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1、Chapter3Pharmacodynamics(药效学药效学) Department of PharmacologyGuangzhou Medical UniversityPharmacodynamicslFundamentalactionofdruglDose-effectrelationshipofdruglDrugandreceptor . .Fundamentalactionofdrugs1.Drugactionandpharmacologicaleffect.2.Therapeuticeffect.3.Adversereaction.1.)DrugactionTheinitiali
2、nteractionbetweendrugandreceptor.1.Drugactionandpharmacologicaleffect.2.)PharmacologicaleffectThefunctionchangesoftheorgan.PharmacologicaleffectduetoDrugactionAdrbindstoreceptorsactiveACcAMPCa2+iExampleofActionExampleofEffectcardiacoutputContractilityofheartmuscleactionmechanismofdrug（1）兴奋兴奋 (excita
3、tion)Theaugmentationoftheorganfunction（2）抑制抑制(inhibition) Thedecreaseoftheorganfunction Pharmacologicaleffect：药物药物靶点靶点结合结合 机体生理、机体生理、生化、功能变化生化、功能变化药理效应药理效应药物作用药物作用(action) 作用机制作用机制(actionmechanism) 兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibitionDrugaction：（2）localactionandgeneralaction硫酸镁：口服硫酸镁：口服导泻导泻iv抗惊厥、扩血管及降压抗惊厥、
4、扩血管及降压（1）specificityandselectivityAtropineCholinergicMreceptorblockerRelatedtoadversereaction2.Therapeuticeffect(治治疗效疗效果果/作用）作用）Thebeneficialeffectofadrugtoimprovethefunctionandpathologicprocessoforganism,whichisconsistentwithmedicationpurpose.符合用药目的符合用药目的,达到防治疾病的效果。达到防治疾病的效果。Ispharmacologicaleffect
5、differentfromtherapeuticeffect？Classificationoftherapeuticaleffect：(1)Etiologicaltherapy：(对因治疗对因治疗)Theeliminationoftheetiologicalfactorsbyusingdrugstocurediseases.(2)Symptomatictherapy：(对症治疗对症治疗)Theimprovementofdiseasesymptombyusingdrugs.e.g.Anti-hypertensiveagents.(2)Supplementarytherapy：(补充治疗补充治疗)
6、replacementtherapy药理学药理学 3.AdversereactionAnyunexpectedordangerousreactiontoadrug,thatisanunwantedeffectandcausedbytheadministrationofadrug.不符合用药目的不符合用药目的,有害反应。有害反应。Natural,predictablebutmaybeunavoidable.Drug-induceddisease.（药源性疾病（药源性疾病)(1)S Sideeffects：(副作用副作用) Intherangeoftherapeuticdosage,thedrug
7、effects,whicharenotrelatedtothecurrenttherapeuticpurpose,aredescribedassideeffects.与治疗目的无关的作用与治疗目的无关的作用。 Theyareapartofthepharmacologicaleffects.扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌口干 唾液分泌唾液分泌 心率解除迷走神经对解除迷走神经对心脏的抑制心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛阿阿托托品品(Atropine)M受体阻断TherapeuticandSideeffects：(2)Toxicreaction：(毒性反应毒性反应)Tobecapable
8、ofproducingtoxiceffectsifthedoseishighenoughordrugsarelongtermused.e.g.Overdosedigoxinarhythmia，Acutetoxicity：circulation,respiration,CNSlong-termtoxicity：carcinogenesis（致癌）（致癌）,abnormity（致畸）（致畸）,mutagenesis（致突（致突变）变）.(3)Residualeffect：(后遗效应后遗效应)Afterdrugwithdrawal,theresidualeffectsproducedunderthe
9、thresholdconcentrationofadrug.e.g.Barbiturates(巴比妥类)(4)Withdrawalreaction：(停药反应停药反应)Afterdrugwithdrawalsuddenly,inherediseasebecomemoreserious.e.g.Clonidine(可乐定可乐定) )(5)Allergicreaction：( (变态反应变态反应变态反应变态反应) ) unpredictedreactionofthepatientsimmuno-systemtotheantigen,thatisnotrelatedtopharmacologicef
10、fectsofadrug.e.g.PG(6)Idiosyncrasyreaction：( (特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应) )theresultofabnormalreactivitytoadrugcausedbygeneticdifferences.e.g.G-6-PD缺乏缺乏(7)Drugdependence：(药物依赖性药物依赖性)physicaldependence（身体依赖性）（身体依赖性）出现戒断症状。出现戒断症状。psychologicaldependence（精神依赖性）（精神依赖性）心理依赖性，用药渴求。心理依赖性，用药渴求。 Relationshipbetwee
11、ndrugdose&response(量量-效关系效关系)：Quantitativeanalysisoftherelationshipbetweendrugdoseandpharmacologicaleffect.(concentration-effectrelationship)1.Drugdosage2.Gradedresponse ( ( 量反应量反应 ) )3.All-or-noneresponse( ( 质反应质反应 ) )4.Dose-effectcurve（量量- -效曲线效曲线 ) )5.Application 2.Gradedresponse(量反应量反应)：Themagni
12、tudeofpharmacologiceffectarecontinuousandmeasurablechangesexpressedwithnumber.e.g.BP、HR、urinevolume 3.All-or-noneresponse(质反应质反应)：Adrughasorhasnotproducedacertaineffectinapopulationofsubjectsunderinvestigation.e.g.positiveornegative,survivalordeath4.Dose-effectcurve: : (量量-效曲线效曲线)Theeffectwillbeenha
13、ncedwiththeincreasingdosewithincertainrange.Thedose-effectcurveofdrugactionMaximumefficacy,Emax：( (最大效应最大效应)（效能，效能，efficacy) )Potency：(效价强度效价强度)Minimaleffectivedose,MEC：(最小有效最小有效量量)Medianeffectivedose,ED50:(半数有效量半数有效量)Thedose-effectparametersofdrugwereobtainedfromthecurve.maximumefficacy：( (最大效应最大效应
14、，Emax) Themaximaleffectproducedbythedrugingradedresponse.Itdemonstratesintrinsicactivityofadrug. Potency：(效价强度效价强度, 效价效价)Theconcentrationordoserequiredtoproduce50%ofthatdrugsmaximaleffect Itdemonstratesaffinity(亲和力亲和力)ofadrugtothereceptor.每每日日尿尿排排钠钠量量mmol/d剂量剂量 (mg)环环戊戊噻噻嗪嗪氢氢氯氯噻噻嗪嗪呋呋噻噻米米氯氯噻噻嗪嗪不同利尿药的
15、效价强度及最大效应不同利尿药的效价强度及最大效应如如效价强度比较：氢氯噻嗪呋噻米，效价强度比较：氢氯噻嗪呋噻米，但最大效能比较：氢氯噻嗪呋噻米。但最大效能比较：氢氯噻嗪呋噻米。对重症水肿患者选用呋噻米，可提高利尿效果。对重症水肿患者选用呋噻米，可提高利尿效果。 Thefrequencycurveandcumulativefrequencycurveofadrugactioninaquantal-effectexperiment质反应频数分布和累加量效曲线质反应频数分布和累加量效曲线5.ApplicationsignificanceofDose-Effectcurve Toevaluatethe
16、magnitudeofdrugactionEfficacyandpotency!效价效价Potency：同类同类药物之间等效剂量比较，药物之间等效剂量比较，非强度比较。非强度比较。如如吗啡效价是度冷丁的吗啡效价是度冷丁的10倍，倍，吗啡吗啡10mg与度冷丁与度冷丁100mg的效应相同。的效应相同。效能效能Efficacy：药物作用强度，分类。：药物作用强度，分类。1.Medianeffectivedose：(半数有效量半数有效量,ED50)TheED50isthedoseorconcentrationatwhichadrugtakespositiveeffectin50%ofsubjects/
17、animals.2.Medianlethaldose(半数致死量，半数致死量，LD50)TheLD50isthedosethatleadstodeathin50%ofsubjects.thelargerisLD50，thesaferisdrug.Toevaluatethesafetyofdrugs3.therapeuticindex(治疗指数治疗指数,TI)TI=LD50/ED50 ThelargervalueoftheTI,thewiderrangebetweeneffectivedoseandtoxicdoseis.Itisrequired:TI3However,itisnottheonl
18、yparametertoevaluatethedrugsafety.药效学药效学量效关系量效关系5050100100200200400400800800100100757550502525反反应应率率(%)剂量剂量mgED95LD5LD50ED50药物效应与毒性量效曲线药物效应与毒性量效曲线效应效应死亡死亡10001000Dose-effectortoxicitycurveA、B二药二药ED50、LD50相等，但相等，但B药的有效剂量药的有效剂量和致死剂量曲线有重叠，和致死剂量曲线有重叠，B药毒性药毒性A药。药。4可靠安全系数可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）CSF
19、=LD1ED99一般要求值大于一般要求值大于1 1。为药物安全性指标。为药物安全性指标。.ActionmechanismofdrugsNonspecificactionAffectthecellmetabolismTransformationofbiologicalactivematerialsOthers：enzyme,ionchannels,nucleicacid,immunologicfunction,receptor.DrugandReceptorMostdrugsexerttheireffectsbyinteractingwithamoleculewhichiscalledrecep
20、tor.1.Receptor：Proteinsonthecellmembraneorinthecytoplasm,withwhichadrugoritsmetaboliteinteractstoproduceitsspecialbiologiceffects. A. . Basicconcepts2.Ligand(配体配体)：Thechemicalsubstanceswhichcancombinewithreceptors.suchasdrugs,hormonesandneurotransmitters.3.ligand-receptorinteractionLigand(drug)recep
21、torsecondmessengerSignaltransductionVariousbiologiceffectsbinding（identify）SignaltransformAmplify放大放大,Differentiate分化分化亲和力亲和力(affinity)内在活性内在活性(intrinsicactivity) B. .Theoryofdrug-receptorinteraction1.Occupationtheory（占领学说）（占领学说）2.Ratetheory（速率学说）（速率学说）3.Twomodeltheory（二态模型学说）（二态模型学说）占领学说（占领学说（occup
22、ationtheory）Clark(1926)proposed:Whenreceptorsareoccupied,thepharmacologiceffectswilloccur.Themagnitudeoftheeffectsofadrugisdirectlyproportionaltothenumbersofreceptorsocccupied.occupationtheory C. .Dynamicsofdrug-receptorinteractionD+RDR-EKD=DRDR1.Therelationshipformula：KD:Thedissociationconstantfort
23、hedrug-receptor.(解离常数解离常数)，EC50对应的对应的药物剂量药物剂量2.Affinity(亲和力亲和力)Thetendencyofadrugtocombinewiththereceptor.Affinityisoftenexpressedas:affinity=1/KDoraffinity=pD2=-logKD(亲和力指数亲和力指数)KD或或pD2indicateaffinity,KD或或pD2indicateaffinity.3.Intrinsicactivity(内在活性内在活性) Inherentabilityofadrugtoproduceeffectbydrug
24、-receptorinteraction,whichdeterminetheefficacyofadrug. .DKD+DEEmax= （0 1）当两药亲和力相等时，效应强度取决于当两药亲和力相等时，效应强度取决于 。pD2(affinity)ofthreedrugs isa=b=c,intrinsicactivity(Emax),abcpD2(affinity)ofthreedrugsisx yzintrinsicactivity(Emax),x=y=z- D.Theclassificationofthedrugsactingtoreceptor完全激动剂完全激动剂(fullagonist)
25、部分激动剂部分激动剂(partialagonist)拮抗剂拮抗剂(antagonist)1.Fullagonist(完全激动剂完全激动剂)Afullagonisthasaffinityand,intrinsicactivity =1 2.Partialagonist(部分激动剂部分激动剂)： 1ithasanaffinity,butcanonlyproducelowintrinsicactivity.3.Antagonist(拮抗剂拮抗剂)Itcanbindtoreceptorswithoutintrinsicactivity. =0Competitiveantagonist (竞争性拮抗剂竞
26、争性拮抗剂)：Non-competitiveantagonist (非竞争性拮抗非竞争性拮抗药药)： u单用激动药单用激动药u激动药激动药+竞竞争性拮抗药争性拮抗药u增加激动药增加激动药+竞争性拮抗药竞争性拮抗药Competitiveantagonist药效学药效学作用于受体的药物作用于受体的药物0.10.110101001001.01.00.50.5Emax率率(%)AA竞争性拮抗药竞争性拮抗药0.10.110101001001.01.00.50.5AA非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药u单用激动药单用激动药u激动药激动药+非非竞争拮抗药竞争拮抗药u增加激动药增加激动药+非竞争拮抗药非竞争拮抗药N
27、on-competitiveantagonistThecompetitiveantagonist:竞争性拮抗竞争性拮抗 Reversiblebinding,Emaxofthedrugwillnotbeaffected.Theycanbeovercomedbyincreasingagonistconcentrationgradually.Thedose-effectcurvewillbeshiftedtotheright,withcompetitiveinhibitionNoncompetitiveantagonist(非竞争性拮抗非竞争性拮抗)：Irreversiblebinding.Topr
28、eventtheagonistfromproducingEmax.Theaffinityandintrinsicactivityoftheagonistaredepressedirreversibly.FullagonistAntagonistPartialagonistAffinity+Intrinsicactivity+-+1. .离子通道型受体离子通道型受体（ionotropicreceptor）2.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）3.酪氨酸激酶活性受体酪氨酸激酶活性受体（receptortyrosinekinase,RTK）4
29、.细胞内受体细胞内受体（intracellularreceptor,IR） E. .Theclassificationofreceptors 受体类型受体类型NaNa+ +N N2 2R RR RPLCPLCPIPPIP2 2GqGqDGDGD DIP3IP3IRIRGRGGREcatalysiscatalysisGI IF.Secondmessengerandsignaltransduction第二信使及信号转导第二信使及信号转导环磷酸腺苷环磷酸腺苷(cAMP)环磷酸鸟苷（环磷酸鸟苷（cGMP)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)二酰基甘油二酰基甘油(diacylgcerol，DG)Ca2+(ca
30、lcium)G.Receptorregulation(受体的调节受体的调节)Thereceptorchangesinnumber(densities)andaffinity.受体在数量（密度）、亲和力的变化。受体在数量（密度）、亲和力的变化。 生物活性物质及药物的影响。生物活性物质及药物的影响。 1.Receptorhypersensitization（受体增（受体增敏）敏）:Theincreaseofreceptorquantityorsensitivitywithlong-termuseofantagonist.receptorup-regulation.（受体上调）（受体上调）Clini
31、calproblem:临床病列临床病列u心衰病人服用强心苷类（地高辛）后，心衰病人服用强心苷类（地高辛）后，出现中毒，但测定血药浓度未达到中毒水出现中毒，但测定血药浓度未达到中毒水平，为什么？平，为什么？受体数量增多。受体数量增多。u长期使用长期使用受体阻断剂，突然停药后出受体阻断剂，突然停药后出现血压反跳、诱发心绞痛现血压反跳、诱发心绞痛？2.receptordesensitization(受体脱敏受体脱敏) Thedecreaseofthereceptorquantityorsensitivitywithlong-termuseofanagonist,whichusuallyintrodu
32、cetheacutetolerance(快速耐受性快速耐受性).). receptordown-ragulation.(受体下调受体下调) 本章要求：本章要求：掌握：掌握：不良反应，不良反应的表现。强不良反应，不良反应的表现。强度与最大效能；治疗指数与安全范围。度与最大效能；治疗指数与安全范围。亲和力和内在活性，激动药、部分激动亲和力和内在活性，激动药、部分激动药、竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。药、竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。熟悉：熟悉：药物治疗效果：对因治疗和对症药物治疗效果：对因治疗和对症治疗；质反应与量反应、半数有效量，治疗；质反应与量反应、半数有效量，剂量在安全用药中的重要性。药物作
33、用剂量在安全用药中的重要性。药物作用作用靶点及作用原理，受体，配体。受作用靶点及作用原理，受体，配体。受体类型和第二信使。体类型和第二信使。【了解了解】拮抗参数拮抗参数pA2pA2，药物作用与药，药物作用与药理效应；药物作用的基本表现。受体理效应；药物作用的基本表现。受体动力学，解离常数，受体的调节。动力学，解离常数，受体的调节。 本章要求：本章要求：Chapter4FactorsofDrugeffectsuDrugs：Dosageandinterval,formulation,routesofadministrationInteractions：synergyandantagonismuBo
34、dy：age,gender,geneticdiversity,individualdifferencesanddisease.uDosage镇静镇静昏迷昏迷麻醉麻醉催眠催眠Increasingdose巴比巴比妥类妥类苯二苯二氮卓类氮卓类FactorsofDrugeffectsuRoutesandadministrationandformula1.制剂：制剂：缓释剂、控释剂、靶向制剂缓释剂、控释剂、靶向制剂。2.给药途径影响药效快慢及强度给药途径影响药效快慢及强度：通常静：通常静注肌注皮下口服，这是由于不同注肌注皮下口服，这是由于不同给药途径影响药物的吸收份量和速度。给药途径影响药物的吸收份量和
35、速度。3.给药途径影响药物作用性质给药途径影响药物作用性质，如口服，如口服硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁可以消肿硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁可以消肿止痛；注射硫酸镁可以降压和抗惊厥。止痛；注射硫酸镁可以降压和抗惊厥。FactorsofDrugeffectsuInteractionsofdrugs1.Absorption：四环素：四环素+Fe2+、Ca2+2.Distribution：Plasmaproteinbinding3.Metabolism：inducersandinhibitorsofliverdrugenzyme4.Excretion：pH药代动力学药代动力学FactorsofDrugef
36、fectsuInteractions1.生理性拮抗和协同生理性拮抗和协同 咖啡因咖啡因+催眠药催眠药 兴奋或镇静作用兴奋或镇静作用2.干扰神经递质的转运干扰神经递质的转运 三环类抑制三环类抑制CA再摄取再摄取 Adr升压作用升压作用药效动力学药效动力学FactorsofDrugeffectsuAgeChildrenu血浆蛋白少、肝肾功能不完善、血脑血浆蛋白少、肝肾功能不完善、血脑屏障功能差、机体含水多屏障功能差、机体含水多u氯霉素灰婴综合征。氯霉素灰婴综合征。u吗啡呼吸中枢抑制。吗啡呼吸中枢抑制。FactorsofDrugeffectsuAgeaged peopleu肝肾功能减退，血浆蛋白少，
37、动脉硬肝肾功能减退，血浆蛋白少，动脉硬化，高血压。对心血管药物、非甾体化，高血压。对心血管药物、非甾体抗炎药等敏感。抗炎药等敏感。u吸收下降、消除能力减弱吸收下降、消除能力减弱u血浆蛋白结合率降低。血浆蛋白结合率降低。FactorsofDrugeffectsGenderu月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响。月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响。u妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、激素等能引起致畸的药物；激素等能引起致畸的药物；u临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿的呼吸。胎儿的呼吸。u哺乳期用药避免用影响婴儿的药物。哺乳期用药避免用影响婴
38、儿的药物。因有些药物可进人乳汁。因有些药物可进人乳汁。FactorsofDrugeffectsuPsychologicalfactors药理学药理学效应效应安慰剂安慰剂绝对效绝对效应应非特异性非特异性药物作用药物作用非特异性非特异性医疗效应医疗效应自然恢复自然恢复无治疗无治疗安安慰慰剂剂总总效效应应placeboFactorsofDrugeffectsu遗传多态性遗传多态性：N-乙酰基转移酶、乙酰基转移酶、CYP2D2异喹胍异喹胍氧化代谢酶、氧化代谢酶、CYP2C19S-美美芬妥因氧化酶。芬妥因氧化酶。PMPM弱代谢弱代谢弱代谢弱代谢EMEM强代谢强代谢强代谢强代谢中中国国人人日日本本人人4-
39、羟美芬妥因尿排尿量羟美芬妥因尿排尿量(log)人人数数人人数数FactorsofDrugeffectsuRacialdiversity1001002002004004001212h10108 86 64 4普萘洛尔（普萘洛尔（nmol/L）华人华人n=103003002 20 0白人白人n=9FactorsofDrugeffects2. 乙醇乙醇1.普萘洛尔普萘洛尔Diseaseu肝脏疾病肝脏疾病：影响影响PK。u肝实质损伤肝实质损伤：酶活性降低酶活性降低u肝组织结构肝组织结构紊乱紊乱：血流：血流量改变量改变50501001002002003003008 8h6 64 42 20 0普萘洛尔血
40、浆浓度普萘洛尔血浆浓度（ g/L）肝硬化肝硬化正常正常FactorsofDrugeffectsuDiseaseu肾脏疾病肾脏疾病：影响影响PK。u降低肾脏降低肾脏血流量。血流量。u减少减少肾排肾排泄泄。0.10.11 110101001002424h181812126 60 0头孢平血浆浓度（头孢平血浆浓度（mg/L)肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)90FactorsofDrugeffectsuTimeGlucocoticoids：7-8amInsulin：10amFactorsofDrugeffectsuIndividualdifferencesu耐受性耐受性tolerance连续用药过
41、程中，有的连续用药过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，如：硝酸甘油，麻黄碱。能显效，如：硝酸甘油，麻黄碱。1.药动学改变药动学改变：吸收减少、转运受阻、消：吸收减少、转运受阻、消除加快、药酶的诱导。除加快、药酶的诱导。2.药效学改变药效学改变：受体调节、交叉耐受性。：受体调节、交叉耐受性。u耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性感性Tolerence FactorsofDrugeffectsuIndividualdifferences1.躯体依赖性躯体依赖性：也称生理依赖性，过去称：也称生理依赖性，过去称成瘾
42、性成瘾性addiction，反复用药造成身体，反复用药造成身体适应态，产生欣快感中断用药可出现强适应态，产生欣快感中断用药可出现强烈的戒断综合征。烈的戒断综合征。2.精神依赖性精神依赖性：也称心理依赖性，过去称：也称心理依赖性，过去称习惯性习惯性habituation用药后产生愉快满用药后产生愉快满足的感觉用药者在精神上渴望周期性或足的感觉用药者在精神上渴望周期性或连续用药。连续用药。Dependence FactorsofDrugeffects【熟悉熟悉】影响药物作用的因素，药影响药物作用的因素，药物相互作用的基本规律和危害。物相互作用的基本规律和危害。【了解了解】合理用药原则。滥用药物合理用药原则。滥用药物的危害。的危害。 本章要求：本章要求：复习思考题复习思考题1.药物的不良反应有哪些？药物的不良反应有哪些？2.简述药物作用的特点？简述药物作用的特点？3.什么是量什么是量-效曲线？量效曲线？量-效曲线主要反映效曲线主要反映哪些药效学指标？指标定义是什么？哪些药效学指标？指标定义是什么？4.药物与受体结合产生药理效应的决定因药物与受体结合产生药理效应的决定因素是什么？素是什么？5.激动剂与拮抗剂的特点？激动剂与拮抗剂的特点？
