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1、2型糖尿病的药物治疗郑 友 祥阜 宁 县 中 医 院1糖尿病药物治疗的原则制定个性化的血糖和HbAlc控制目标首选二甲双胍联合治疗避免低血糖医患都要充分了解降糖药的副作用2降糖药口服降糖药：磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-抑制剂（DPP-抑制剂）、钠糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）。注射降糖药：普通胰岛素、胰岛素类似物和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）。3口服降糖药双胍类双胍类：苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍。胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂：格列酮类罗格列酮、吡格列酮。胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂： 磺酰脲类磺酰脲类：格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲、格
2、列吡嗪、格列吡嗪控释片、格列喹酮、格列美脲。 格列酮类格列酮类：那格列奈、瑞格列奈、米格列奈 - -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（奥恬苹）。二肽基肽酶二肽基肽酶- -抑制剂（抑制剂（DPP-DPP-抑制剂）抑制剂）：西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀、特利列汀。钠糖共转运蛋白钠糖共转运蛋白2 2抑制剂（抑制剂（SGLT-2SGLT-2）: :达格列净、恩格列净、卡格列净。 4双胍类主要品种：苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍，代表药物二甲双胍。二甲双胍增强胰岛素敏感性，抑制葡萄糖异生，促进肌肉和肝脏等组织对葡萄糖的摄取和消耗
3、，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收。与磺脲类联合使用可增强降糖作用。二甲双胍是目前世界各国指南推荐的首选口服降糖药。5二甲双胍世界各国指南都推荐其为无禁忌证患者口服药物治疗的首选，并建议贯穿治疗始终。当HbAlc6.5%时，建议启动二甲双胍治疗。 500mg/d起，逐渐加量，最大2000mg/d，分23次。有胃肠道副作用的建议餐后服用。轻、中度肾功能损害对用药无影响。6二甲双胍禁忌长期使用二甲双胍可能引起维生素B12缺乏，可能与其干扰了维生素B12吸收所引起。因此，长期使用二甲双胍的糖尿病患者，尤其是伴有贫血或周围神经病变的患者，应定期监测维生素B12 。禁用于肾功能不全：Cr132.6（男），
4、123.8（女）umol/L；或肾小球滤过率45ml/min/1.73m2，肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。7胰岛素增敏剂格列酮（噻唑烷二酮）类：罗格列酮、吡格列酮作用机制是增强靶细胞对胰岛素作用的敏感性。仅适用于2型糖尿病。副反应最明显的是水肿，是口服降糖药中唯一会导致水肿的药物。常规检测肝功能，肝病、肝功能损害的患者不宜使用。心血管疾病、骨质疏松症、严重血脂紊乱者谨慎使用。 孕妇、哺乳妇和儿童不建议使用。8罗格列酮本品为过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR- ）的高选择性强效激动剂。4mg/d，分12次，逐渐增加至8mg/d。不良反应：轻度水肿、贫血、血脂增高。禁忌证：过敏者、
5、肝肾功能不全者、妊娠等。9吡格列酮胰岛素增敏剂，通常1530mg ，1次/d，最大剂量45mg，1次/d。膀胱癌或有膀胱癌病史的患者应避免使用。单独使用不引发低血糖，但可增加体重及水肿，与胰岛素联用时更明显，也可增加骨折和心力衰竭风险。我国和美国禁止用于缺血性心脏病和心衰患者。10胰岛素促泌剂磺酰脲类 磺酰脲类药物可使HbAlc降低1%2%。格列奈类 餐时血糖调节剂。11胰岛素促泌剂作用机理：刺激胰岛细胞分泌胰岛素，作用于细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，血糖因而下降。降血糖的前提是机体保存相当数量（30%以上）有功能
6、的胰岛细胞。12磺酰脲类胰岛素促泌剂格列齐特：初始剂量4080mg可加至 80240mg，1日量分23次服用，格列齐特缓释片30120 mg，1次/d格列本脲，2.515mg，分12次/d格列吡嗪，2.530mg，分12次/d格列吡嗪控释片，520mg，1次/d格列喹酮，30180mg，分12次/d格列美脲，18mg，1次/d13格列奈类胰岛素促泌剂那格列奈 餐前即刻服用（1分钟）也可在餐前30分钟内服用。片剂有60、120、180mg三种剂型。那格列奈与胰岛细胞膜上的ATP敏感K+通道受体结合并将其关闭，造成细胞去极化，钙通道开放，细胞内Ca2+浓度升高，促进胰岛素分泌。14瑞格列奈类胰岛素
7、促泌剂瑞格列奈（孚来迪）起始剂量1mg，单次最大剂量4mg，1 日总剂量最大可达16mg。餐前（15分钟即可）服药，可与二甲双胍合用。1型糖尿病、伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒、重度肝功能异常、使用吉非贝齐期间、孕妇、哺乳妇不应使用本药。肝肾功能不全、肾上腺和垂体功能不全、营养不良、老人谨慎使用本品。15米格列奈 与胰岛细胞膜上磺酰脲受体结合，抑制胰岛细胞膜上ATP敏感的K+通道，造成细胞去极化，细胞内Ca2+浓度升高，促进胰岛素分泌，降低血糖。片剂5、10mg，餐前5分钟内口服，通常成人每次10mg，每日3次。不良反应:心肌梗死，低血糖，肝功能不全，可能发生伴随AST、ALT、-GTP显著升
8、高，用药期间应密切观察肝功能变化。16-葡萄糖苷酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂延缓肠道内碳水化合物吸收的口服降糖药。机制：竞争性抑制位于小肠的各种-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制不刺激胰岛素分泌，但可降低餐后胰岛素水平，说明可增加敏感性。17-葡萄糖苷酶抑制剂副反应主要为胃肠道反应。有严重造血系统障碍者、感染发热者、孕妇、哺乳妇、18岁以下患者、恶性肿瘤患者禁忌使用。有肠道疾病或肠功能紊乱者慎用，肝肾功能不全肌酐180ug/L时慎用，18-葡萄糖苷酶抑制剂药名作用部位及特点 副作用阿卡波糖竞争性抑制小肠刷状缘壁细胞a-糖苷酶，降
9、低多糖及蔗糖分解成葡萄糖。肠鸣，排气多，腹胀等伏格列波糖对a-糖苷酶具有很高选择性，抑制双糖的水解和延迟糖吸收，对a-淀粉酶抑制作用弱。肠鸣，排气，腹胀等较少米格列醇可逆地竞争抑制假单糖a-糖苷酶，能高效抑制蔗糖酶，不抑制a-淀粉酶活性。肠鸣，排气多，腹胀等19-葡萄糖苷酶抑制剂药名排泄方式别名与剂型用量阿卡波糖50%粪便，30%尿液拜糖平 ，卡博平 50mg，100mg100300mg/d伏格列波糖粪便倍欣 0.2mg，0.20.9mg/d米格列醇95%原型经尿液排出奥恬苹 50mg100300mg/d20DPP-抑制剂新型口服降糖药。西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列
10、汀、特利列汀。作用机制：抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素，提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。21西格列汀 100mg，1次/d。对本品中任何成分过敏者禁用。1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒者、使用其他DPP-抑制剂后出现血管神经性水肿者、中重度肾功能不全者慎用。副作用：腹痛、腹泻、恶心等，少见胰腺炎、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎、关节痛等。2015 FDA 警示 DPP-4抑制剂可引起关节痛，而且可能是重度或致残性的。22钠糖共转运蛋白
11、钠糖共转运蛋白2 2抑制剂（抑制剂（SGLT-2SGLT-2）SGLT-2是一类不依赖于胰岛素的口服降糖药物。其降糖机制是通过抑制近曲小管钠-葡萄糖的重吸收，使葡萄糖从尿中排出增加，从而降低血糖水平。主要用于2型糖尿病。代表药物-达格列净，推荐剂量：5mg，每天1次，晨服，不受进食限制。对本品有严重超敏反应的禁用。重度肾损害，eDFR30ml/min/1.73m2、终末期肾病或需要透析的患者禁用。23eDFR在3060ml/min/1.73m2者不建议使用。eDFR60ml/min/1.73m2者，不需调整药物剂量。FDA 2015-12发布安全通讯，警示这类药物会引起严重酮症酸中毒和尿路感染
12、风险。24联合治疗一种口服药治疗3个月内没有达到或维持HbAlc目标，可采用二种或三种不同作用机制的药物联合治疗。新诊断的2型糖尿病，如HbAlc9.0%应考虑起始两药联合治疗。在一般治疗的基础上联合使用磺脲类（格列苯脲、格列吡嗪等）或胰岛素替代治疗用于纠正胰岛素分泌不足，二者都能够较好地降低血糖，但存在低血糖和体重增加的风险。25注射降糖药常用注射降糖药有胰岛素、胰岛素类似物和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）。普通胰岛素也称正规胰岛素或短效胰岛素。胰岛素类似物又称餐时胰岛素，指通过对胰岛素结构的修饰模拟胰岛素生理作用的物质。26胰岛素常用品种动物胰岛素、重组人胰岛素和胰岛
13、素类似物。动物胰岛素是第一代应用于临床的胰岛素。从猪、牛等动物胰腺中分离并纯化的胰岛素。目前临床常用的普通胰岛素（胰岛素注射液）即为猪胰岛素。因其可能产生免疫反应而使降糖功效降低，少数患者还会出现皮肤过敏。目前较少皮下注射使用。重组人胰岛素利用重组生物技术合成的第二代胰岛素，生物学结构与人胰岛素完全相同。与动物胰岛素相比注射后全身免疫反应和局部过敏反应显著减少，降糖效率明显提高。27胰岛素类似物胰岛素类似物又称餐时胰岛素，指通过对胰岛素结构的修饰模拟胰岛素生理作用的物质。赖脯胰岛素：将人胰岛素B28和B29位脯氨酸和赖氨酸的顺序调换，减少了二聚体内单体间的非极性接触，使胰岛素的自发聚合特性发生
14、改变，易于解离。门冬胰岛素：利用啤酒酵母属，用天门冬氨酸代替人胰岛素B链第28位脯氨酸，利用电荷的排斥作用，阻止胰岛素单体或者二聚体的自我聚集，易于吸收。28甘精胰岛素：用甘氨酸代替人胰岛素A链21位门冬氨酸，并在B链末端增加两个精氨酸，改变分子间的相互作用。地特胰岛素：在人胰岛素B链第29位上连接一个C14游离脂肪酸，同时去掉B30位氨基酸。分子以六聚体形式存在，可与循环白蛋白可逆性结合，延长作用时间，属长效胰岛素类似物。预混胰岛素类似物（诺和锐30）含30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素。29胰岛素治疗 对于没有达到血糖和/或HbAlc目标的2型糖尿病患者可考虑药物强化治疗，包括
15、考虑胰岛素治疗。对于已经应用二甲双胍和非胰岛素类药物，但HbAlc9%时建议启动胰岛素治疗。2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药物联合治疗的基础上，若血糖仍未达到目标值，应尽早（3个月）开始胰岛素治疗。30胰岛素治疗新诊断的2型糖尿病，如有明显高血糖症状和/或HbAlc9.0%和/或血糖11.1mmol/L，可考虑短期（2周-3个月）胰岛素强化治疗（中国2017）。新诊断的2型糖尿病，如有明显高血糖症状和/或HbAlc10.0%和/或血糖16.7mmol/L，考虑开始胰岛素治疗（美国2018）。 2型糖尿病患者胰岛素起始治疗可以采用每日1-2次或多次。31胰岛素剂量计算估计胰岛素用量（u）=空
16、腹血糖（mg/dl）-10010体重（kg）60%10002 实测空腹血糖水平减去100（正常血糖水平）为高于正常部分的血糖。 10换算成每升血糖高于正常的量 体重（kg）60% 人体含水60% 1000 将糖量（mg）换算成克（g） 2 1u胰岛素可降低2克糖如果测量的血糖用mmol/L表示，则需1832胰岛素剂量调整计算出来的胰岛素用量可能偏大，安全起见，临床上非紧急情况下建议使用1/21/3量，均分23次餐前使用。初步确定胰岛素用量后应观察34天，根据患者血糖监测情况调整剂量。1u胰岛素可降低2.7（2.22-3.33）mmol/L的血糖。缓慢根据血糖水平调整胰岛素用量： 7 mmol/
17、L 加2u； 8 mmol/L加4u； 10 mmol/L加6u 。33基础胰岛素（包括中效及长效胰岛素类似物）起始剂量0.10.3U/kg.d，睡前注射，根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量。本方案可与包括胰岛素促泌剂在内的口服降糖药联用。预混胰岛素每日2次一般起始剂量取0.20.4U/kg.d，按1：1的比例，分配于早晚餐前，根据早餐后及晚餐前血糖调整早餐前胰岛素剂量，根据晚餐后及空腹血糖调整晚餐前胰岛素用量。此方案原则上不与胰岛素促泌剂合用。“三短一长”胰岛素强化治疗，即三餐前注射短效胰岛素，睡前注射中效或长效胰岛素类似物。该方案主要适用于1型以及空腹血糖11.1mmol/L，HbAlc9%的
18、新诊断的2型糖尿病患者。该方案原则上不再与胰岛素促泌剂联用。34GLP-1受体激动剂GLP-1 主要由回肠和结肠中的L细胞分泌，天然GLP-1 半衰期很短，分泌到血液循环后1-2分钟即被DPP-4快速分解而失去促胰岛素分泌活性。GLP-1受体激动剂属于肠促胰素类药物，肠促胰素是一种经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、能够刺激胰岛素分泌的激素，其引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50-70%，其刺激胰岛素分泌的作用有葡萄糖浓度依赖的特点。35GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降糖作用。也可增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，通过中枢性食欲抑制，减少进食量。36GLP
19、-1受体激动剂基于美洲毒蜥唾液中的可激动GLP-1受体，并可抵抗DPP-4降解的多肽物质结构，由人工合成，氨基酸序列与人GLP-1同源性较低，品种有艾塞那肽和利司那肽。基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，主要品种有利拉鲁肽、贝那鲁肽。因此类药物为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。 37利司那肽，10ug，1次/d14d，第15d开始20ug，1次/d，维持。艾塞那肽，起始5ug ，2次/d，维持量10ug，2次/d。利拉鲁肽，0.6mg，1次/d；1周后1.2mg次/d，根据血糖水平可增加至1.8mg次/d。贝那鲁肽，4.2mg/2.1ml，起始0.1mg（50U），3次/d，餐前5分钟皮下注射；2周后可增加至0.2mg（100U），3次/d。38注意注意吡格列酮类药物可能存在增加心衰风险和升高体重的副作用。低血糖低血糖随访时应询问有低血糖风险的患者的症状性和无症状性低血糖。对于清晨血糖3.9mmol/L的患者，葡萄糖（15-20g）是治疗首选。所有具有严重低血糖（3mmol/L）风险的患者，应处方胰高血糖素。39 谢谢 谢谢 ！ ！40
