《NMO的免疫治疗进展学习教案》由会员分享，可在线阅读，更多相关《NMO的免疫治疗进展学习教案（55页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、会计学1NMO的免疫治疗进展的免疫治疗进展(jnzhn)第一页，共55页。NMO/NMOSDs不同于MSUzawaA,MoriM,KuwabaraS.Neuromyelitisoptica:Concept,immunologyandtreatment.JClinNeurosci2013(inpress).不同点不同点NMO/NMOSDsMS发病年龄成人青年女性比例非常高（90%）高（75%）疾病严重性(视力及运动)严重轻度到中度预后相对差相对好AQP-4抗体阳性70-90%阴性流行病学亚洲多见高加索人多见CSF所见OCB阴性（80%）IL-6及GFAP高IL-6及GFAP高BBB破坏严重中度并
2、存系统性自身免疫病相对多（SS，SLE等）相对罕见头MRI对称性病变脑室旁病灶病灶广泛卵圆形病灶云雾样强化幕下病灶延髓四脑室周围病变近皮层病灶双侧下丘脑病变胼胝体压部病变脊髓MRILETM（3个脊柱节段）小病灶预防复发治疗强的松免疫抑制剂，利妥昔单抗干扰素，芬戈莫德，那他株单抗第1页/共54页第二页，共55页。病理病理(bngl)(bngl)特点特点共同点共同点n n吞噬细胞浸润吞噬细胞浸润(jnrn)(jnrn)n n髓鞘脱失髓鞘脱失n n胶质增生胶质增生 不同点不同点n n中性粒细胞及嗜酸细胞浸润中性粒细胞及嗜酸细胞浸润n nAQP-4AQP-4及及GFAPGFAP免疫反应性丧失免疫反应性
3、丧失n n组织坏死组织坏死n n血管周围激活补体血管周围激活补体(bt)(bt)及及IgIg沉积沉积RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2012;44:15191530第2页/共54页第三页，共55页。LETM是是NMO的特征性表现的特征性表现(bioxin)n n长脊髓长脊髓(jsu)(jsu)病灶（病灶（LETMLETM）被认为是）被认为是NMONMO的特定表现型或首发事件的特定表现型或首发事件
4、n nLETMLETM患者患者NMO-IgGNMO-IgG阳性率高（阳性率高（70%70%）n n首次首次LETMLETM且且NMO-IgGNMO-IgG阳性患者其发展为阳性患者其发展为NMONMO的危险性很高的危险性很高(40%)(40%)PittockSJ,LucchinettiCF.Inflammatorytransversemyelitis:evolvingconcepts.CurrOpinNeurol2006,19:362368.LennonVA,WingerchukDM,KryzerTJ,etal.Aserumautoantibodymarkerofneuromyelitisopt
5、ica:distinctionfrommultiplesclerosis.Lancet2005;364:21062112.WeinshenkerBG,WingerchukDM,VukusicS,etal.NeuromyelitisopticaIgGpredictsrelapseafterlongitudinallyextensivetransversemyelitis.AnnNeurol2006Feb1;Epubaheadofprint第3页/共54页第四页，共55页。第4页/共54页第五页，共55页。脑部可存在脑部可存在(cnzi)(cnzi)非典型性病灶非典型性病灶ArchNeurol20
6、06,7:964第5页/共54页第六页，共55页。NMO-IgGNMO-IgG是是是是NMONMO的特异性生物的特异性生物的特异性生物的特异性生物(shngw)(shngw)标志物标志物标志物标志物20042004年年LennonLennon等等 在在NMONMO患者的血清中发现了一种患者的血清中发现了一种(yzhn)(yzhn)自身自身抗体抗体NMO-IgGNMO-IgG，可作为，可作为NMONMO特异性的生物学标记物特异性的生物学标记物20062006年年NMONMO诊断标准中，将诊断标准中，将NMO-IgGNMO-IgG作为诊断的支持条件之一作为诊断的支持条件之一LennonVA,Kry
7、zerTJ,PittockSJ,etal.IgGmarkerofoptic-spinalmultiplesclerosisbindstotheaquaporin-4waterchannel.JExpMed2005;202:473477.第6页/共54页第七页，共55页。AQP-4抗体抗体(kngt)与与NMO-IgG第7页/共54页第八页，共55页。AQP-4AQP-4的致病性及的致病性及的致病性及的致病性及NMONMO发病发病发病发病(f bng)(f bng)机制机制机制机制n nAQP-4AQP-4抗体不只是抗体不只是NMONMO诊断的生物标志物，且具有致病性诊断的生物标志物，且具有致病
8、性n nAQP-4AQP-4抗体大部分属于抗体大部分属于IgG1IgG1亚型，可以激活补体亚型，可以激活补体n n补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞(xbo)(xbo)毒性毒性n n引起白细胞引起白细胞(xbo)(xbo)浸润、细胞浸润、细胞(xbo)(xbo)因子释放及因子释放及BBBBBB破坏破坏n n导致少突胶质细胞导致少突胶质细胞(xbo)(xbo)死亡，髓鞘脱失及神经元死亡死亡，髓鞘脱失及神经元死亡HinsonSR,PittockSJ,LucchinettiCF,etal.Pathogenicpotentialof
9、IgGbindingtowaterchannelextracellulardomaininneuromyelitisoptica.Neurology2007;69:222131.SaadounS,WatersP,BellPA,VincentA,VerkmanAS,PapadopoulosMC.IntracerebralinjectionofneuromyelitisopticaimmunoglobulinGandhumancomplementproducesneuromyelitisopticalesionsinmice.Brain2010;133:34961.第8页/共54页第九页，共55页
10、。RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2012;44:15191530第9页/共54页第十页，共55页。APQ-4抗体抗体(kngt)与与MOG抗体抗体(kngt)n n一部分血清一部分血清AQP4-IgGAQP4-IgG（- -）NMOSDNMOSD患者呈血清患者呈血清MOG-IgGMOG-IgG（+ +）n n在在MOG-IgGMOG-IgG（+ +）患者，常观察到双侧视神经炎和腰骶部脊髓炎同时
11、发生）患者，常观察到双侧视神经炎和腰骶部脊髓炎同时发生n n病理学和实验研究病理学和实验研究(ynji)(ynji)表明，星形胶质细胞病变是血清表明，星形胶质细胞病变是血清AQP4-IgGAQP4-IgG（+ +）NMOSDNMOSD的初始和的初始和主要病理表现主要病理表现n n值得进一步研究值得进一步研究(ynji)(ynji)血清血清MOG-IgGMOG-IgG（+ +）NMOSDNMOSD是否与是否与AQP4-IgGAQP4-IgG（+ +）NMOSDNMOSD病理改变相病理改变相同同第10页/共54页第十一页，共55页。AQP-4AQP-4抗体抗体抗体抗体(kngt)(kngt)检测敏
12、感性及特异性检测敏感性及特异性检测敏感性及特异性检测敏感性及特异性n nAQP-4AQP-4抗体检测方法：至少抗体检测方法：至少(zhsho)15(zhsho)15种种n n敏感性高：免疫细胞化学法（敏感性高：免疫细胞化学法（ICCICC）、流式细胞术（）、流式细胞术（FACSFACS）n n敏感性低：荧光免疫组织化学法（敏感性低：荧光免疫组织化学法（ICH-FICH-F）n nNMO/NMOSDNMO/NMOSD患者血清患者血清AQP4AQP4阳性率阳性率63%63%（33%-91%33%-91%） ，而特异性为，而特异性为99%99%（85%-85%-100%100%）第11页/共54页第
13、十二页，共55页。AQP-4AQP-4抗体检测能否抗体检测能否抗体检测能否抗体检测能否(nn fu)(nn fu)预测预测预测预测NMO/NMOSDNMO/NMOSD复发？复发？复发？复发？n nAQP-4AQP-4抗体（抗体（+ +）与）与AQP-4AQP-4抗体（抗体（- -）患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同）患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同n nAQP-4AQP-4抗体（抗体（+ +）：好发于女性，病情更重，脊髓病灶负荷更多，更易复发，易伴有其他自身）：好发于女性，病情更重，脊髓病灶负荷更多，更易复发，易伴有其他自身抗体抗体n nAQP-4AQP-4抗体（抗体（-
14、 -）：）：HLAHLA多态性更接近多态性更接近MSMS，部分患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他，部分患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体抗原的抗体n nAQP4AQP4滴度与滴度与NMO/NMNOSDNMO/NMNOSD复发：不确定复发：不确定n n支持证据支持证据(zhngj)(zhngj)：病情复发者常伴有抗体滴度升高，急性期后抗体滴度会下降，而免疫治：病情复发者常伴有抗体滴度升高，急性期后抗体滴度会下降，而免疫治疗后抗体滴度也下降疗后抗体滴度也下降n n 反对证据反对证据(zhngj)(zhngj)：抗体滴度升高并不会引起病情加重，由于观察病人的样本量小，不同个：抗体滴
15、度升高并不会引起病情加重，由于观察病人的样本量小，不同个体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大n n血清血清AQP4AQP4抗体滴度和病情严重程度：无关抗体滴度和病情严重程度：无关第12页/共54页第十三页，共55页。NMOSD（NMO谱系谱系(px)疾病）疾病）第13页/共54页第十四页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015）n n修订背景修订背景n nNMONMO和和NMOSDNMOSD患者临床表现、血液和脑脊液检测、患者临床表现、血液和脑脊液检测、MRIMRI特征没有显著性差异特征没有显著性差异n n一些患者最初发病时没
16、有视神经炎或脊髓炎表现，仅出现一些患者最初发病时没有视神经炎或脊髓炎表现，仅出现NMONMO颅内典型部位病灶及相应的临床表现，但后颅内典型部位病灶及相应的临床表现，但后续发作最终满足续发作最终满足NMONMO诊断的可能性非常高诊断的可能性非常高n nNMONMO和和NMOSDNMOSD的免疫治疗策略完全相同的免疫治疗策略完全相同n n新新NMOSDNMOSD诊断标准核心点诊断标准核心点n n将将NMONMO统统整合到统统整合到NMOSDNMOSD，取消，取消(qxio)NMO(qxio)NMOn nNMOSDNMOSD分两组：分两组：AQP4AQP4抗体（抗体（+ +）和）和AQP4AQP4抗
17、体抗体(-)(-)Wingerchuk,DM,BanwellB,BennettJL,etal.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrtumdisorders.Neurology.2015,85(2):177-189.第14页/共54页第十五页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015）n nAQP4抗体(+)NMOSD诊断标准n n至少出现(chxin)一项核心临床症状n nAQP4抗体检测呈阳性结果（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法）n n除外其他可能的诊断第15页/
18、共54页第十六页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015）n nAQP4AQP4抗体抗体(-)NMOSD(-)NMOSD诊断标准诊断标准n n在一次或多次临床发作中，出现至少两项核心临床症状，且所出现在一次或多次临床发作中，出现至少两项核心临床症状，且所出现的核心临床症状必须符合下述所有要求：的核心临床症状必须符合下述所有要求：n n至少一项核心临床症状必须是视神经炎，急性脊髓炎（至少一项核心临床症状必须是视神经炎，急性脊髓炎（MRIMRI上应为上应为长节段横贯长节段横贯(hnggun)(hnggun)性脊髓炎性脊髓炎LETMLETM），或脑干背侧极后区综合征），或脑干
19、背侧极后区综合征n n所出现的核心临床症状应能提示病灶的空间多发性所出现的核心临床症状应能提示病灶的空间多发性n n满足附加的满足附加的MRIMRI要求（视实际情况）要求（视实际情况）n nAQP4AQP4抗体阴性，或无条件检测抗体阴性，或无条件检测AQP4AQP4抗体抗体n n除外其他可能的诊断除外其他可能的诊断第16页/共54页第十七页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015）n n核心临床症状包括核心临床症状包括n n视神经炎视神经炎n n急性脊髓炎急性脊髓炎n n极后区综合征极后区综合征( (发作性呃逆、恶心或呕吐，无法发作性呃逆、恶心或呕吐，无法(wf)(wf
20、)用其他原因解释用其他原因解释) )n n急性脑干综合征急性脑干综合征n n发作性嗜睡或急性间脑症状（伴发作性嗜睡或急性间脑症状（伴MRIMRI上上NMOSDNMOSD典型的典型的间脑病灶）间脑病灶）n n大脑综合征（伴大脑综合征（伴NMOSDNMOSD典型的大脑病灶）典型的大脑病灶）第17页/共54页第十八页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015）n n附加的附加的MRIMRI要求（针对要求（针对AQP4AQP4抗体阴性或无法检测抗体阴性或无法检测AQP4AQP4抗体的抗体的NMOSDNMOSD患者）患者）n n急性视神经炎：要求头颅急性视神经炎：要求头颅MRIMR
21、I（a a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b b）视神经）视神经MRIMRI有有T2T2高信号病灶或高信号病灶或T1T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于(dngy)(dngy)视神经总长的视神经总长的1/21/2，或者视神经病灶累及视交叉，或者视神经病灶累及视交叉n n急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于(dngy)3(dngy)3个椎体节段（个椎体节段（LETMLETM）或对于既往有脊髓炎）或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度大于等于病史者，存在长度大于等于(dn
22、gy)3(dngy)3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩个椎体节段的局灶性脊髓萎缩n n极后区综合征：需要有相应的延髓背侧极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/ /极后区病灶极后区病灶n n急性脑干综合征：具有相关的室管膜周围脑干病灶急性脑干综合征：具有相关的室管膜周围脑干病灶第18页/共54页第十九页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015）第19页/共54页第二十页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015）第20页/共54页第二十一页，共55页。NMOSD诊断诊断(zhndun)标准标准（2015)第21页/共54页第二十二页，共55页。NMOSD诊断
23、诊断(zhndun)标准标准（2015)第22页/共54页第二十三页，共55页。目前目前(mqin)(mqin)免疫治疗现状免疫治疗现状n nNMONMO无特效治疗，现有治疗部分有效无特效治疗，现有治疗部分有效(yuxio)(yuxio)n n免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物n n亟待更安全、更耐受、更有效亟待更安全、更耐受、更有效(yuxio)(yuxio)的药物的药物n n对对NMONMO发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点n n需要设计科学规范的临床试验验证药物疗效需要设计科学规范的临
24、床试验验证药物疗效n n有效有效(yuxio)(yuxio)减轻疾病严重性及发作次数减轻疾病严重性及发作次数 是治疗的关键目标是治疗的关键目标Kowariketal:JNeuro-Ophthalmol2014;34:70-82第23页/共54页第二十四页，共55页。NMONMO相关相关相关相关(xinggun)(xinggun)的免疫治疗部分研究报道的免疫治疗部分研究报道的免疫治疗部分研究报道的免疫治疗部分研究报道TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2015,351
25、:3135第24页/共54页第二十五页，共55页。小剂量强的松小剂量强的松n nWatanabeWatanabe等报道等报道2525例日本例日本NMONMO患者用小剂量强的松治疗患者用小剂量强的松治疗(zhlio)(zhlio)的回顾性分析的回顾性分析n n治疗治疗(zhlio)(zhlio)方案：单用强的松方案：单用强的松( (剂量剂量2.52.5至至20mg/d)20mg/d)n n平均观察期：平均观察期：19.319.3月月n n平均平均ARRARR： 从治疗从治疗(zhlio)(zhlio)前前1.481.48降到治疗降到治疗(zhlio)(zhlio)后后0.490.49，10mg/
26、d10mg/d以上的强的松较以上的强的松较10mg/d10mg/d以下的剂量以下的剂量效果明显效果明显WatanabeS，etal.MultScler2007;13:968974.第25页/共54页第二十六页，共55页。硫唑嘌呤硫唑嘌呤作者作者(zuzh)(zuzh)：CostanziCostanzi（20112011）研究设计：回顾性分析研究设计：回顾性分析入组：入组：9999例例NMOSDNMOSD患者患者治疗：硫唑嘌呤单药治疗：硫唑嘌呤单药(2mg/kg/d)(2mg/kg/d)或合用强的松，观察期或合用强的松，观察期2222个月个月结果：结果：76%76%患者复发率明显降低，患者复发率
27、明显降低，ARRARR：从：从2.22.2降到降到0.520.527070名患者至少随访名患者至少随访1212个月，个月，60%60%的患者的患者EDSSEDSS保持稳定或改善保持稳定或改善CostanziC,MatielloM,LucchinettiCF,etal.AzathioprineTolerability,efficacy,andpredictorsofbenefitinneuromyelitisoptica.Neurol2011,77:659-666第26页/共54页第二十七页，共55页。吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯n n作者：作者：JacobJacob（20132013）n n研究设
28、计：回顾性分析研究设计：回顾性分析n n入组：入组：1515例例NMONMO，9 9例例NMOSDNMOSDn n治疗药物：吗替麦考酚酯（平均剂量治疗药物：吗替麦考酚酯（平均剂量2000mg/d2000mg/d），平均治疗），平均治疗2727个月，中位随访期个月，中位随访期2828个月个月n n疗效：疗效：n n1919例（例（79%79%）复发改善）复发改善(gishn)(gishn)，ARRARR：1.281.28降至降至0.090.09n nEDSS:7EDSS:7例（例（28%28%）改善）改善(gishn)(gishn)，1515例（例（62.5%62.5%）无变化）无变化n n不良
29、反应：不良反应：1 1例死于呼吸循环衰竭，例死于呼吸循环衰竭，1 1例骨髓抑制，例骨髓抑制，1 1例白细胞低例白细胞低JacobA,MckeonA,NakashimaI,etal.Currentconceptofneuromyelitisoptica(NMO)andNMOspectrumdisorders.JNeurolNeurosurgPsychiatry2013,84(8):922-30第27页/共54页第二十八页，共55页。利妥昔单抗n n作者：作者：JacobJacob（20082008）n n研究设计：多中心开放性回顾性研究研究设计：多中心开放性回顾性研究n n入组：入组：2525例
30、例NMONMO患者患者n n治疗：利妥昔单抗（开始剂量治疗：利妥昔单抗（开始剂量375mg/m2/375mg/m2/周，连用周，连用4 4周，继而周，继而(jr)1000mg2(jr)1000mg2周内用周内用2 2次，每次，每6 6月月1 1次），平均随访次），平均随访1919个月个月n n结果：结果：n n治疗后治疗后ARRARR由由1.71.7降至降至0 0n n80%80%患者患者EDSSEDSS稳定或改善稳定或改善n n5 5例恶化（例恶化（2 2例死亡，例死亡，1 1例因脑干复发，例因脑干复发，1 1例死于可疑败血症）例死于可疑败血症）n n20%20%患者继发感染患者继发感染Ja
31、cobA,WeinshenkerBG,ViolichI,etal.Treatmentofneuromyelitisopticawithrituximab:retrospectiveanalysisof25patients.ArchNeurol2008,65(11):1443-8第28页/共54页第二十九页，共55页。利妥昔单抗n n作者：作者：KimKim（20132013）n n入组：入组：3030例例NMONMO患者患者, ,随访期随访期5 5年年n n结果：结果：n n2626例例ARRARR降低（降低（2.42.4降至降至0.30.3），），1818例无疾病例无疾病(jbng)(jbn
32、g)复发复发n n2828例例EDSSEDSS改进或稳定改进或稳定KimSH,HuhSY,LeeSJ,JoungA,KimHJ.A5-yearfollow-upofrituximabtreatmentinpatientswithneuromyelitisopticaspectrumdisorder.JAMANeurol.2013;70:11101117.第29页/共54页第三十页，共55页。甲氨蝶呤甲氨蝶呤n n作者：作者：KitleyKitley（20132013）n n研究设计：回顾性分析研究设计：回顾性分析n n入组：入组：1414例例AQP-4AQP-4抗体阳性抗体阳性NMO/NMOS
33、DNMO/NMOSDn n治疗：甲氨蝶呤（平均维持治疗：甲氨蝶呤（平均维持(wich)(wich)量量17.5mg/17.5mg/周）平均治疗期周）平均治疗期21.521.5个月个月n n疗效：疗效：n nARRARR：1.391.39降至降至0.180.18n n43%43%患者治疗期无复发患者治疗期无复发n n不良反应：没有患者因不良反应停药不良反应：没有患者因不良反应停药KitleyJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2013;84:918921.第30页/共54页第三十一页，共55页。米托蒽醌米托蒽醌n n作者：作者：KimKim（20112011）n n
34、入组：入组：2020例高复发性例高复发性NMO/NMOSDsNMO/NMOSDs患者（用其他免疫抑制剂治疗患者（用其他免疫抑制剂治疗(zhlio)(zhlio)，治疗，治疗(zhlio)(zhlio)前前1 1年仍有年仍有2 2次发作次发作) )n n治疗治疗(zhlio)(zhlio)：米托蒽醌（最大累积剂量：米托蒽醌（最大累积剂量120mg/m2,120mg/m2,每月每月12mg/m212mg/m2，3-63-6个循环，继而个循环，继而612mg/m2612mg/m2维持剂量），维持剂量），平均治疗平均治疗(zhlio)(zhlio)期期1717个月个月n n结果：结果：ARR2.8AR
35、R2.8降至降至0.70.7，50%50%患者无复发。患者无复发。EDSSEDSS由由5.65.6降至降至4.44.4n n不良反应：平均随访不良反应：平均随访4141个月无严重不良反应个月无严重不良反应KimSH,KimW,ParkMS,etal.Efficacyandsafetyofmitoxantroneinpatientswithhighlyrelapsingneuromyelitisoptica.ArchNeurol2011;68:4739第31页/共54页第三十二页，共55页。IVIGn n作者：作者：MagranerMagraner（20132013）n n入组：入组：8 8例例
36、NMONMO患者，患者，5 5例发生伴或不伴有脊髓炎的复发，例发生伴或不伴有脊髓炎的复发，3 3例发生例发生LETMLETM，平均发病年龄是，平均发病年龄是20.520.5岁岁(7-31(7-31岁岁)，87.5%87.5%是女性是女性 ，治疗前平均病程，治疗前平均病程9 9年年(3-17(3-17年年) )。n n治疗：治疗：IVIGIVIG治疗每治疗每2 2月用一次月用一次(0.7g/kg/d(0.7g/kg/d，连用，连用3 3天天) )，经过，经过8383次次IVIG(IVIG(每位患者每位患者4-214-21次次)及随访及随访(sufn)(sufn)时间时间19.319.3月月(6-
37、39(6-39月月) )n n结果：结果：n nARRARR：治疗前：治疗前1.81.8，治疗后，治疗后0.0060.006n nEDSSEDSS：治疗前：治疗前3.33.3，治疗后，治疗后2.62.6n n不良事件：头痛（不良事件：头痛（3 3例）、轻微皮肤发红（例）、轻微皮肤发红（1 1例）例）MagranerMJ,CoretF,CasanovaB.Theeffectofintravenousimmunoglobulinonneuromyelitisoptica.Neurologa2013;28(2):6572第32页/共54页第三十三页，共55页。环孢菌素环孢菌素An n作者：作者：Ka
38、geyama(2013)Kageyama(2013)n n研究设计：回顾性分析研究设计：回顾性分析n n入组：入组：99例例NMO/NMOSDsNMO/NMOSDsn n治疗治疗(zhlio)(zhlio)：环孢菌素：环孢菌素n n结果：结果：ARRARR由由2.7(1.8-4.3)2.7(1.8-4.3)降至降至0.38(0-0.97)(P=0.012)0.38(0-0.97)(P=0.012)KageyamaT,KomoriM,Miyamoto,K,etal.CombinationofcyclosporineAwithcorticosteroidsiseffectiveforthetrea
39、tmentofneuromyelitisoptica.JNeurol2013,260(2):627-34第33页/共54页第三十四页，共55页。环磷酰胺环磷酰胺n n作者：作者：YaquchiYaquchi（20132013）n n研究设计：回顾性研究研究设计：回顾性研究n n入组：入组：4 4例例NMOSDNMOSDn n治疗：所有患者静脉甲强龙治疗：所有患者静脉甲强龙(1g/d(1g/d，3d),23d),2例合用例合用PEPE，所有患者后续给予，所有患者后续给予(jy)(jy)静脉静脉CTXCTXn n结果：治疗后结果：治疗后EDSSEDSS由由8.08.0降为降为5.755.75n n
40、不良反应：不良反应：1 1例患者不良反应例患者不良反应YaquchiH,SakushimaK,TakahashiI,etal.Efficacyofintravenouscyclophosphamidetherapyforneuromyelitisopticaspectrumdisorder.InternMed2013;52(9):969-72第34页/共54页第三十五页，共55页。艾库组单抗艾库组单抗 (Eculizumab)n n作者：作者：PittockPittock（20132013）n n入组：入组：1414例例NMOSDsNMOSDs患者患者n n治疗：静脉治疗：静脉(jngmi)(
41、jngmi)给予艾库组单抗给予艾库组单抗( (人源型抗人源型抗C5C5单抗单抗) )，疗程，疗程5252周，开始每周周，开始每周1 1次共次共5 5周，然周，然后每后每2 2周周1 1次次n n结果：结果：1212例患者治疗例患者治疗1212月无复发，发作次数由治疗前月无复发，发作次数由治疗前3 3次（次（2-42-4）降到）降到0(p0.0001)0(p0.0001)，EDSSEDSS由由4.3(1-8)4.3(1-8)降到降到3.53.5（0-80-8）(p=0.0078)(p=0.0078)，患者耐受性好，患者耐受性好PittockSJ,LennonVA,McKeonA,etal.Ecu
42、lizumabinAQP4-IgG-positiverelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorders:anopen-labelpilotstudy.LancetNeurol2013;LancetNeurol2013;12:55462第35页/共54页第三十六页，共55页。干扰素干扰素n nWarabiWarabi（20072007）：不仅增加）：不仅增加NMONMO复发率，而且出现严重的不复发率，而且出现严重的不良反应良反应n nUzawaUzawa（20102010）：）：NMONMO患者并未从中获益患者并未从中获益n nShimizuShimizu
43、（20082008）：）：2 2例应用例应用IFN-1bIFN-1b治疗治疗(zhlio)NMO(zhlio)NMO导致广导致广泛性脑损伤泛性脑损伤n n加重可能机制：干扰素上调加重可能机制：干扰素上调B B细胞激活因子或细胞激活因子或IL-17IL-17水平水平WarabiY,MatsumotoY,HayashiH,etal.Interferonbeta-1bexacerbatesmultiplesclerosiswithsevereopticnerveandspinalcorddemyelination.JNeurolSci2007,252(1):57-61UzawaA,MoriM,Hay
44、akawaS,etal.Differentresponsestointerferonbeta-1btreatmentinpatientswithneuromyelitisopticaandmultiplesclerosis.EurJNeurol2010,17(5):672-6ShimizuY,YokoyamaK,MisuT,etal.Developmentofextensivebrainlesionsfollowinginterferonbetatherapyinrelapsingneuromyelitisopticaandlongitudinallyextensivemyelitis.JNe
45、urol2008,255(2):305-7第36页/共54页第三十七页，共55页。醋酸醋酸(csun)(csun)格拉默格拉默n n作者：作者：GartzenGartzen（20072007）n n入组：入组：1 1例例NMONMO，激素联合环磷酰胺（，激素联合环磷酰胺（1000mg/m2,1000mg/m2,每月每月1 1次，累及剂量次，累及剂量19.4g19.4g）治疗欠佳）治疗欠佳(11(11个月复发个月复发3 3次次) )n n治疗：醋酸格拉默治疗：醋酸格拉默20mg/d20mg/d（肌注（肌注(jzh)(jzh)）并联合激素冲击治疗（）并联合激素冲击治疗（1 1次次/ /月）月）n
46、n结果：治疗结果：治疗1 1年后停用激素冲击，随访年后停用激素冲击，随访3838个月无复发个月无复发GartzenK,LimmrothV,PutzkiN.Relapsingneuromyelitisopticaresponsivetoglatirameracetatetreatment.EurJNeurol2007,14(6):e12-3.第37页/共54页第三十八页，共55页。那他珠单抗n n作者：作者：KleiterKleiter（20122012）n n入组：入组：5 5例误诊为例误诊为MSMS的的NMONMO患者（平均用药患者（平均用药8 8次）次）n n结果：不能降低其复发率，且有结
47、果：不能降低其复发率，且有1 1例患者在治疗例患者在治疗2 2月后死亡月后死亡(swng)(swng)n n加重可能机制：那他株单抗对促炎性加重可能机制：那他株单抗对促炎性T T细胞的功能抑制诱导刺激促炎性细胞的功能抑制诱导刺激促炎性B B细胞的功能细胞的功能KleiterI,HellwigK,BertheleA,etal.Failureofnatalizumabtopreventrelapsesinneuromyelitisoptica.ArchNeurol2012,69(2):239-45第38页/共54页第三十九页，共55页。三种免疫治疗疗效三种免疫治疗疗效三种免疫治疗疗效三种免疫治疗疗
48、效(lioxio)(lioxio)(lioxio)(lioxio)对比对比对比对比MaureenA.ComparisonofRelapseandTreatmentFailureRatesAmongPatientsWithNeuromyelitisOpticaMulticenterStudyofTreatmentEfficacy.JAMANeurology2014,71：324-330入组例数疗效药物NMONMOSD治疗前ARR 治疗后ARR 治疗前后变化率失败率硫唑嘌呤2392.260.6372.153骁息18102.610.3387.436利妥昔单抗19112.890.3388.633第39
49、页/共54页第四十页，共55页。四种免疫治疗疗效四种免疫治疗疗效(lioxio)(lioxio)对对比比TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2015,351:3135第40页/共54页第四十一页，共55页。四种免疫治疗疗效四种免疫治疗疗效(lioxio)(lioxio)对对比比TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2015,351:3135
50、不良反应：利妥昔单抗：25%，硫唑嘌呤：36%，吗替麦考酚脂：36%，环磷酰胺：80%第41页/共54页第四十二页，共55页。针对针对针对针对(zhndu)AQP-4(zhndu)AQP-4(zhndu)AQP-4(zhndu)AQP-4抗体致病机制的治疗靶点抗体致病机制的治疗靶点抗体致病机制的治疗靶点抗体致病机制的治疗靶点RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2012;44:15191530OAPs
51、：orthogonalarraysofparticlesazathioprinerituximabeculizumabaquaporumabTocilizumab:anti-IL-6receptormabAquaporumab:AQP-4mabSivelestat:neutrophilelastaseinhibitor第42页/共54页第四十三页，共55页。临床应用的以及正在试验临床应用的以及正在试验临床应用的以及正在试验临床应用的以及正在试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn)的的的的NMONMONMONMO治疗药物治疗药物治疗药物治疗药物Kowariketal:JNeuro-O
52、phthalmol2014;34:70-82第43页/共54页第四十四页，共55页。NMO/NMOSDsNMO/NMOSDs免疫治疗免疫治疗免疫治疗免疫治疗我们我们我们我们(w men)(w men)的数据的数据的数据的数据n n环孢菌素An n硫唑嘌呤第44页/共54页第四十五页，共55页。环孢菌素环孢菌素环孢菌素环孢菌素A A A A治疗治疗治疗治疗(zhlio)NMO/NMOSD(zhlio)NMO/NMOSD(zhlio)NMO/NMOSD(zhlio)NMO/NMOSDn n入组病例：入组病例：2424例例NMO/NMOSDs(2008-2014)NMO/NMOSDs(2008-20
53、14)n n性别性别(xngbi)(xngbi)：男：男1 1例，女例，女2323例例n n年龄：年龄：40.240.2岁（岁（18-6418-64）n n治疗：环孢菌素（治疗：环孢菌素（4mg/kg4mg/kg）第45页/共54页第四十六页，共55页。治疗前后治疗前后治疗前后治疗前后(qinhu)(qinhu)(qinhu)(qinhu)发作次数对比发作次数对比发作次数对比发作次数对比编号性别（F/M）年龄（岁）用药前病程（年）用药前复发次数用药前平均年复发次数用药疗程用药期间复发次数用药期间平均年复发次数停药原因1F181.2521.613月00自行停药2F27530.66月00不良反应3
54、F280.4224.812月00自行停药4F29681.332年10.55F332.3393.864月00不良反应6F371.7521.144月00不良反应7F34751.413月00不良反应8F3611.2530.2713月00不良反应9F38641.512月00自行停药10F38761.1711月0011F45230.677年10.1412F440.173182月00经济原因13F44420.54.5年0014F471.542.675月12.4用药期间复发15F466.3371.114月13用药期间复发16F507324月00不良反应17F501030.4315天00不良反应18F510.
55、5243月00不良反应19F540.33261月00不良反应20F533312年0021F597.7550.6510月11.2用药期间复发22F621.5323.5年0023M601260.51月00购药困难24F640.5846.861月00不良反应第46页/共54页第四十七页，共55页。不良反应不良反应不良反应不良反应n n不良反应发生率：不良反应发生率：45.8%45.8%（11/2411/24）n n血糖升高：血糖升高：1 1例例n n牙龈牙龈(yyn)(yyn)肿胀：肿胀：1 1例例n n腹痛：腹痛：1 1例例n n头晕：头晕：1 1例例n n脱发：脱发：1 1例例n n多毛：多毛：
56、1 1例例n n血尿：血尿：1 1例例n n肝功能异常：肝功能异常：1 1例例n n白细胞降低：白细胞降低：2 2例例n n月经月经(yujng)(yujng)紊乱：紊乱：1 1例例第47页/共54页第四十八页，共55页。硫唑嘌呤治疗硫唑嘌呤治疗硫唑嘌呤治疗硫唑嘌呤治疗(zhlio)NMO/NMOSD(zhlio)NMO/NMOSD(zhlio)NMO/NMOSD(zhlio)NMO/NMOSDn n入组病例入组病例(bngl)(bngl)：1717例例NMO/NMOSDs(2001-2014)NMO/NMOSDs(2001-2014)n n性别：男性别：男2 2例，女例，女1515例例n n
57、年龄：年龄：38.638.6岁（岁（14-6914-69）n n治疗：硫唑嘌呤（治疗：硫唑嘌呤（2mg/kg2mg/kg）第48页/共54页第四十九页，共55页。治疗前后发作治疗前后发作治疗前后发作治疗前后发作(fzu)(fzu)(fzu)(fzu)次数对比次数对比次数对比次数对比编号性别(F/M)年龄（岁）用药前病程（年）用药前复发次数用药前平均年复发次数用药疗程用药期间复发次数用药期间平均年复发次数停药原因1F541.1743.423年002F49940.4412天00不良反应3F511.4221.412年00自行停药4F321.1743.428月00不良反应5F341222年00自行停药
58、6F3611.4240.352年007F140.4237.141年008F462.5523.5年10.29用药期间复发9F691222月00买不到药10F420.33263月00自觉效果差11F510.75344.5年12F342211月00不良反应13M36840.52.5年0014F25231.51月00买不到药15M491540.271月00不良反应16F46231.51年22自行停药17F50571.42年00第49页/共54页第五十页，共55页。不良反应不良反应不良反应不良反应n n不良反应发生率：不良反应发生率：41.2%41.2%（7/177/17）n n白细胞降低：白细胞降低：
59、2 2例例n n脱发：脱发：2 2例例n n食欲减退食欲减退(jintu)(jintu)：1 1例例n n肝功异常：肝功异常：1 1例例n n血尿：血尿：1 1例例第50页/共54页第五十一页，共55页。NMO复发治疗复发治疗(zhlio)的临床试验设计的临床试验设计WeinshenkerBG，etal.Neurology2015;84:18051815第51页/共54页第五十二页，共55页。小结小结(xioji)(xioji)n n目前尚无针对目前尚无针对NMONMO治疗的治疗的RCTRCT研究，仅有的治疗证据来自研究，仅有的治疗证据来自(liz)(liz)于小样本开放于小样本开放治疗及回顾
60、性病例分析治疗及回顾性病例分析n n治疗推荐治疗推荐n n急性期：急性期：IVMPIVMP，疗效不明显加用，疗效不明显加用PEPE或或IVIGIVIG或环磷酰胺或环磷酰胺n n缓解期：一线药物包括利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯；二线药物包缓解期：一线药物包括利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯；二线药物包括环磷酰胺、米托蒽醌、环孢菌素括环磷酰胺、米托蒽醌、环孢菌素A A等等n n干扰素干扰素-、芬戈莫德、那他株单抗在预防、芬戈莫德、那他株单抗在预防NMONMO复发方面疗效不确定复发方面疗效不确定n n对于血清对于血清AQP4-IgGAQP4-IgG（- -）NMOSDNMOSD的治疗，尚有待
61、进一步研究，目前认为不需要的治疗，尚有待进一步研究，目前认为不需要将血浆置换作为急性期加重的补救治疗将血浆置换作为急性期加重的补救治疗第52页/共54页第五十三页，共55页。谢谢谢谢(xi xie)!第53页/共54页第五十四页，共55页。内容(nirng)总结会计学。首次LETM且NMO-IgG阳性患者其发展为NMO的危险性很高(40%)。补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞毒性。导致少突胶质细胞死亡，髓鞘脱失及神经元死亡。病理学和实验研究表明，星形胶质细胞病变是血清AQP4-IgG（+）NMOSD的初始和主要(zhyo)病理表现。AQP4抗体检测呈阳性结果（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法）。极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶。谢谢第五十五页，共55页。
