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1、Chapter 20 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化性疾病是全球死亡动脉粥样硬化性疾病是全球死亡动脉粥样硬化性疾病是全球死亡动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因的首因的首因的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌症癌症21%21%心血管疾病心血管疾病50%50%糖尿病糖尿病3%3%疟疾疟疾2%2%慢性呼吸道疾病慢性呼吸道疾病11%11%结核病结核病8%8%中国每年有中国每年有300万人死于万人死于CVD（占总死亡的（占总死亡的50%）2大纲要求1.熟悉抗动脉粥样硬化药的药物分类、常用代熟悉抗动脉粥样硬化药
2、的药物分类、常用代表药表药(HMG-CoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考罗布考)的药理作用及应用。的药理作用及应用。2.了解各类抗动脉粥样硬化药的不良反应，血了解各类抗动脉粥样硬化药的不良反应，血脂、脂蛋白的分类及高脂蛋白血症的分型。脂、脂蛋白的分类及高脂蛋白血症的分型。概 述动脉粥样硬化发病机制动脉粥样硬化发病机制 血脂、高脂血症分型血脂、高脂血症分型抗动脉粥样硬化药分类抗动脉粥样硬化药分类 动脉粥样硬化动脉粥样硬化（ASAS）一一. . ASAS（atherosclerosisatherosclerosis）概述）概述: :1.1.ASAS是是心心脑脑血血管管疾
3、疾病病的的重重要要病病理理学学基基础础; ;其其并并发发症症是是人口死亡的主要原因之一。人口死亡的主要原因之一。ASAS的的发发生生，有有许许多多诱诱发发因因素素，继继续续发发展展，则则有有可可能发生能发生心、脑、肾动脉心、脑、肾动脉的痉挛、栓塞；的痉挛、栓塞；冠冠心心病病的的基基本本病病变变就就是是冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化；已已成成为我国成人死亡率最高的疾病之一。为我国成人死亡率最高的疾病之一。 2. 2.动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（ASAS）的进展非常缓慢；）的进展非常缓慢； ASAS的的开开始始（植植根根）于于青青少少年年病病变变发发展展在在中中年年病情病情发生发生在在晚晚年；年
4、； 病因：病因： 遗遗传传、肥肥胖胖、糖糖尿尿病病，高高血血压压、吸吸烟烟、高脂血症。高脂血症。 高高脂脂血血症症：主主要要原原因因之之一一，高高脂脂血血症症对对发发生生动动脉脉粥粥样样硬硬化化斑斑块块是是关关键键性性的的，斑斑块块增增长长可可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。3. 3. 发病机制发病机制未明未明： 脂肪浸润学说脂肪浸润学说： 脂脂质质代代谢谢失失常常血血浆浆中中的的胆胆固固醇醇、甘甘油油三三脂脂、磷磷脂脂等等脂脂质质沉沉积积在在动动脉脉内内膜膜上上与与其其他他成成分分一一起起形形成成粥粥样样斑斑块块造造成成动动脉脉管管腔腔狭狭窄窄，同
5、同时动脉壁增厚、硬化。时动脉壁增厚、硬化。损伤反应学说：损伤反应学说：血小板聚集和血栓形成学说：血小板聚集和血栓形成学说：血脂化验单中的常见术语血脂化验单中的常见术语(1)TC: (1)TC: 这是总胆固醇这是总胆固醇 (Total Cholesterol) (Total Cholesterol) 的英文缩写的英文缩写, , 它代它代表的是血中所有的胆固醇。表的是血中所有的胆固醇。(2)TG: (2)TG: 这是甘油三酯这是甘油三酯 (Triglyceride) (Triglyceride) 英文的缩写英文的缩写, ,代表了血中代表了血中所有甘油三酯的含量。所有甘油三酯的含量。(3)LDL-C
6、: (3)LDL-C: 这是低密度脂蛋白这是低密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇(Low Density (Low Density Lipoprotein-Cholesterol)Lipoprotein-Cholesterol)的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。(4)(4)HDL-CHDL-C: : 这是高密度脂蛋白这是高密度脂蛋白- -胆固醇（胆固醇（High Density High Density Lipoprotein-CholesterolLipoprotein-Cho
7、lesterol）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较特殊特殊的指标，它升高是一件的指标，它升高是一件好事，而过低则会增加心血管病的危险性。好事，而过低则会增加心血管病的危险性。 二二. . 血脂的血脂的概述概述: :1.1.血脂是血脂是血浆血浆或或血清血清中所含的脂类中所含的脂类; ;2.2.包括包括: : (1). (1).胆固醇胆固醇 胆固醇酯胆固醇酯 总胆固醇总胆固醇 ( (ChCh) ) 游离胆固醇游离胆固醇 ( (TCTC) ) (2). (2).甘油三脂甘油三脂( (TGTG)-)-又称又称
8、: :三酰甘油三酰甘油 (3).(3).磷脂磷脂( (PLPL) ) (4). (4).游离脂肪酸游离脂肪酸( (FFAFFA) )3. 血脂的转运血脂的转运:(1).血脂血脂与与载脂蛋白载脂蛋白（apo）结合）结合形成形成脂蛋白脂蛋白（LP）才能溶于血浆，并进行转运和代谢；才能溶于血浆，并进行转运和代谢；(2). 脂脂蛋蛋白白是是由由蛋蛋白白质质、胆胆固固醇醇、甘甘油油三三酯酯和和磷磷脂等组成的复合体脂等组成的复合体;(3).含含胆胆固固醇醇、甘甘油油三三酯酯多多者者密密度度低低，少少者者密密度度高高 4. 利用超速离心法，利用超速离心法，脂蛋白脂蛋白LP可分为可分为： (1).乳糜微粒（乳
9、糜微粒（CM）；）； (2).极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）；）； (3).中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）；）； (4).低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）；）； (5).高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）。）。 5. 意义意义:血脂血脂在血液中的转运，与在血液中的转运，与载脂蛋白载脂蛋白(apo)相结合相结合形成形成脂蛋白；脂蛋白；当代谢发生紊乱当代谢发生紊乱脂蛋白比例失调脂蛋白比例失调则发生则发生高高脂蛋白脂蛋白血症血症;但但并非并非所有的脂蛋白升所有的脂蛋白升高高都是都是促促进动脉粥样硬进动脉粥样硬化化(AS)病变的发生、发展的；病变的发生、发展的；有的脂蛋白升
10、有的脂蛋白升高高促进、加重促进、加重AS的；的；有的脂蛋白升有的脂蛋白升高高起降低血脂作用起降低血脂作用抗抗AS的，的，例：例：高密度高密度脂蛋白（脂蛋白（HDL） ；现在，将现在，将降降血脂药血脂药更名更名为为调调血脂药；血脂药； AS的危险因子的危险因子-促进促进、加重加重AS的的:(1).血浆中浓度血浆中浓度高于高于正常值为正常值为高脂蛋白高脂蛋白血症血症易致动脉粥样硬化易致动脉粥样硬化(AS)者；者； 极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL） ; 中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）; 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL） ; 载脂蛋白载脂蛋白(apo) B VLDL(极低极低密
11、度脂蛋白密度脂蛋白)中中含含有较有较多多载脂蛋白载脂蛋白(apo) B-; (2).血浆中浓度血浆中浓度低于低于正常者，也是正常者，也是AS的危险因子的危险因子 包括：包括： 高高密度脂蛋白密度脂蛋白(HDL)； 载脂蛋白载脂蛋白(apo) A； 高高密度脂蛋白密度脂蛋白(HDL) 中中含含有较有较多多载脂蛋白载脂蛋白(apo) - A;概述概述高脂血症分型高脂血症分型分型分型 脂蛋白变化脂蛋白变化 脂质变化脂质变化 CM TC TG CM TC TGa a LDL TC LDL TCb VLDL LDL TC TGb VLDL LDL TC TG IDL TC TG IDL TC TG VL
12、DL TG VLDL TG CM VLDL TC TG CM VLDL TC TG总之：总之： 凡能使凡能使VLDL、LDL、apoB及及TC（总胆固醇）、（总胆固醇）、TG（甘油三酯）（甘油三酯）降低降低的药物的药物; 使使HDL、apoA升高升高的药物；的药物； 均有均有抗抗动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS）作用）作用。抗抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化药药 调血脂药调血脂药（降血脂药）；（降血脂药）； 抗氧化药抗氧化药； 抗动脉壁损伤药；抗动脉壁损伤药； 抗血小板聚集及血栓形成药。抗血小板聚集及血栓形成药。第一节第一节 调血脂调血脂药物药物: : 一一 . 主要降低主要降低TC、LDL的药物的
13、药物 Ch (胆固醇胆固醇)分为分为 ： 胆固醇酯和游离胆固醇，两者胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为相加为TC(总胆固醇总胆固醇);主要药物：主要药物：他汀类；他汀类；胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂） (一一). 他汀类他汀类: - HMG-CoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：羟甲基戊二酸单酰辅酶羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).常用常用药物药物:70年代：美伐他汀年代：美伐他汀;80年代以后：年代以后：洛伐他汀洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、辛伐他汀、氟氟伐他汀伐他汀; 2.作用机制作用机制: (1).HMGN(羟羟甲甲基基戊戊二二酸酸单单酰酰) -C
14、oA还还原原酶酶是是肝肝细细胞胞合合成成Ch (胆胆固固醇醇)过过程程中中的的限限速速酶酶;是是内内源源性性Ch (胆固醇胆固醇)合成的关键合成的关键; (2). 他他汀汀类类竞竞争争性性抑抑制制HMG-CoA还还原原酶酶，使使内内源性源性Ch (胆固醇胆固醇)合成减少合成减少; 抑制抑制HMGCoA还原酶的活性还原酶的活性 HMGCoAHMGCoA还原酶还原酶MVACh合成合成他汀类他汀类（）（）血浆血浆Ch细胞表面细胞表面LDL受体数量和活性受体数量和活性 血血LDL和和TC升高升高HDL羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸甲羟戊酸【药理作用【药理作用】1.调调( (降降) )血脂血
15、脂作用作用: Ch 合成合成减少减少 降低降低血浆血浆Ch浓度浓度; 还通过还通过负反馈负反馈调节调节导致肝细胞表面导致肝细胞表面LDL(低低密度脂蛋白密度脂蛋白)受体受体增加增加 降低降低血浆血浆LDL浓度；浓度；继而导致继而导致极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL） 代谢加代谢加快快 VLDL；继发继发高高密度脂蛋白密度脂蛋白(HDL) 2. 2. 改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C C反应蛋反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细
16、胞的功能，抗血小板聚集等。细胞的功能，抗血小板聚集等。【临床应用【临床应用】(1).调血脂调血脂: :是是临床临床常用常用, ,有效有效的药物之一的药物之一. .l为目前为目前降降血浆胆固醇血浆胆固醇最强最强的他汀类药物主要用的他汀类药物主要用于于高胆固醇高胆固醇血症血症;l对对原原发发性性高高胆胆固固醇醇血血症症、杂杂合合子子高高胆胆固固醇醇血血症症、糖尿病或肾性高脂血症。糖尿病或肾性高脂血症。l氟伐他汀氟伐他汀改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗糖尿病糖尿病首选首选;他汀类降脂药临床应用的三大优点：他汀类降脂药临床应用的三大优点：积极、有效、安全积极、有效、安全积极：心血管高危险人群降脂治疗。积极
17、：心血管高危险人群降脂治疗。有效：有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。达标或有显著幅度降低。安全：避免严重不良反应发生。安全：避免严重不良反应发生。美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编RobertsRoberts教授对他汀类药教授对他汀类药物评价：物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。对冠心病患者要充分应用这类药物。”(2).(2).肾病综合征肾病综合征(3).(3).血管成形术后再狭窄血管成形术后再狭窄. . (4). 预防心脑血管急性事件预防
18、心脑血管急性事件不良反应不良反应: :轻轻, ,胃肠道、肌痛等，注意胃肠道、肌痛等，注意肝肝损害损害, ,肝病慎肝病慎用用; ;实验动物致畸实验动物致畸(二二) 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 （胆酸鳌合剂）（胆酸鳌合剂） 特特点点:为为碱碱性性阴阴离离子子交交换换树树脂脂，不不溶溶于于水水，不不易易被被消化酶破坏。消化酶破坏。主要主要药物药物：考来烯胺（考来烯胺（消胆胺消胆胺）,考来替泊（考来替泊（降胆宁降胆宁）;共同机制：共同机制：l与与胆胆汁汁酸酸牢牢固固结结合合阻阻滞滞胆胆汁汁酸酸的的肝肝肠肠循循环环和和反反复复利利用，大量消耗用，大量消耗ChCh，l降低血浆降低血浆TCTC、LDL-C
19、LDL-C。药理作用药理作用：(1).阻阻断断胆胆汁汁酸酸的的肝肝肠肠循循环环，促促进进胆胆固固醇醇向向胆胆汁汁酸酸转转化，排出。化，排出。激激活活7-羟羟化化酶酶，肝肝内内Ch经经7-羟羟化化酶酶的的作作用用转转化化为胆汁酸为胆汁酸; 胆胆固固醇醇减减少少可可刺刺激激细细胞胞合合成成LDL受受体体以以摄摄取取血血浆浆LDL，使，使LDL；(2).减少减少胆固醇胆固醇吸收吸收：其吸收：其吸收需需胆汁酸参与胆汁酸参与 临床应用临床应用： (1). 主要用于杂合子家族性和非家族性主要用于杂合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症（以（以LDL、Ch增多为增多为主）；主）； (2).对纯合
20、子家族性高对纯合子家族性高LDL血症血症无效无效;不良反应不良反应： (1).影响影响脂溶性脂溶性维生素维生素吸收吸收;l水水溶溶性性维维生生素素：B族族(B1、B2、B6、烟烟酸酸）、PP、C、K（K3、K4）等；）等；l脂脂溶性维生素：溶性维生素：A、D、K （K1、K2）、）、E等等;(2).由于应用剂量较大由于应用剂量较大消化道反应：消化道反应： 例例：考考来来烯烯胺胺(消消胆胆胺胺)有有特特殊殊的的臭臭味味和和一一定定的的刺刺激性激性腹胀、便秘、食欲腹胀、便秘、食欲等。等。二二. 主要主要降低降低TG类：类：(一一).贝特贝特类类: 苯苯 氧芳氧芳 酸衍生物酸衍生物.药物药物：氯贝特
21、氯贝特（氯贝丁脂，（氯贝丁脂，安妥明安妥明）, 吉非贝齐、苯扎贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、 非诺贝特、环丙贝特等非诺贝特、环丙贝特等; 【药理作用【药理作用】1. 1. 降低血浆降低血浆 TGTG、VLDLVLDL、升高升高HDL-CHDL-C2. 2. 抗凝血、抗血栓等抗凝血、抗血栓等【临床应用【临床应用】 本本类类药药物物以以降降TG、VLDL及及IDL为为主主，所所以以临临床床应应用用于于b、型型高高血血脂脂症症。尤尤其其对对家家族性族性型高血脂症效果更好型高血脂症效果更好。【不良反应【不良反应】 苯苯氧氧酸酸类类药药物物不不良良反反应应较较轻轻。有有轻轻度度腹腹痛痛、腹腹泻泻、恶恶心心等
22、等胃胃肠肠道道反反应应。偶偶有有皮皮疹疹、失失眠眠、肌肌痛痛、转转氨氨酶酶升升高等。高等。 (二二) 烟酸烟酸 nicotinic acid 特点特点:1. 为水溶性为水溶性B族维生素族维生素;广谱广谱2. 机制：降低机制：降低TG ：（1）抑制脂肪酶）抑制脂肪酶 肝脏肝脏TG 、VLDL合成合成 ；（2）继发继发高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL) （3）抑制）抑制HMG-CoA还原酶，还原酶，TC 【临床应用【临床应用】广谱广谱调血脂调血脂药药:(1).对多种对多种高脂血症高脂血症有效（有效（b、最好）；最好）；(2).主要用于主要用于混合型混合型高脂血症、高脂血症、高高TG 血症血症、低低
23、HDL血症；血症；【不良反应【不良反应】1.大剂量大剂量时，皮肤潮红、瘙痒，时，皮肤潮红、瘙痒，2.胃黏膜刺激重胃黏膜刺激重溃疡病慎用溃疡病慎用,饭后服饭后服;3.可使血糖可使血糖糖尿病慎用。糖尿病慎用。4.肝功能异常肝功能异常 第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂一一. .氧自由基氧自由基: : 1.1.氧自由基影响氧自由基影响动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS）病变的发生、）病变的发生、发展中的多个过程和环节发展中的多个过程和环节 2.新近研究发现新近研究发现: (1). VLDL可被氧化可被氧化 促促AS 作用作用; (2). HDL(高密度脂蛋白高密度脂蛋白)也可被氧化也可被氧化 抗抗AS 作
24、用作用,而转化为促而转化为促AS 作用作用;3.防止防止氧自由基氧自由基脂蛋白的脂蛋白的氧化氧化修饰修饰是是阻止阻止动动脉粥样硬化（脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展的重要）病变的发生、发展的重要措措施施;二二. 常用药物常用药物: 1. Vit C 、Vit E有很强的有很强的抗氧化作用抗氧化作用以减少氧自由基的生成；以减少氧自由基的生成； 2.2.普罗布考普罗布考( (丙丁酚丙丁酚):):抗氧化抗氧化作用较强作用较强调血脂调血脂作用作用; ; (1) 抗氧化抗氧化作用较强作用较强: : 普罗布考普罗布考( (丙丁酚丙丁酚)被氧化为被氧化为普罗布考自由基普罗布考自由基阻断脂质过阻断脂质过氧化
25、氧化减少脂质过减少脂质过氧化物的产生氧化物的产生减缓减缓动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS）病变病变的发生、发展过程的发生、发展过程; (2) 调血脂调血脂作用较弱作用较弱: : 抑制抑制HMGCoA还原酶，使还原酶，使TC、LDL (3) 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 通过和脂蛋白结合抑制细胞对通过和脂蛋白结合抑制细胞对LDL的氧化修饰。的氧化修饰。3.与与他汀类他汀类-洛伐他汀等洛伐他汀等合用合用可增强其调血脂可增强其调血脂作作用用( (协同作用协同作用););4.4.主要用于各型主要用于各型高高胆固醇胆固醇（Ch）血症）血症;5.长期使用长期使用延缓、减轻动脉粥样硬化（延缓、减轻动
26、脉粥样硬化（AS）病）病变的发生、发展变的发生、发展降低冠心病的发病率、死亡降低冠心病的发病率、死亡率率提高患者的生存质量。提高患者的生存质量。【不良反应【不良反应】少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电图图Q-TQ-T延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。免使用。第三节第三节 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类N-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸二大类二大类N-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 亚油酸、亚油酸、-亚麻油酸亚麻油酸 EPADHA（二十炭五烯酸）（二十
27、二炭六烯酸）N-3型多烯脂肪酸：型多烯脂肪酸： 二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。 N-6型多烯脂肪酸：型多烯脂肪酸： 亚油酸、亚油酸、g-g-亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。临床应用：临床应用： 主主要要用用于于高高TGTG血血症症，对对心心肌肌梗梗死死的的患患者者的的预预后后有有改改善善作作用用。亦亦可可用用于于糖糖尿尿病病并并发发高高脂脂蛋蛋白血症。白血症。不良反应：不良
28、反应： 长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长等。等。第四节第四节 保护血管内皮药保护血管内皮药 主主要要是是指指硫硫酸酸多多糖糖，代代表表物物质质是是肝肝素素。肝肝素素具具有有降降低低TCTC、LDLLDL、TGTG、VLDLVLDL和和升升高高HDLHDL的的作作用用，还还能能保保护护血血管管内内皮皮、抗抗血血栓栓形形成成，抑抑制制血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生。常常用用制制剂剂有有低低分分子子肝肝素素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素A A、糖酐酯等。、糖酐酯等。 血脂血脂异常的非药物治疗异常的非药物治疗生活方式的改变生活方式的改变减少盐的摄入减少盐的摄入减少热量摄入减少热量摄入减少饱和脂肪酸摄入减少饱和脂肪酸摄入增加体育活动增加体育活动戒烟戒烟限制酒精摄入限制酒精摄入适当摄入钾，纤维素，类胡萝卜素，抗氧化适当摄入钾，纤维素，类胡萝卜素，抗氧化剂，维生素和蛋白质剂，维生素和蛋白质 思思 考考 常用的常用的调血脂药物调血脂药物分类？分类？ 他汀类药物的药理作用与机制他汀类药物的药理作用与机制?预习23章作用于血液及造血器官药物P1 动脉粥样硬化有什么危害？动脉粥样硬化有什么危害？Back
