专注；活动局限（重复、刻板运动）、简单专注； 从婴儿期开始，从婴儿期开始，3岁明显；岁明显； 40-50/10000人；人； 程度差异大程度差异大A. 孤独症特点孤独症特点 与社会隔绝与社会隔绝（忽视其他

38、人，不依附父母和亲戚，退守在自己的世界里）；（忽视其他人，不依附父母和亲戚，退守在自己的世界里）； 刻板行为（前后摇晃，盯视某种无意义的对象，转动某物件，长时、不间刻板行为（前后摇晃，盯视某种无意义的对象，转动某物件，长时、不间断重复某种动作），拒绝更衣；断重复某种动作），拒绝更衣； 对感觉刺激反应不正常对感觉刺激反应不正常（对视觉、声音特别是语言的刺激无反应，使人觉（对视觉、声音特别是语言的刺激无反应，使人觉得是聋儿）；得是聋儿）； 情绪反应不正常情绪反应不正常（突然发作恐惧、无理由地哭泣，有时却无所惧怕、无缘（突然发作恐惧、无理由地哭泣，有时却无所惧怕、无缘无故地笑），语言能力差；无故地笑

39、），语言能力差； 有时有时有精神不正常有精神不正常，说话晚；，说话晚； 由由早期脑功能障碍早期脑功能障碍引起。引起。28 B. 孤独症的病理改变孤独症的病理改变 整整脑体积变大脑体积变大（头围加大）（头围加大）- 特别是枕、顶、颞叶特别是枕、顶、颞叶 皮质增厚、皮质增厚、形态不正常；形态不正常； 内侧颞叶内侧颞叶和和边缘系统边缘系统（杏仁、海马、内嗅皮质、隔区、扣带回）（杏仁、海马、内嗅皮质、隔区、扣带回）神经元大小、密度不正常神经元大小、密度不正常； 损伤损伤颞叶颞叶的病人出现类孤独症表现；的病人出现类孤独症表现； 损害颞叶的结节性硬化与孤独症关系密切；损害颞叶的结节性硬化与孤独症关系密切；

40、 孤独症孤独症杏仁核杏仁核体积缩小；体积缩小； SPECT检查颞叶机能减弱；检查颞叶机能减弱； 早期损伤内侧颞叶可制成孤独症动物模型；早期损伤内侧颞叶可制成孤独症动物模型； 用用fMRI检查孤独症病人在执行辨认面孔实验时有腹侧颞叶机能检查孤独症病人在执行辨认面孔实验时有腹侧颞叶机能不正常；不正常； 有人有有人有小脑小脑蚓部萎缩蚓部萎缩； 额、顶叶皮质受牵连。额、顶叶皮质受牵连。29 30C. 孤独症是复杂的遗传疾患孤独症是复杂的遗传疾患 研究来自研究来自单卵和双卵双胞胎单卵和双卵双胞胎 单卵双胞胎中一个人如患疾病，另一单卵双胞胎中一个人如患疾病，另一个就有个就有50%患病可能；双卵则只有患病可

41、能；双卵则只有3%； 发现发现Retts综合征和脆弱综合征和脆弱X（fragile X）综合症的基因）综合症的基因 两种疾病均两种疾病均有孤独症表现；有孤独症表现； - Retts syndrome methyl-CpG binding protein 2基因基因 (MECP2)突变突变 - Fragile X syndrome FMR1基因突变基因突变2. 精神分裂症（精神分裂症（schizophrenia） 青春期或成年早期发病；青春期或成年早期发病； “多种人格多种人格” 一种人格、在情绪和智能范围内有分裂表现；一种人格、在情绪和智能范围内有分裂表现； 智能不足、早期发病、慢性进程；智能

42、不足、早期发病、慢性进程； 发病率发病率 - 0.5-1%人口。人口。 31A. 精神分裂症特点精神分裂症特点 阳性症状阳性症状（对正常认知或情绪的扭曲或夸张）：（对正常认知或情绪的扭曲或夸张）： 1）妄想（）妄想（delusions）；）； 2）幻觉（）幻觉（hallucinations）；）； 3）语言错乱（）语言错乱（disorganized speech）；）； 4）错乱或奇异行为（）错乱或奇异行为（disorganized or bizarre behavior）；）； 阴性症状阴性症状（对正常功能的减弱）：（对正常功能的减弱）： 1）少语（）少语（alogia）；）； 2）情感淡漠

43、（）情感淡漠（affective flattening）；）； 3）不能表达愉快（）不能表达愉快（anhedonia）；）； 4）动力不足（）动力不足（avolition）；）； 5）注意缺失（）注意缺失（attentional impairment）。）。说明涉及脑多区域、多系统、多功能的、表现为说明涉及脑多区域、多系统、多功能的、表现为认知和情绪障碍的疾病认知和情绪障碍的疾病 32B. 精神分裂症的多巴胺假说精神分裂症的多巴胺假说 相关性来自药物治疗的研究相关性来自药物治疗的研究 大量抗精神分裂症的药物来自两类：大量抗精神分裂症的药物来自两类： 1）吩噻嗪类）吩噻嗪类 (phenothia

44、zines) 氯丙嗪（氯丙嗪（chlorpromazine），）， 2）butyropherones - 氟哌啶醇氟哌啶醇(haloperidol) - 它们都它们都阻断突触后多巴胺受体阻断突触后多巴胺受体、抑制突触前多巴胺释放抑制突触前多巴胺释放； 精神分裂症源自多巴胺突触过度活动？精神分裂症源自多巴胺突触过度活动？ 可能精神抑制药物减少了中脑边缘系统的可能精神抑制药物减少了中脑边缘系统的多巴胺神经元多巴胺神经元的自发活的自发活动；动； 也可能是也可能是谷氨酸活性谷氨酸活性减弱减弱 -谷氨酸由大脑皮质产生，广泛投射到谷氨酸由大脑皮质产生，广泛投射到边缘系统，而多巴胺突触抑制了这些区域的谷氨酸

45、释放，抑制多巴边缘系统，而多巴胺突触抑制了这些区域的谷氨酸释放，抑制多巴胺受体就解除了对谷氨酸突触的抑制胺受体就解除了对谷氨酸突触的抑制 33C. 精神分裂症的神经病理变化精神分裂症的神经病理变化 脑室扩大，颞叶结构（海马、杏仁、内嗅皮质）体积减少；脑室扩大，颞叶结构（海马、杏仁、内嗅皮质）体积减少； 边缘系统细胞构筑和细胞密度改变：边缘系统细胞构筑和细胞密度改变： - 海马、旁海马回、内嗅皮质细胞减少、变小，构筑变乱；海马、旁海马回、内嗅皮质细胞减少、变小，构筑变乱； 割断隔割断隔-下丘脑复合体与新皮质联系下丘脑复合体与新皮质联系 影响感觉信息加工和管理影响感觉信息加工和管理 使认知加工和情

46、感反应分离使认知加工和情感反应分离 外部感受的情感体验障碍；外部感受的情感体验障碍； 结构变化情况因人而异结构变化情况因人而异 取决于涉及多少脑区和认知环路（新皮取决于涉及多少脑区和认知环路（新皮质联络区、边缘系统、丘脑中线结构、基底神经节）。质联络区、边缘系统、丘脑中线结构、基底神经节）。D. 精神分裂症的神经发育假说精神分裂症的神经发育假说 青春期或成年早期发病，男的多；青春期或成年早期发病，男的多； 发病前有神经发育不正常表现（去社会性、一定的神经病学体征）；发病前有神经发育不正常表现（去社会性、一定的神经病学体征）； 认知和运动功能障碍；认知和运动功能障碍； 躯体一般正常；躯体一般正常

47、； 没有神经变性过程。没有神经变性过程。 34 尸体检查提示有多方面神经发育方面的变化：尸体检查提示有多方面神经发育方面的变化： 1）海马神经元空间排列失衡；）海马神经元空间排列失衡； 2）内嗅皮质分层便乱；）内嗅皮质分层便乱； - 与神经元迁移障碍有关；与神经元迁移障碍有关； 额叶皮质功能环路要到青春期才完全确立（受额叶皮质功能环路要到青春期才完全确立（受NMDA受体受体决定的机制调控）决定的机制调控）- 精神分裂症时受体减少；精神分裂症时受体减少； 背外前额皮质背外前额皮质细胞膜磷脂生化改变：细胞膜磷脂生化改变： 1）磷酸单酯（）磷酸单酯（phosphomonoesters）减少；）减少；

48、 2）磷酸二酯（）磷酸二酯（phosphodiesters）增加；）增加； - 该过程在青春期修剪，但在精神分裂症病人背外前额皮质该过程在青春期修剪，但在精神分裂症病人背外前额皮质细胞膜上增加细胞膜上增加 引起突触减少引起突触减少 减少前额神经毡体积减少前额神经毡体积 发发病；病； 什么时间出现发育病理改变？什么时间出现发育病理改变？ 35E. 遗传在精神分裂症中的作用遗传在精神分裂症中的作用 家庭、双胞胎、领养方面的证据；家庭、双胞胎、领养方面的证据； 环境因素研究来源环境因素研究来源 围产期宫内环境、产程状况、生后脑损伤情况；围产期宫内环境、产程状况、生后脑损伤情况； 单卵双胎单卵双胎 5

49、0%；双卵双胎；双卵双胎 15%； 神经影像神经影像 前额前额-边缘网络功能边缘网络功能不正常；不正常； Wisconsin Card Sorting Task (WCST) 同样证明该网络问题；同样证明该网络问题； 分子生物学实验分子生物学实验 涉及染色体涉及染色体1q, 6p, 8p, 13q, 22q； - 22q11基因基因（与多巴胺代谢有关的甲基化酶（与多巴胺代谢有关的甲基化酶COMT）多态性；）多态性；F. 激素对神经发育的影响激素对神经发育的影响 有性别差异有性别差异boy/girl: （1）精神症状）精神症状 1.3/1；（；（2）语言障碍）语言障碍 2.6/1；（；（3）学习

50、困难）学习困难 2.2/1；（；（4）阅读困难）阅读困难 4.3/1；（；（5）精神分裂症精神分裂症 1.9/1；（；（6）孤独症）孤独症 4/1； 母亲怀孕时存在母亲怀孕时存在“抗原抗原”反应反应； “男性因子男性因子（male factor）”（雄激素？）（雄激素？）- 在妊娠醉后在妊娠醉后3个月个月 减缓皮质发育（特别是左半球）减缓皮质发育（特别是左半球） 36II. 老龄认知的病态变化：痴呆老龄认知的病态变化：痴呆 痴呆（痴呆（dementia）指有慢性严重的、两个或更多领域认知功指有慢性严重的、两个或更多领域认知功能减退；与健忘症、失语症不同（分别只有一个领域的欠缺，能减退；与健忘症

51、、失语症不同（分别只有一个领域的欠缺，即记忆及语言领域）即记忆及语言领域） - 约约50种疾病可以引发痴呆症种疾病可以引发痴呆症 一般是一般是渐进性的，但有例外（如酒精性痴呆症）；渐进性的，但有例外（如酒精性痴呆症）； 痴呆症的起病和进程千差万别痴呆症的起病和进程千差万别 多数不知不觉起病，缓慢、多数不知不觉起病，缓慢、渐进发展（包括渐进发展（包括Alzheimer病、病、Huntington病和额颞痴呆）；病和额颞痴呆）；Creutzfeldt-Jakob病不知不觉起病，但发展迅速，一般一年病不知不觉起病，但发展迅速，一般一年内死亡；血管性痴呆则急性起病，由于梗塞情况不同，最终临内死亡；血管

52、性痴呆则急性起病，由于梗塞情况不同，最终临床表现可以多年后出现床表现可以多年后出现 出现早晚与神经系统病理状况相关。出现早晚与神经系统病理状况相关。 371. 阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是引起痴呆的重要原因是引起痴呆的重要原因 1907 Alois Alzheimer首先描首先描 写，占痴呆写，占痴呆50%，另有，另有5-20%合并合并 AD和血管疾患；和血管疾患； 发病与发病与年龄年龄有关（最早有关（最早40多岁，多岁， 超超 过过85岁有岁有1/4发病）发病） - 涉及人口健康涉及人口健康 的重要问题；的重要问题； 老年斑老年斑（senile p

53、laques） - 淀粉淀粉 样蛋白（样蛋白（Amyloid）核心外包绕变）核心外包绕变 性神经元突起；性神经元突起； 神经原纤维缠结神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle） - 含含tau蛋白和其它细胞骨蛋白和其它细胞骨 架蛋白的异常纤维缠绕；架蛋白的异常纤维缠绕； 引起神经元引起神经元突触丢失和神经元变突触丢失和神经元变 性性； 38AD病人的脑组织病人的脑组织NFtaumerge神经原纤维缠结神经原纤维缠结 39 早期病理变化出现在早期病理变化出现在海马穿行通路海马穿行通路（perforant pathway）- 症状轻的症状轻的病人病人内嗅皮质内嗅皮质2层和层和4

54、层神经元分别层神经元分别丢失丢失60%和和40% - 有记忆障碍（短期有记忆障碍（短期延搁后即不能记住新信息）延搁后即不能记住新信息） - 早期早期也有计划和执行能力障碍也有计划和执行能力障碍 由于由于新新皮质皮质内突触丢失和长的皮质内突触丢失和长的皮质-皮质投皮质投射系统的变性造成射系统的变性造成 难以快速、同难以快速、同时整合来自多方面的信息；时整合来自多方面的信息； 随着神经元丢失，脑内神经化学出随着神经元丢失，脑内神经化学出现不正常现不正常 1）基底前脑基底前脑神经元丢失神经元丢失 胆碱能系统胆碱能系统障碍；障碍；2）蓝斑蓝斑神经元神经元丢失丢失 去甲基肾上腺素系统去甲基肾上腺素系统障

55、碍；障碍；3）中缝背核中缝背核神经元丢失神经元丢失 五羟色五羟色胺能系统胺能系统障碍；障碍； - 导致主要认知能导致主要认知能力丧失（包括记忆、语言、空间定位、力丧失（包括记忆、语言、空间定位、执行机能）。执行机能）。 402. AD有一定遗传因素有一定遗传因素 目前已知目前已知4种相关基因种相关基因 其中其中3种种 （分别在染色体（分别在染色体21、14和和1） - 在在 60、65岁以前发病岁以前发病 1种基因种基因 (apolipoprotein E gene, APOE, 在在19号染色体）与号染色体）与AD后发有关后发有关 （60、65岁以后发病）岁以后发病） - APOE4是是 A

56、D发病的危险因素发病的危险因素； 淀粉样蛋白的前体蛋白（淀粉样蛋白的前体蛋白（amyloid precursor protein, - APP）- 在在 老年斑中老年斑中-淀粉样蛋白的前体淀粉样蛋白的前体 - -淀粉样蛋白的前体淀粉样蛋白的前体与纤维结构与纤维结构 不正常聚集并致死神经元有关。不正常聚集并致死神经元有关。AD病例与相关基因的关系病例与相关基因的关系 41复习思考题复习思考题1.人的大脑皮质在出生后一段时间里结构上发生哪些变化？人的大脑皮质在出生后一段时间里结构上发生哪些变化？2.什么是初级、二级和三级脑回？它们在什么时间发育？什么是初级、二级和三级脑回？它们在什么时间发育？3.

57、计算大脑神经元树突棘数量或密度对判断认知功能有什么意义？计算大脑神经元树突棘数量或密度对判断认知功能有什么意义？4.什么是什么是A-not-B试验和延搁反应试验？它们对研究认知功能有什么意试验和延搁反应试验？它们对研究认知功能有什么意义？义？5.在认知功能研究中不同部位大脑皮质的作用都有哪些认识？在认知功能研究中不同部位大脑皮质的作用都有哪些认识？6.语言功能是如何发育的？语言功能是如何发育的？7.什么是孤独症？它的神经病理学基础是什么？什么是孤独症？它的神经病理学基础是什么？8.什么是精神分裂症？它的神经病理学基础是什么？什么是精神分裂症？它的神经病理学基础是什么？9.认知异常病人有无性别差异？其机制可能是什么？认知异常病人有无性别差异？其机制可能是什么？10.脑老化的神经病理学表现是什么？海马的结构和功能在脑老化中有脑老化的神经病理学表现是什么？海马的结构和功能在脑老化中有什么变化？什么变化？11.什么是什么是Alzheimer病？其临床表现和病理机制是什么？病？其临床表现和病理机制是什么？ 42谢谢！谢谢！Thank you!