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1、A O P临 床 治 疗 探 讨- -咖啡因中国治咖啡因中国治疗经验浙江大学医学院附属儿童医院施丽萍施丽萍早产儿呼吸暂停（早产儿呼吸暂停（AOP）：）： 呼吸停止呼吸停止20s或不足或不足20秒但伴有心动过缓秒但伴有心动过缓(心率心率 100 次次/分分)及发绀及发绀(SpO280%)，持续，持续4s，目前主要，目前主要通通过 心心电监护/血氧血氧仪作出作出诊断断周期性呼吸：周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸呼吸 停止停止次次/分，持续时间分，持续时间3s，一般无心率和，一般无心率和皮肤皮肤 颜色的改变颜色的改变2021/6/16
2、2AOP的的类型型中枢性呼吸中枢性呼吸暂停停：呼吸运：呼吸运动和气流均停止和气流均停止 10-25%阻塞性呼吸阻塞性呼吸暂停停：存在呼吸运：存在呼吸运动，但气流停止，但气流停止 10-25%混合性呼吸混合性呼吸暂停停：在同一次呼吸：在同一次呼吸暂停停发作中，出作中，出现中枢性和阻塞性呼吸中枢性和阻塞性呼吸暂停的表停的表现；或者在一段；或者在一段时间内，多内，多导睡眠睡眠图先后先后记录到中枢性呼吸到中枢性呼吸暂停停发作和阻塞性呼吸作和阻塞性呼吸暂停停发作作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (20
3、11) 170:10971105 2021/6/1632021/6/164AOP的的发生率与胎生率与胎龄密切相关密切相关国外国外报告胎告胎龄34周以下的早周以下的早产儿儿发病率高达病率高达85% ，胎胎龄越小越小发生比例越高生比例越高国内近年来国内近年来报告告AOP发病率病率约为23%，在极低出生，在极低出生体重儿体重儿发病率高达病率高达90%胎胎龄越小越小,，AOP消失需要的消失需要的时间越越长Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.
4、赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2942021/6/165胎龄越小的胎龄越小的AOP发生率越高发生率越高.不同胎不同胎龄早早产儿呼吸儿呼吸暂停停发生率生率2021/6/166AOP的的终止止时间与胎与胎龄呈呈负相关相关 ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373胎龄34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）n=14032021/6
5、/167反复反复发作的作的AOP的不良的不良预后后毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621.孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-22021/6/168内容目内容目录呼吸中枢呼吸中枢发育和育和AOP的相关性的相关性AOP的的监测和和治治疗咖啡因咖啡因在在AOP治治疗中的更多中的更多获益益咖啡因咖啡因中国上市中国上市临床床问题总结2021/6/169中枢神中枢神经是是产生和生和调节呼吸运呼吸运动的核心的核心丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志,2000；23（9）：527-5302021/6/1610
6、神神经系系统发育的育的过程程胎胎龄 神神经发育育3-4周周 起始起始10-20周周 胚胎生胚胎生发层基基质（GM）神）神经细胞胞发源地，源地， 分化分化为各种功能神各种功能神经元元24周周 逐逐渐出出现成熟少突胶成熟少突胶质细胞胞24-32周周 胚胎生胚胎生发层基基质提供成胶提供成胶质细胞，并分化胞，并分化 成少胶成少胶质细胞、星形胶胞、星形胶质细胞胞2021/6/1611早早产儿存在呼吸中枢儿存在呼吸中枢调节障碍障碍早早产儿中枢神儿中枢神经系系统结构构和功能和功能发育不全，中枢化育不全，中枢化学感受器敏感性低，学感受器敏感性低，对CO2 升高的反升高的反应性降低，并抑性降低，并抑制肺制肺牵张
7、反射反射低氧下外周化学感受器低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的呼吸中枢的兴奋作用不足作用不足以克服低氧以克服低氧对中枢的直接中枢的直接抑制作用抑制作用田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.延髓的中枢化学感受器2021/6/1612早早产儿呼吸特点儿呼吸特点呼吸浅快且呼吸浅快且节律不律不规则，主要是膈肌运，主要是膈肌运动腹式呼吸腹式呼吸快速快速动眼睡眠眼睡眠(REM)时，呼吸不，呼吸不规则加重加重对低氧的反低氧的反应表表现为双期性，短双期性，短暂通气通气频率增加后率增加后出出现较长时间的通气下降的通气下降对高碳酸血症的反高碳酸血症的反应表表
8、现为延延长呼气呼气时间，而非增，而非增加呼吸加呼吸频率或潮气量，最率或潮气量，最终使每分通气量下降使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会儿喉粘膜会导致呼吸致呼吸暂停、心停、心动过缓及低血及低血压赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2942021/6/1613兴奋呼吸中枢是控制呼吸中枢是控制AOP的核心的核心AOP发生的中枢机制主要包括：生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低中枢化学敏感性降低缺氧缺氧对通气反通气反应的抑制的抑制抑制性神抑制性神经递质上上调(GABA，腺苷，腺苷)及星形胶及星形胶质发育不成熟等育不成熟等
9、毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-6212021/6/1614内容目内容目录呼吸中枢呼吸中枢发育和育和AOP的相关性的相关性AOP的的监测和和治治疗咖啡因咖啡因在在AOP治治疗中的更多中的更多获益益咖啡因咖啡因中国上市中国上市临床床问题总结2021/6/1615AOP监测心肺心肺监护仪：梗阻性：梗阻性AOP表表现心心动过缓脉搏血氧脉搏血氧仪：单纯呼吸呼吸暂停不伴有停不伴有SpO2下降和心下降和心动过缓难以以监测 Steven MS,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 24 (201
10、0) 323336过滤胸阻抗技胸阻抗技术：监测中枢性呼吸中枢性呼吸暂停，更早停，更早发现AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-172021/6/1616传统的的监测方式与方式与过滤胸阻抗技胸阻抗技术HoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOPAOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可
11、能存在滞后于AOP的实际发生时间国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filteredCI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确2021/6/1617AOP的治的治疗 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 080352532021/6/1618单纯的的CPAP对中枢刺激作用不明中枢刺激作用不明显CPAP对于存在呼吸道阻塞的早于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定儿具有一定缓解解AOP的作用，但的作用，但对中枢性效果并不是十分有效中枢性效果并不是十分有效CPAP可以在可以在药物治物治疗效果不效果不够理想的理想的时候候联合使合使用用OPMathew.Apneaofp
12、rematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:whatsnew?Archivesdepdiatrie,2010,17:1861902021/6/1619药物治物治疗AOP治治疗的基的基础甲基黄甲基黄嘌呤呤类药物的作用机制物的作用机制为：透透过血血脑屏障，与腺苷受体屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和和A3结合合发挥作用作用 增加中枢增加中枢对CO2的敏感性，刺激呼吸的敏感性，刺激呼吸 AOP 增加膈
13、肌收增加膈肌收缩力力 降低由低氧引起的呼吸抑制降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:3023102021/6/1620AOP严重度重度评分及治分及治疗指指针 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 080352532021/6/1621AOP根据根据严重程度采取分重程度采取分级治治疗推荐推荐CFPoets.Inter
14、ventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica201099:172177症状如未症状如未缓解解症状持症状持续存在，存在，在在药物的基物的基础上上联合合CPAP CPAP 症状持症状持续存在，存在，在在药物的基物的基础上上联合机械通气合机械通气 2021/6/1622内容目内容目录呼吸中枢呼吸中枢发育和育和AOP的相关性的相关性AOP的的监测和和治治疗咖啡因咖啡因在在AOP治治疗中的更多中的更多获益益咖啡因咖啡因中国上市中国上市临床床问题总结2021/6/162320062006年年短期研究短期研究结果果发表表2007200
15、7年年中期研究结果发表中期研究结果发表18211821个月个月20122012年年长期研究结果发表长期研究结果发表5 5年年20102010年年亚组分析分析结果果BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-
16、1902PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387BarbaraSchmidt,etal.SurvivalWithoutDisabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-282里程碑研究里程碑研究 CAP研究研究发现咖啡因治咖啡因治疗的更多的更多获益
17、益2021/6/1624入排条件入排条件入选标准入选标准：出生体重在出生体重在5005001250g1250g年龄在生后年龄在生后1 11010天天应用指针：治疗或预防应用指针：治疗或预防AOPAOP、辅助撤离呼吸机、辅助撤离呼吸机排除标准排除标准：有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或疾病疾病很可能无法接受长期随访的很可能无法接受长期随访的入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗Schmidt B. et al. NEJM.2006;354:2112-21212021/6/1625体重1250g同意
18、出生10天内接受咖啡因治疗N2006BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902CAP研究研究试验设计主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研
19、究终点为BPD、PDA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率枸橼酸咖啡因组N1006安慰剂N1000在10天内接受治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段2021/6/16262021/6/16272021/6/1628CAP研究的研究的亚组分析分析CAP研究中不同研究中不同亚组：治治疗组、预防防组以及上机（拔管）以及上机（拔管）组三个不同三个不同亚组分析分析吸氧、吸氧、CPAP和和MV三个不同三个不同辅助通气助通气组分析分析早期治早期治疗（3天）和延天）和延迟治治疗（
20、3天）分析天）分析PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-3872021/6/1629PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387上机上机组采用咖啡因治采用咖啡因治疗全面全面获益益ACaffeinen/NP
21、lacebon/NOR(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI死亡或残疾AOP治疗141/400153/3670.760.57,1.02AOP预防94/21988/2040.990.67,1.46上机(拔管)141/316189/3600.730.54,0.990.800.66,0.96Testforheterogeneity:P=0.44认知延迟AOP治疗110/374117/3410.800.58,1.09AOP预防78/20766/1891.130.75,1.70上机(拔管)105/285145/3270.730.53,1.010.840.69,1.02Testforhete
22、rogeneity:P=0.25脑瘫AOP治疗11/38818/3610.560.26,1.19AOP预防10/2159/2001.040.41,2.60上机(拔管)19/30539/3390.510.29,0.910.600.40,0.90Testforheterogeneity:P=0.43支持咖啡因支持安慰剂2021/6/163022.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因咖啡因C
23、PAP组、上机、上机组所有所有终点均点均获益益支持咖啡因支持安慰剂2021/6/1631预防防组BPD和和PDA风险降低降低BPDAOP治疗107/413141/3920.620.46,0.84AOP预防84/22694/2110.740.50,1.08上机(拔管)158/322212/3500.630.46,0.850.650.54,0.78Testforheterogeneity:P=0.76PDAAOP治疗16/42740/4000.350.19,0.64AOP预防10/23323/2200.380.18,0.83上机(拔管)19/33966/3780.280.16,0.480.320.
24、23,0.46Testforheterogeneity:P=0.770.10.20.512510支持咖啡因支持安慰剂PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-3872021/6/1632BPD的降低可能源于撤机的降低可能源于撤机时间的提前的提前BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧时间AOP治疗41033.1(4.
25、9)38734.0(4.3)-0.84-1.48,-0.19AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61-1.66,0.37上机(拔管)31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53-2.29,-0.77-1.02-1.45,-0.58Testforheterogeneity:P=0.24插管时间AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61-1.04,-0.19AOP预防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64-1.28,-0.09上机(拔管)31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88-1.41,-0
26、.34-0.69-0.99,-0.40Testforheterogeneity:P=0.72正压通气时间AOP治疗41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86-1.29,-0.43AOP预防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02-1.63,-0.40上机(拔管)31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03-1.57,-0.49-0.98-1.28,-0.69Testforheterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰剂22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTr
27、ial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-3872021/6/16332021/6/16343天内早期治天内早期治疗组优势更明更明显支持咖啡因支持安慰剂脑瘫22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-3872021/6/1635CAP研究研究总结平均平均3天开始接受咖啡因治天开始接受咖啡因治疗，如，如AO
28、P反复可采用反复可采用辅助通助通气，气，3天内早期治天内早期治疗组优势更明更明显两两组用用药停止停止时间平均平均为纠正胎正胎龄34周，平均使用咖啡因周，平均使用咖啡因时间为37天天咖啡因咖啡因显著降低著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机的降低可能源于撤机时间的提前的提前咖啡因咖啡因对神神经发育具有保育具有保护功能，功能，远期期获益益CPAP组、上机、上机组使用咖啡因同使用咖啡因同样全面全面获益益咖啡因治咖啡因治疗AOP安全有效安全有效2021/6/1636内容目内容目录呼吸中枢呼吸中枢发育和育和AOP的相关性的相关性AOP的的监测和和治治疗咖啡因咖啡因在在AOP治治疗中的更多中的更多
29、获益益咖啡因咖啡因中国上市中国上市临床床问题总结2021/6/1637咖啡因咖啡因临床床问题总结咖啡因使用适咖啡因使用适应症症治治疗方案方案疗效判断效判断使用使用时间使用注意事使用注意事项及副作用及副作用2021/6/1638早早产儿咖啡因使用适儿咖啡因使用适应症症早早产儿呼吸儿呼吸暂停停 频繁繁发作（每小作（每小时发作作23次以上者）次以上者） 每次每次发作需皮囊加作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需呼吸才能恢复者，必需 立即开始治立即开始治疗孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2帮助早帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前儿撤离呼吸机（撤机前应用）用）早期早期应用（
30、生后用（生后3天内）降低早天内）降低早产儿并儿并发症症2021/6/1639咖啡因咖啡因协同呼吸机治同呼吸机治疗上机的患儿同上机的患儿同样应尽早尽早给与咖啡因的治与咖啡因的治疗，可帮，可帮助患儿提前撤机，以降低助患儿提前撤机，以降低BPD的的发生率生率使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据据实际情况情况调整呼吸机参数整呼吸机参数CAP研究21咖啡因组n=963安慰剂组n=954OR值(95%CI)拔管时纠正胎龄29周30周P50 mgL13 mgL监测血药浓度监测血药浓度不经常不经常经常经常用药频率用药频率一天一次一天一次一天一天3-4次次服药方
31、式服药方式口服或静脉口服或静脉静脉静脉陈超,早产儿呼吸暂停的防治,。小儿急救医学2003;10(4):204-2062021/6/1651咖啡因咖啡因对系系统功能作用与茶碱比功能作用与茶碱比较系统作用咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激中枢和呼吸刺激心脏刺激心脏刺激平滑肌松弛平滑肌松弛骨骼肌刺激骨骼肌刺激利尿利尿JacobV.Aranda,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapnea.TheJournalofpediatrics1979,94(4):663-6682021/6/1652临床床证实：咖啡因：
32、咖啡因较少副作用少副作用Henderson-SmartDJ,etal,Caffeineversustheophyllineforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev,2013 2021/6/1653总结早早产儿呼吸中枢儿呼吸中枢发育不成熟，育不成熟，AOP与呼吸中枢密切相关与呼吸中枢密切相关刺激呼吸中枢是治刺激呼吸中枢是治疗的核心的核心环节，药物治物治疗是是AOP治治疗的的支柱支柱在在药物治物治疗效果不效果不够理想的前提下理想的前提下联合合辅助通气，助通气，单纯的的辅助通气助通气对中枢的刺激不明中枢的刺激不明显枸枸橼酸酸咖啡因是目前唯一具有咖啡因是目前唯一具有AOP治治疗适适应症的症的药物物，治，治疗安全窗安全窗较大、大、对中枢的刺激更中枢的刺激更强，副作用小、一天一次，副作用小、一天一次给药、口服静脉均可，无需常、口服静脉均可，无需常规监测血血药浓度度在在辅助通气的助通气的过程中，同程中，同样应尽早使用枸尽早使用枸橼酸咖啡因，酸咖啡因，优势明明显，如自主呼吸，如自主呼吸应根据情况根据情况调整呼吸机参数整呼吸机参数2021/6/1654Thank You2021/6/1655 结束束语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！
