N-乙酰半胱氨酸

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1、药物性肝病药物性肝病及其及其N-N-乙酰半胱氨酸治疗乙酰半胱氨酸治疗 上海南京军区肝病研究中心上海南京军区肝病研究中心陈成伟陈成伟 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。靶器官。靶器官。靶器官。 药物性肝损害：药物性肝损害：药物性肝损害：药物性肝损害： 约占黄疸住院病人中的约占黄疸住院病人中的约占黄疸住院病人中的约占黄疸住院病人中的2%2%2%2%5%5%5%5% “ “ “ “急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎”住院病人中住院病人中住院病人中住院病人中10%

2、10%10%10% 老年肝病中可达老年肝病中可达老年肝病中可达老年肝病中可达20%20%20%20%以上以上以上以上 欧美国家急性肝功衰竭欧美国家急性肝功衰竭欧美国家急性肝功衰竭欧美国家急性肝功衰竭30%30%30%30%40%40%40%40%背背 景景l l中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制可复制可复制可复制l l特异体质性：不可预测性，非剂量依赖特异体质性：不可预测性，非剂量依赖特异体质性：不可预测性，非剂量依赖特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制不可复制不可复

3、制不可复制 分为：过敏性分为：过敏性分为：过敏性分为：过敏性( ( ( (免疫特异质免疫特异质免疫特异质免疫特异质):):):):可伴过敏症状可伴过敏症状可伴过敏症状可伴过敏症状 代谢性代谢性代谢性代谢性( ( ( (代谢特异质代谢特异质代谢特异质代谢特异质):):):):与药酶遗传多态与药酶遗传多态与药酶遗传多态与药酶遗传多态 性相关性相关性相关性相关药药 物物 性性 肝肝 损损 害害 机机 制制 药药药药 物物物物 CYP CYP 激活生物活性激活生物活性激活生物活性激活生物活性 CYPCYP 无毒代谢产物无毒代谢产物无毒代谢产物无毒代谢产物 活性中间代谢体活性中间代谢体活性中间代谢体活性

4、中间代谢体 解毒解毒解毒解毒 与细胞大分子共价结合与细胞大分子共价结合与细胞大分子共价结合与细胞大分子共价结合 （形成与（形成与（形成与（形成与CYPCYP等的加合物）等的加合物）等的加合物）等的加合物） 表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子 树突状细胞树突状细胞树突状细胞树突状细胞 细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡 （MHCMHC+ +） 辅助性辅助性辅助性辅助性T T细胞细胞细胞细胞 树突状细胞（树突状细胞（树突状细胞（树突状细胞（MHCMHC+ +） B B细胞细胞细胞细胞 表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子 抗加合物抗体抗加合物

5、抗体抗加合物抗体抗加合物抗体 细胞毒性细胞毒性细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞细胞细胞 抗体或补体依赖性抗体或补体依赖性抗体或补体依赖性抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤细胞毒性细胞损伤细胞毒性细胞损伤细胞毒性细胞损伤 肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞损伤( (一一) )免疫特异质免疫特异质 药药物物代代谢谢酶酶遗遗传传多多态态性性造造成成代代谢谢能能力力低低下下，使使药药物物原原型型和和中中间间代代谢谢产产物物蓄蓄积积而而发病。发病。 特征为：特征为： （1）多数给药时间较长出现）多数给药时间较长出现,不伴过敏不伴过敏 症状症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。）多与药物代谢酶遗传多态

6、性相关。（二）代谢特异质（二）代谢特异质两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关 氧原子氧原子氧原子氧原子(O)(O) 氧分子（氧分子（氧分子（氧分子（ OO2 2）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（OO- -2 2 ） 自由基：自由基：自由基：自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的独自存在，含有一个或多个不配对电子的独自存在，含有一个或多个不配对电子的独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。原子或原子团。原子或原子团。原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相受磁场吸引、具高度活性，可捕获相受磁场

7、吸引、具高度活性，可捕获相受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。临稳定分子中电子，使后者成为自由基。临稳定分子中电子，使后者成为自由基。临稳定分子中电子，使后者成为自由基。 活性氧体系（活性氧体系（活性氧体系（活性氧体系（ROSROS）：）：）：）：各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中

8、，分子氧单电子获得，生成自由基。由基。由基。由基。（三）氧应激（三）氧应激与与 氧氧 应应 激激 相相 关关 的的 肝肝 病病病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝 启动因子启动因子启动因子启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式氧应激形式氧应激形式氧应激形式AIH、PBC、PSC 中心靶位中心靶位中心靶位中心靶位移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应细胞对氧应激反应细胞对氧应激反应细胞对氧应激反应肝癌 对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（PAPAPAPA） 通常通常通常通常1g1g1g1g以下不发生肝损；以下不发生肝损；以下不发生肝损；以下不发生肝损； 5g5g5g5g肝损发生率很小；肝损发生率很小；肝损发生

9、率很小；肝损发生率很小； 10g10g10g10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭； 常量常量常量常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合与葡萄糖醛酸或硫酸结合与葡萄糖醛酸或硫酸结合与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量过量过量过量由由由由CYP2E1CYP2E1CYP2E1CYP2E1和和和和3A43A43A43A4、1A21A21A21A2、2A6 2A6 2A6 2A6 氧化生成氧化生成氧化生成氧化生成NAPQI(N-NAPQI(N-NAPQI(N-NAPQI(N-乙乙乙乙酰酰酰酰- - - -对对对对- - - -苯醌胺苯醌胺苯醌胺苯醌胺) ) ) )经谷胱甘肽解毒经谷胱甘肽解毒

10、经谷胱甘肽解毒经谷胱甘肽解毒 过量过量过量过量NAPQINAPQINAPQINAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死与高分子共价结合致肝细胞坏死与高分子共价结合致肝细胞坏死与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导酒精可诱导酒精可诱导酒精可诱导CYP2E1CYP2E1CYP2E1CYP2E1产生产生产生产生NAPQINAPQINAPQINAPQI增加，嗜酒者低剂量可引增加，嗜酒者低剂量可引增加，嗜酒者低剂量可引增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。起肝损。起肝损。起肝损。 药药 物物 性性 肝肝 病病 举举 例例急性、亚急性急性、亚急性急性、亚急性急性、亚急性慢性慢性慢性慢性其它其它其它其它肝细胞性损伤

11、肝细胞性损伤肝细胞性损伤肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤 单纯性单纯性单纯性单纯性 炎症性炎症性炎症性炎症性混合性损伤混合性损伤混合性损伤混合性损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤 慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎 型型型型 型型型型 型型型型 型型型型 脂肪变性脂肪变性脂肪变性脂肪变性 磷脂沉积症磷脂沉积症磷脂沉积症磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化 慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积

12、肝内胆汁淤积 胆管硬化胆管硬化胆管硬化胆管硬化血管病变血管病变血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓肝静脉血栓肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病紫癜性肝病紫癜性肝病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤 药药 物物 性性 肝肝 病病 临临 床床 分分 类类 立即停用有关药物和可疑药物立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用非特异性解毒剂可选用N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸、易善复、利

13、加隆、维生素易善复、利加隆、维生素E E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗（一）内在毒性（一）内在毒性（一）内在毒性（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢, , , , 保护肝机能。保护肝机能。保护肝机能。保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换 ( ( ( (二）过敏（免疫）特异性二）过敏（免疫）特异性二）过敏（免疫）特异性二）过敏（免疫）特异

14、性 多见，以抗生素为多多见，以抗生素为多多见，以抗生素为多多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%6%6%6% 黄疸患者可用黄疸患者可用黄疸患者可用黄疸患者可用UDCAUDCAUDCAUDCA 症状重者慎用皮质激素症状重者慎用皮质激素症状重者慎用皮质激素症状重者慎用皮质激素 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗 ( (三）代谢特异性三）代谢特异性 治疗困难治疗困难治疗困难治疗困难, , , ,多数多数多数多数2 2 2 2月以上月以上月以上月以上, , , ,甚至超过甚至超过甚至超过甚至超

15、过1 1 1 1年年年年 除肝炎、淤胆外尚可致癌除肝炎、淤胆外尚可致癌除肝炎、淤胆外尚可致癌除肝炎、淤胆外尚可致癌( ( ( (口服避孕药口服避孕药口服避孕药口服避孕药) ) ) )、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起）病，常由中草药和抗癌药等引起）病，常由中草药和抗癌药等引起）病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用急性期可用急性期可用急性期可用 N-N-N-N-乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸。药药 物物 性性 肝

16、肝 病病 的的 治治 疗疗（四）肝（四）肝功功衰竭治疗衰竭治疗去除毒性物质去除毒性物质支持疗法支持疗法人工肝支持人工肝支持肝细胞移植肝细胞移植肝移植和活体部分肝移植肝移植和活体部分肝移植 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗n化学式化学式 C5H9NO3SC5H9NO3Sn分子量分子量 163.2163.2n吸收迅速，半衰期吸收迅速，半衰期5-65-6小时小时n生生物物活活性性归归因因于于结结构构中中的的巯巯基基(-SH)(-SH)，而而乙乙酰酰基基则则使使其其免免受氧化和代谢受氧化和代谢n细细胞胞保保护护作作用用主主要要与与其其在在细细胞内转化为代谢产物胞内转化为代谢产物GSHGS

17、H有关。有关。 用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典1993199319931993和和和和1998199819981998版收录，疗效版收录，疗效版收录，疗效版收录，疗效和安全性得到肯定和安全性得到肯定和安全性得到肯定和安全性得到肯定 是美国是美国是美国是美国FDAFDAFDAFDA唯一批准治疗唯一批准治疗唯一批准治疗唯一批准治疗AAPAAPAAPAAP中毒的药物中毒的药物中毒的药物中毒的药物N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）的应用）的应用NAC NAC 的的 药药 理理 作作 用用 (A)(A)1 1 1

18、1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止止止止O O O O2 2 2 2- - - -。的生成的生成的生成的生成2 2 2 2、补充细胞内源性、补充细胞内源性、补充细胞内源性、补充细胞内源性GSHGSHGSHGSH，增强细胞解毒功能，增强细胞解毒功能，增强细胞解毒功能，增强细胞解毒功能3 3 3 3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能、改善线粒体

19、三羧酸循环，改善肝细胞的功能4 4 4 4、NONONONO(A)(A)(A)(A)效应：效应：效应：效应： NACNACNACNAC在体内能与在体内能与在体内能与在体内能与NONONONO生成亚硝基硫醇（生成亚硝基硫醇（生成亚硝基硫醇（生成亚硝基硫醇（SNTSNTSNTSNT），后者作为），后者作为），后者作为），后者作为NONONONO载体促进收缩的微循环血管扩张载体促进收缩的微循环血管扩张载体促进收缩的微循环血管扩张载体促进收缩的微循环血管扩张 NACNACNACNAC通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制iNOSiNOSiNOSiNOS的过度表达（的过度表达（的过度表达（的过度表达（mRNA

20、mRNAmRNAmRNA）抑制）抑制）抑制）抑制NONONONO产生，产生，产生，产生，减少减少减少减少NONONONO的产生的产生的产生的产生 5 5 5 5、抑制、抑制、抑制、抑制NF-NF-NF-NF-kBkBkBkB（B B B B）的激活，减少的激活，减少的激活，减少的激活，减少NONONONO损伤损伤损伤损伤 抑制抑制抑制抑制NF-NF-NF-NF-kBkBkBkB 介介介介导导导导的的的的ICAM-lICAM-lICAM-lICAM-l、VCAM-1VCAM-1VCAM-1VCAM-1、诱诱诱诱生性生性生性生性NONONONO合合合合酶酶酶酶( ( ( (iNOSiNOSiNOS

21、iNOS) ) ) )病理情况下的病理情况下的病理情况下的病理情况下的过过过过度表达，保度表达，保度表达，保度表达，保护细护细护细护细胞免受胞免受胞免受胞免受损伤损伤损伤损伤。 6 6 6 6、保护、保护、保护、保护DNADNADNADNA （1 1 1 1）直接与烷化剂结合）直接与烷化剂结合）直接与烷化剂结合）直接与烷化剂结合 （2 2 2 2）抑制环氧合酶）抑制环氧合酶）抑制环氧合酶）抑制环氧合酶 （3 3 3 3）抑制脂质过氧化反应）抑制脂质过氧化反应）抑制脂质过氧化反应）抑制脂质过氧化反应 NAC NAC 的的 药药 理理 作作 用用 (B)(B)AA、NNOS: OS: 结构型（结构

22、型（结构型（结构型（ CNOSCNOS神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织 诱导型诱导型诱导型诱导型 ( ( iNOSiNOS) ) 受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞 B B、NF-NF-kBkB：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；NACNACGSHGSH结结构构结结构

23、构分分 子子 量量分分 子子 量量1 1 1 1个羧基，氨基被封闭个羧基，氨基被封闭个羧基，氨基被封闭个羧基，氨基被封闭163.20163.20163.20163.202 2 2 2个羧基，个羧基，个羧基，个羧基，1 1 1 1个氨基个氨基个氨基个氨基307.32307.32307.32307.32脂脂 溶溶 性性脂脂 溶溶 性性 偏脂溶性，易进细胞偏脂溶性，易进细胞偏脂溶性，易进细胞偏脂溶性，易进细胞偏水溶性，不易进细胞偏水溶性，不易进细胞偏水溶性，不易进细胞偏水溶性，不易进细胞转转运运转转运运药药 动动 学学药药 动动 学学易化扩散易化扩散易化扩散易化扩散半减期半减期半减期半减期5.6h5

24、.6h5.6h5.6h。肝、肾、肺、肌肉。肝、肾、肺、肌肉。肝、肾、肺、肌肉。肝、肾、肺、肌肉分布广分布广分布广分布广主动转运（借助载体）主动转运（借助载体）主动转运（借助载体）主动转运（借助载体）肝、肾、皮肤、脾为多肝、肾、皮肤、脾为多肝、肾、皮肤、脾为多肝、肾、皮肤、脾为多（VDVDVDVD）代代谢谢代代谢谢 30%30%30%30%从尿排出从尿排出从尿排出从尿排出, , , ,在细胞内脱去乙酰在细胞内脱去乙酰在细胞内脱去乙酰在细胞内脱去乙酰基基基基, , , ,合成合成合成合成GSHGSHGSHGSH70%70%70%70%从尿排出，被酶降解从尿排出，被酶降解从尿排出，被酶降解从尿排出，

25、被酶降解作作用用作作用用 显著提高红细胞、肝细胞、肺上显著提高红细胞、肝细胞、肺上显著提高红细胞、肝细胞、肺上显著提高红细胞、肝细胞、肺上皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内GSHGSHGSHGSH含量含量含量含量较难提高细胞内较难提高细胞内较难提高细胞内较难提高细胞内GSHGSHGSHGSH含量含量含量含量NAC NAC 与与 还还 原原 型型 谷谷 胱胱 甘甘 肽肽 的的 比比 较较N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NAC)NAC)临床应用的三个阶段临床应用的三个阶段n 上世纪上世纪6060年代年代祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰溶解）裂解，粘痰溶解）n

26、 7070年代年代对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（扑热息痛）扑热息痛） 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 n 9090年代年代其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+CD+凋亡）凋亡）NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（1 1） A APPA中毒：中毒：AST、ALT1000U/L，PT延长延长 肾功损害和严重酸中毒肾功损害和严重酸中毒100例例对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚中中毒毒患患者者静静脉脉给给予予NAC治治疗疗，与与57例例仅仅给给予支持治疗患者进行

27、比较。予支持治疗患者进行比较。（1）先予）先予150mg/kg NAC溶于溶于5%GS 200ml 15min内滴完内滴完 （2）50mg/kg溶于溶于5%GS 500ml中于静滴中于静滴4h （3）每）每8h予予50mg/kg溶于溶于5%GS 500ml静滴，共静滴，共24小时小时Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 n结结果果2：肝肝损损高高危危患患者者（服服用用对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚后后4h血血药药浓浓度度300 g/ml，15h血血药药浓浓度度45 g/ml）：给给予予支支持持治治疗疗89%出出现现严严重重肝肝损损害害，而而10h

28、内给予内给予NAC治疗治疗33例中只有例中只有1例出现严重肝损害。例出现严重肝损害。Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（1 1） B Bn结果结果3： 中中毒毒10h内内静静脉脉给给予予NAC还还能能明明显显改改善善血血清清胆胆红红素素及及凝凝血血酶酶原原时时间间比比率率，降降低低肝肝功功能能衰衰竭竭所所致致死死亡亡以以及及防防止止肾肾功功能能损损害害的发生。的发生。 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 NACNAC治疗治疗

29、AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（1 1） C Cn2540例过量服用例过量服用AAP患者患者 16h内使用内使用NAC无一例死亡，无一例死亡， 8h内内使使用用不不论论AAP最最初初浓浓度度如如何何均均有有保保护护作作用用Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（2 2）n对中毒后对中毒后15h15h患者患者NACNAC解毒治疗的前瞻性研究：解毒治疗的前瞻性研究：Keays R,et al. BMJ 1991;303:1026-9NACNAC组组组组对照组对照组对照组对照组P P病例

30、数病例数病例数病例数25252525治疗前治疗前治疗前治疗前PTPTPTPT115115140140生存率生存率生存率生存率48%48%（12/2512/25）20%20%（5/255/25）0.050.05脑水肿发生率脑水肿发生率脑水肿发生率脑水肿发生率40%40%68%68%0.050.05需要缩血管药需要缩血管药需要缩血管药需要缩血管药48%48%80%80% 0.010.01NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（3 3）1 1、中毒早期，价值最大、中毒早期，价值最大2 2、10-80h10-80h给药，仍安全有效给药，仍安全有效结论：结论：NACNAC治疗治疗AA

31、PAAP肝损肝损临床研究临床研究NACNAC对其它中毒性肝肾损害治疗对其它中毒性肝肾损害治疗临床研究（临床研究（A A）治治治治 疗疗疗疗病例数病例数病例数病例数肝损害肝损害肝损害肝损害例数（例数（例数（例数（%）肾脏损害肾脏损害肾脏损害肾脏损害例数（例数（例数（例数（%）死亡死亡死亡死亡例数例数例数例数NAC+NAC+NAC+NAC+支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗17176 6（35%35%）1 1（6%6%）1 1支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗10108 8（80%80%）4 4（40%40%）1 1*肝损害：肝损害：ALT超过正常上限超过正常上限5倍倍Ruprah M,et al.L

32、ancet 1985;1:1027-9四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后15h15h15h15h治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究） NACNACNACNAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C C C C也可用于四氯化碳、氯仿、也可用于四氯化碳、氯仿、也可用于四氯化碳、氯仿、也可用于四氯化碳、氯仿、COCOCOCO等急性中毒所致肝肾损伤，等急性中毒所致肝肾损伤，等急性中毒所致肝肾损伤，等

33、急性中毒所致肝肾损伤，改善肝功能。改善肝功能。改善肝功能。改善肝功能。 NACNACNACNAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果效果效果效果NACNAC对其它中毒性肝肾损害治疗对其它中毒性肝肾损害治疗临床研究（临床研究（B B）NACNAC对肝衰竭的辅助治疗对肝衰竭的

34、辅助治疗临床研究（临床研究（1 1）1515例急、慢性肝衰竭者例急、慢性肝衰竭者 治疗组：治疗组：NAC 150mg/kgNAC 150mg/kg（250ml 5%GS250ml 5%GS， 15min VD 15min VD ） 随后随后50mg/kg50mg/kg（250ml 5%GS250ml 5%GS，45min VD45min VD） 对照组：前列环素对照组：前列环素5ng/kg/min5ng/kg/min，60min VD60min VD结结 果果 ：NACNAC组组 1515例例 中中 有有 1313例例 患患 者者 (87%)(87%)的的 ICGICG明明 显显 提提 高高

35、， 对对 照照 组组 无无 明显变化。明显变化。Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242 慢性重型病毒性肝炎慢性重型病毒性肝炎8888例，对照组前列腺素例，对照组前列腺素E1E1。 NACNAC： 7.5g/250ml7.5g/250ml静滴静滴1 1小时，小时，1 1次次/d/d， 前列腺素前列腺素E1E1：0.10.10.2mg/500ml0.2mg/500ml静滴静滴8 81212小时，小时，1 1次次/d/d， 疗程均为约一个月。疗程均为约一个月。结结果果：NACNAC显显效效率率为为63.6%63.6%，对对照照组组为为45.4%4

36、5.4%，P0.05P0.05；治治疗疗后后血血清清胆胆红红素素显显著著下下降降，NACNAC也也优优于于对对照照组组(P0.05)(P0.05)，不不良良反反应较轻。应较轻。何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志 2000；17（4）：）：327-329 NACNAC对肝衰竭的辅助治疗对肝衰竭的辅助治疗临床研究（临床研究（3 3）NACNAC对慢乙肝重度多中心对慢乙肝重度多中心临床研究临床研究144144144144例随即、双盲、平行对照研究例随即、双盲、平行对照研究例随即、双盲、平行对照研究例随即、双盲、平行对照研究试验组：试验组：试验组：试验组： NAC 8

37、g/d VD + NAC 8g/d VD + NAC 8g/d VD + NAC 8g/d VD + 支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗 45d45d45d45d安慰剂组：安慰剂安慰剂组：安慰剂安慰剂组：安慰剂安慰剂组：安慰剂 VD + VD + VD + VD + 支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗 45d45d45d45d说明：说明：说明：说明：1 1 1 1、安慰剂外包装用法用量同、安慰剂外包装用法用量同、安慰剂外包装用法用量同、安慰剂外包装用法用量同NACNACNACNAC 2 2 2 2、治疗过程中、治疗过程中、治疗过程中、治疗过程中不得使用不得使用不得使用不得使用降低胆红素类降低胆红素

38、类降低胆红素类降低胆红素类 药物，如药物，如药物，如药物，如PGE1PGE1PGE1PGE1、思美泰、熊去氧、思美泰、熊去氧、思美泰、熊去氧、思美泰、熊去氧 胆酸、激素等胆酸、激素等胆酸、激素等胆酸、激素等 3 3 3 3、支持治疗处方：、支持治疗处方：、支持治疗处方：、支持治疗处方： V-k1 V-k1 V-k1 V-k1 促肝细胞生长素促肝细胞生长素促肝细胞生长素促肝细胞生长素 血浆或白蛋白血浆或白蛋白血浆或白蛋白血浆或白蛋白 雷尼替丁（雷尼替丁（雷尼替丁（雷尼替丁（114114114114例共有例共有例共有例共有 11111111例加抗毒治疗组例加抗毒治疗组例加抗毒治疗组例加抗毒治疗组5

39、 5 5 5例，安慰剂组例，安慰剂组例，安慰剂组例，安慰剂组6 6 6 6例）例）例）例） 治疗结果治疗结果主要疗效指标观察结果主要疗效指标观察结果 对总胆红素对总胆红素( (TBilTBil) )的影响的影响 对凝血酶原活动度（对凝血酶原活动度（PTaPTa) )的影响的影响NACNAC对慢乙肝重度多中心对慢乙肝重度多中心临床研究临床研究P值：值： （0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110）总总胆胆红红素素实实测测值值(umol/L)TBILTBIL值下降的时间过程值下降的时间过程凝凝血血酶酶原原活活性性提提升升率率（ % ）PTAPTA提升率的时间过程提升率的时间过程结 论

40、NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎联合综合支持治疗慢性乙型肝炎(重度重度)及慢及慢性重型肝炎性重型肝炎(早期）患者早期）患者: 明显降低血清胆红素明显降低血清胆红素 提升凝血酶原活动度作用显著提升凝血酶原活动度作用显著明显缩短疗程明显缩短疗程 乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好 原原发发性移植肝无功能性移植肝无功能： NACNAC可可显显著减著减轻轻肝肝细细胞缺血胞缺血/ /再灌注再灌注损伤损伤，明，明显显改善改善移植肝的功能，同移植肝的功能，同时时血清血清转转氨氨酶酶较较低，微循低，微循环环状况状况较较好，增好，增强强肝肝细细胞合成作用，减低胞合成作用，

41、减低原发性原发性无功能肝的无功能肝的发发生，生，表明表明NACNAC临临床上可改善肝移植成功率床上可改善肝移植成功率NACNAC在肝病的其它应用在肝病的其它应用临床研究临床研究(1)(1)Thies JC, et al.Transpl Int 1998;11（Suppl 1）:S390-392NAC对肝细胞的保护作用对肝细胞的保护作用1 1、增加谷胱甘肽（、增加谷胱甘肽（、增加谷胱甘肽（、增加谷胱甘肽（GSHGSH）合成）合成）合成）合成2 2、线性增强次牛磺酸（、线性增强次牛磺酸（、线性增强次牛磺酸（、线性增强次牛磺酸（HTauHTau）生成）生成）生成）生成3 3、通过补充、通过补充、通过

42、补充、通过补充GSHGSH贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶（PDHPDH）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环ZwingmannZwingmann C, et al. C, et al. HepatologyHepatology, 2006, 43:454-463, 2006, 43:454-463NACNAC在肝病的其它应用在肝病的其它应用临床研究临床研究(2)(2) NAC 安安 全全 性性 好好 n n半半半半数数数数致致致致死死死死量

43、量量量（LDLDLDLD50505050）：小小小小鼠鼠鼠鼠经经经经口口口口摄摄摄摄入入入入的的的的LDLDLDLD50505050高高高高达达达达7888mg/kg7888mg/kg7888mg/kg7888mg/kg；大鼠经口摄入的大鼠经口摄入的大鼠经口摄入的大鼠经口摄入的LDLDLDLD505050506000mg/kg6000mg/kg6000mg/kg6000mg/kgn n大大大大鼠鼠鼠鼠连连连连续续续续大大大大剂剂剂剂量量量量给给给给药药药药18181818个个个个月月月月无无无无致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用。无无无无任任任任何何何何致致致致畸、致突变作用，无生殖毒性。畸、致突变作用，无生殖毒性。畸、致突变作用，无生殖毒性。畸、致突变作用，无生殖毒性。n n本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、N N N N，N N N N双双双双乙酰胱氨酸、乙酰胱氨酸、乙酰胱氨酸、乙酰胱氨酸、N N N N，S S S S双乙酰半胱氨酸，对人体均无双乙酰半胱氨酸，对人体均无双乙酰半胱氨酸，对人体均无双乙酰半胱氨酸，对人体均无毒性。毒性。毒性。毒性。