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1、目的要求：目的要求：l掌握：硝酸甘油抗心绞痛作用机制、临床掌握：硝酸甘油抗心绞痛作用机制、临床应用、不良反应及耐受性；应用、不良反应及耐受性；受体阻断药受体阻断药抗心绞痛的机制及应用，普萘洛尔与硝酸抗心绞痛的机制及应用，普萘洛尔与硝酸甘油合用的优点、依据及注意事项；钙拮甘油合用的优点、依据及注意事项；钙拮抗药抗心绞痛的机制及硝苯地平，维拉帕抗药抗心绞痛的机制及硝苯地平，维拉帕米及地尔硫卓抗心绞痛的选用及能否与米及地尔硫卓抗心绞痛的选用及能否与受体阻断剂合用。受体阻断剂合用。l熟悉：硝酸甘油的扩血管机制；熟悉：硝酸甘油的扩血管机制；l了解：其他抗心绞痛药卡维地洛等的特点。了解：其他抗心绞痛药卡维
2、地洛等的特点。主要病理生理机制：主要病理生理机制：心肌氧供需失调心肌氧供需失调心心肌暂时性缺血缺氧肌暂时性缺血缺氧代谢产物代谢产物刺激心肌刺激心肌自主神经传入纤维末自主神经传入纤维末梢梢疼痛。疼痛。心绞痛持续发作心绞痛持续发作急急性心梗（性心梗（绞痛持续时间超绞痛持续时间超过过15分）分） 。心绞痛（心绞痛（anginapectoris）：）：心绞痛分类心绞痛分类根据根据根据根据WHOWHO“ “缺血性心脏病的命名及诊断标准缺血性心脏病的命名及诊断标准缺血性心脏病的命名及诊断标准缺血性心脏病的命名及诊断标准” ”，临床上，临床上，临床上，临床上将心绞痛分为以下三种类型：将心绞痛分为以下三种类型
3、：将心绞痛分为以下三种类型：将心绞痛分为以下三种类型：劳累性心绞痛劳累性心绞痛l稳定型心绞痛（多在体力活动时发病）稳定型心绞痛（多在体力活动时发病）l初发型心绞痛初发型心绞痛l恶化型心绞痛恶化型心绞痛自发性心绞痛自发性心绞痛多发生于安静状态：多发生于安静状态：l卧位型（休息或熟睡时发生）卧位型（休息或熟睡时发生）l变异型（为冠脉痉挛所诱发）变异型（为冠脉痉挛所诱发）l中间综合征和梗死后心绞痛中间综合征和梗死后心绞痛混合性心绞痛混合性心绞痛临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为称为不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛心肌的病理生理基础心肌的病理生理基础心肌的氧供：心
4、肌的氧供：l取决于动、静脉的氧分压差及冠脉流量取决于动、静脉的氧分压差及冠脉流量l正常心肌细胞摄取血液氧含量的正常心肌细胞摄取血液氧含量的6575，已接近于极限，故已接近于极限，故增加氧供主要依靠增加冠增加氧供主要依靠增加冠脉流量脉流量l冠脉循环有很大的储备能力，冠脉循环有很大的储备能力，AS时冠脉循环时冠脉循环的储备能力下降，治疗心绞痛的另一主要措的储备能力下降，治疗心绞痛的另一主要措施是施是降低心肌对氧的需求量降低心肌对氧的需求量决定决定心心肌耗氧量的主要因素肌耗氧量的主要因素决定决定心心肌耗氧量的主要因素：肌耗氧量的主要因素：心室壁张力心室壁张力心率心率心室收缩力心室收缩力粗略估计心肌耗
5、氧量的指标粗略估计心肌耗氧量的指标: :三项乘积：收缩压三项乘积：收缩压心率心率左心室左心室 射血时间射血时间二项乘积：收缩压二项乘积：收缩压心率心率 缓解心绞痛的主要治疗对策：缓解心绞痛的主要治疗对策：l降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量l扩张冠状动脉扩张冠状动脉l改善冠脉供血改善冠脉供血l用抗血小板药、抗血栓药用抗血小板药、抗血栓药因因AS斑块、斑块、BPC聚集和聚集和血栓形成可血栓形成可诱发不稳定诱发不稳定型心绞痛型心绞痛抗心绞痛药分类抗心绞痛药分类一、硝酸酯类一、硝酸酯类: :硝酸甘油硝酸甘油二、二、 受体阻断药受体阻断药: :普萘洛尔普萘洛尔三、钙拮抗药三、钙拮抗药: :硝苯地平硝苯地平一
6、、一、硝酸酯类硝酸酯类l硝酸甘油硝酸甘油（硝化甘油（硝化甘油,三硝酸甘油酯三硝酸甘油酯,Nitroglycerine)l硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(IsosorbideDinitrate)l戊四硝酯戊四硝酯(PentaerithritylTetranitrate)l单硝酸异山酯单硝酸异山酯(sorbidenitrate)l均为高脂溶性硝酸多元酯均为高脂溶性硝酸多元酯l-O-NO2发挥疗效的关键部分发挥疗效的关键部分硝硝 酸酸 甘甘 油油 （nitroglycerin）l是硝酸酯类的代表药，用于治疗是硝酸酯类的代表药，用于治疗 心绞痛已有心绞痛已有100100多年的历史多年的历史l优点：优点： 起
7、效快、疗效肯定起效快、疗效肯定 使用方便、经济等使用方便、经济等体内过程：体内过程：l口服首关消除率高，口服首关消除率高，F.仅仅8；l舌下含化舌下含化易经口腔粘膜吸收，易经口腔粘膜吸收，F.80；l含服后含服后12min起效，起效，t1/2为为24min，持续持续2030min；l其可经皮肤吸收，可用其可经皮肤吸收，可用2%软膏或贴膜剂；软膏或贴膜剂；l肝代谢，肾排泄。肝代谢，肾排泄。舌下含服：舌下含服：0.3mg或或0.6mg，3-4次次/d,极量极量2mg/d基本作用：基本作用：直接松弛多种平滑肌直接松弛多种平滑肌 尤其是血管平滑肌尤其是血管平滑肌、对血管的作用：、对血管的作用： 舒张全
8、身静脉舒张全身静脉 小动脉小动脉、对心脏的作用：、对心脏的作用： 较大剂量可反射性兴奋心脏较大剂量可反射性兴奋心脏药理作用药理作用1 1、降低心肌耗氧量：、降低心肌耗氧量： 扩张容量血管扩张容量血管心前负荷心前负荷心肌耗氧量心肌耗氧量 扩张阻力血管扩张阻力血管心后负荷心后负荷心肌耗氧量心肌耗氧量2 2、扩张冠脉，增加缺血区血液灌注（图）、扩张冠脉，增加缺血区血液灌注（图） 抗心绞痛机理抗心绞痛机理 非缺血区非缺血区缺血区缺血区对对 照照硝酸酯类的效应硝酸酯类的效应非缺血区非缺血区缺血区缺血区输输送送血血管管阻阻力力血血管管3 3、降低左室充盈压，增加心内膜供血，、降低左室充盈压，增加心内膜供血
9、， 改善左室顺应性改善左室顺应性l扩张静脉扩张静脉回心血量回心血量心室内压心室内压；l扩张动脉扩张动脉心室壁张力心室壁张力心外膜向心心外膜向心内膜的有效灌注压内膜的有效灌注压有利于血液从心外有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。膜流向心内膜缺血区。4 4、保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤、保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤（图）（图）（图）（图）l释放释放NOl促促PGI2、降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽（ CGRP）等生等生成与释放成与释放l这些物质对心肌细胞均有直接保护作用：这些物质对心肌细胞均有直接保护作用：减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改善左室减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构重构增强缺
10、血心肌的电稳定性，提高室颤阈，增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，改善房室传导消除折返，改善房室传导一氧化氮（NO）GC活性中心的Fe2是NO的受体作用机制：作用机制：l其为其为NO供体供体(NitricOxideDonors)lNO与与Fe2+结合结合激活激活GC细胞内细胞内cGMP激活激活cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶减少细胞内减少细胞内Ca释释放和细胞外放和细胞外Ca2+内流内流胞浆中胞浆中Ca2+浓度浓度促促使肌球蛋白轻链去磷酸化使肌球蛋白轻链去磷酸化扩血管平滑肌扩血管平滑肌（图）（图）lNO还抑制还抑制BPC聚集和粘附，有利于急性心梗聚集和粘附，有利于急性心梗治疗治疗
11、NO的受体的受体是是GC活性活性中心的中心的Fe2 临床应用临床应用 1.各型心绞痛各型心绞痛2.急性心梗急性心梗3.难治性心衰难治性心衰4.急性呼吸衰竭及肺动脉高压急性呼吸衰竭及肺动脉高压（舒张肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通气）（舒张肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通气）（舒张肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通气）（舒张肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通气） 不良反应不良反应面颊潮红、面颊潮红、BP反射性心率反射性心率；扩张颅内血管，故颅内压增高者慎用。扩张颅内血管，故颅内压增高者慎用。局局部部全全身身血管舒张所致血管舒张所致不良反应不良反应 面、颈皮肤潮红面、颈皮肤潮红BP反射性心悸反射性心悸
12、诱发心绞痛诱发心绞痛头晕、搏动性头痛头晕、搏动性头痛颅内压颅内压长长期期大大剂剂量量可可致致高高铁铁血血红蛋白血症红蛋白血症眼内压眼内压（？）（？）体位性体位性BP晕厥晕厥注意事项：注意事项：耐受性，可能与细胞内生成耐受性，可能与细胞内生成NO过程中过程中需需SH，使胞内，使胞内SH氧化，致氧化，致SH衰竭有关。可衰竭有关。可间歇给药，或减小剂量。间歇给药，或减小剂量。大剂量：大剂量：l直立性低血压及晕厥直立性低血压及晕厥lBP过度过度冠脉灌注压冠脉灌注压反射性心率反射性心率、心、心缩力缩力耗氧量耗氧量l高铁血红蛋白血症：高铁血红蛋白血症：小剂量亚甲蓝小剂量亚甲蓝l连续应用连续应用2W.左右可
13、致耐受性：左右可致耐受性：剂量大或反复应用易产生剂量大或反复应用易产生硝酸酯类之间存在交叉耐受性硝酸酯类之间存在交叉耐受性停药停药12W.后可消失后可消失产生耐受性的机制：产生耐受性的机制：l1.“血管耐受血管耐受”：是血管平滑肌细胞使硝酸是血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为甘油转化为NO发生障碍发生障碍l2.“伪耐受伪耐受”：为非血管机制，为非血管机制，BP下降引起下降引起代偿代偿交感神经活性交感神经活性NA释放释放，激活，激活RAAS等等l预防：避免大剂量给药和无间歇给药预防：避免大剂量给药和无间歇给药可通过补充可通过补充-SH供体供体合理调配膳食合理调配膳食如补充含巯基的药如补充含巯基的药物
14、（卡托普利、甲物（卡托普利、甲硫氨酸等）硫氨酸等）含服硝酸甘油无效？含服硝酸甘油无效？（人民网、文化周刊（人民网、文化周刊 2006-04-02 2006-04-02 汪敏）汪敏）l长期来，国内外医学界一直认为，硝酸甘油对部分病长期来，国内外医学界一直认为，硝酸甘油对部分病人疗效不佳，是因其个体人疗效不佳，是因其个体“耐药性耐药性”所致。上海专家所致。上海专家经过近经过近5年的研究，证实并非如此。年的研究，证实并非如此。l由上海交大医学院附属瑞金医院心脏内科副主任医师由上海交大医学院附属瑞金医院心脏内科副主任医师金玮博士和复旦大学李一峰博士等研究发现：金玮博士和复旦大学李一峰博士等研究发现：l
15、部分中国人服用硝酸甘油无效的原因为部分中国人服用硝酸甘油无效的原因为基因突变，我基因突变，我国有超过国有超过25的人的人含含服硝酸甘油无效。服硝酸甘油无效。l研究发现，人体内的研究发现，人体内的“线粒体乙醛脱氢酶线粒体乙醛脱氢酶2”2”是硝酸是硝酸甘油的有效代谢物一氧化氮形成的关键，如果甘油的有效代谢物一氧化氮形成的关键，如果病人病人“线粒体乙醛脱氢酶线粒体乙醛脱氢酶”基因中携带有基因中携带有“Lys-504”Lys-504”的基的基因突变，因突变，就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用。氮，药物也就不能发挥作用。二、二、 受体阻断
16、药受体阻断药普萘洛尔普萘洛尔（Propranolol)等等抗心绞痛机理抗心绞痛机理1、降低心肌耗氧量：阻断心肌、降低心肌耗氧量：阻断心肌 1-R2、改善心肌缺血区供血、改善心肌缺血区供血3、促进氧合血红蛋白的解离、促进氧合血红蛋白的解离组织供氧组织供氧4、改善心肌代谢：抑制脂肪分解酶、改善心肌代谢：抑制脂肪分解酶FFA，心肌缺心肌缺血区对糖的摄取和利用血区对糖的摄取和利用改善糖代谢改善糖代谢耗氧耗氧5、抑制、抑制BPC聚集聚集 临床应用临床应用 l主用于稳定型心绞痛，对兼有高血压和心主用于稳定型心绞痛，对兼有高血压和心律失常的心绞痛尤为适用律失常的心绞痛尤为适用l不稳定型心绞痛：慎用不稳定型心
17、绞痛：慎用l变异型心绞痛忌用变异型心绞痛忌用 禁忌症禁忌症 l房室传导阻滞房室传导阻滞l支气管哮喘支气管哮喘三、三、钙通道阻滞药钙通道阻滞药（CCBs）l硝苯地平（硝苯地平（nifedipine,心痛定）心痛定）l维拉帕米（维拉帕米（verapamil,异搏定异搏定,isoptin）l地地尔硫卓（尔硫卓（diltiazem)等等 抗心绞痛机理抗心绞痛机理 1、降低心肌耗氧量、降低心肌耗氧量2、舒张冠状血管、舒张冠状血管3、保护缺血心肌细胞、保护缺血心肌细胞4、抑制、抑制BPC聚集聚集5、促进血管内皮细胞产生及释放、促进血管内皮细胞产生及释放NO1 1、变异型心绞痛：、变异型心绞痛：首选首选 常
18、用心痛定（硝苯地平），常用心痛定（硝苯地平），可与可与 受体阻断药合用，增效受体阻断药合用，增效 2 2、稳定型型心绞痛、稳定型型心绞痛3 3、急性心梗、急性心梗 临床应用临床应用 抗抗心绞痛药的联合应用心绞痛药的联合应用a.a.两药协同降低心肌耗氧量两药协同降低心肌耗氧量b.b.提高疗效和减少副作用提高疗效和减少副作用( (合用时各用量减少合用时各用量减少) )c.c.两药合用可互相取长补短两药合用可互相取长补短: : 受体阻断药受体阻断药可对抗硝酸酯类引起的反射可对抗硝酸酯类引起的反射性心率加快和心缩力增强性心率加快和心缩力增强硝酸酯类可缩小硝酸酯类可缩小受体阻断药受体阻断药引起的心室引起
19、的心室容积增大和心室射血时间延长容积增大和心室射血时间延长1.1.受体阻断药受体阻断药与硝酸酯类与硝酸酯类联合应用的临床意义联合应用的临床意义2.2.硝酸酯类与硝酸酯类与钙通道阻滞药钙通道阻滞药 联合应用的临床意义联合应用的临床意义前者主要扩张前者主要扩张V.后者主要扩张小后者主要扩张小A.，并有较强的扩冠脉作用并有较强的扩冠脉作用二者联用合理有效，但应二者联用合理有效，但应注意注意选择作用温和选择作用温和或新型的药，如用或新型的药，如用amlodipine而而nifedipine可致反射性心动过速，头痛等，可致反射性心动过速，头痛等，应慎重应慎重3.3.钙通道阻滞药与钙通道阻滞药与受体阻断药受体阻断药联合应用的临床意义联合应用的临床意义硝苯地平与硝苯地平与-R阻断药合用更为安全阻断药合用更为安全有研究表明，在应用有研究表明，在应用-R阻断药与硝酸酯类阻断药与硝酸酯类作维持治疗时，加入作维持治疗时，加入amlodipine（5-10mg/d）运动致心绞痛发作时间缩短，运动致心绞痛发作时间缩短，S-T段降低有显著改善等段降低有显著改善等
