缺血性脑血管病的治疗进展

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1、 潘潘 小小 平平 广州市第一人民医院神经科广州市第一人民医院神经科 广州市医学会神经科分会主任委员广州市医学会神经科分会主任委员广东省医学会內科学分会副主任委员广东省医学会內科学分会副主任委员缺血性脑血管病的缺血性脑血管病的 治疗进展治疗进展要要 点点v1.卒中危害严重的全球性问题卒中危害严重的全球性问题v2.脑卒中的治疗概况脑卒中的治疗概况v3.抗血小板治疗预防脑卒中的现状抗血小板治疗预防脑卒中的现状沉重的经济负担沉重的经济负担WHO/CHINA，1999(单位：DALYs%)GBD前五位疾病DALY比较:中国中国脑血管病的现状中国脑血管病的现状 死亡率死亡率 占死亡总数占死亡总数脑血管病

2、脑血管病 137.7/10万 22.3%心心 脏脏 病病 106.6/10万 17.3%中国脑血管疾病的流行病学中国脑血管疾病的流行病学l发病率、死亡率发病率、死亡率地区差异：北方高于南方地区差异：北方高于南方性别差异：男性高于女性性别差异：男性高于女性随年龄增加而上升随年龄增加而上升l出血性和缺血性中风出血性和缺血性中风(根据影像结果统计根据影像结果统计)1988：出血性：出血性/缺血性约缺血性约 30%:70%1999：出血性：出血性/缺血性约缺血性约 17%:83%出血性逐年下降、缺血性逐年上升出血性逐年下降、缺血性逐年上升中风明显影响生活质量中风明显影响生活质量101.Gage BF

3、et al. JAMA 1995; 274: 183918452.Burstrom K et al. Qual Lif Res 2001; 10: 621635最佳健康状态死亡轻度中风 0.751哮喘 0.792腰背痛 0.662 中度/重度中风 0.391再次中风 0.121脑血管病的类型缺缺血性脑血管病的分类血性脑血管病的分类短暂性脑缺血发作（短暂性脑缺血发作（TIA）缺血性脑卒中缺血性脑卒中TOAST病因分型病因分型动脉血栓性脑梗死动脉血栓性脑梗死栓塞性脑梗死栓塞性脑梗死腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死分水岭脑梗死分水岭脑梗死少见原因的脑梗死少见原因的脑梗死原因不明脑梗死原因不明脑梗死什么是动脉

4、粥样血栓形成？什么是动脉粥样血栓形成？动脉粥样血栓形成的特征是突然（不可预测的）动脉粥动脉粥样血栓形成的特征是突然（不可预测的）动脉粥样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和血栓形成血栓形成动脉粥样血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和动脉粥样血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础血管性死亡事件的病理基础动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终生生斑块破裂斑块破裂1斑块侵蚀斑块侵蚀21. Falk E et al. Circulation 1995; 92

5、: 65771. 2. Arbustini E et al. Heart 1999; 82: 26972.动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成: : 具具共同病理基础的进展性过程共同病理基础的进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块 粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重的危重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACSACS, 急性冠脉综合征急性冠脉综合征;TIA, 一过性脑缺血发作一过性

6、脑缺血发作动脉粥样血栓形成的动脉粥样血栓形成的主要临床表现主要临床表现Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.短暂脑缺血发作短暂脑缺血发作心绞痛心绞痛: 稳定稳定 不稳定不稳定缺血性缺血性脑卒中脑卒中心肌梗死心肌梗死外周动脉疾病外周动脉疾病: 间歇跛行间歇跛行 休息疼痛休息疼痛 坏疽坏疽 坏死坏死脑局部血流障碍、血栓形成脑局部血流障碍、血栓形成脑缺血及缺血再灌注损伤脑缺血及缺血再灌注损伤 自由基生成、自由基生成、细胞内钙超载细胞内钙超载EAA过度生成、过度生成、NO的毒性作用的毒性作用necrosisnecro

7、sis、apoptosisapoptosis脑卒中的治疗脑卒中的治疗120专科医师参专科医师参与脑卒中的与脑卒中的治疗过程，治疗过程，评估及筛适评估及筛适合的病人合的病人.3 3小时以内小时以内 架桥架桥 内膜剥脱内膜剥脱临床常用的治疗方法临床常用的治疗方法 动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成 脑梗死脑梗死脑梗死脑梗死 内科治疗内科治疗内科治疗内科治疗 血管内治疗血管内治疗血管内治疗血管内治疗 动脉溶栓动脉溶栓动脉溶栓动脉溶栓 PTA/PTASPTA/PTAS 外科手术外科手术外科手术

8、外科手术卒中单元卒中单元溶栓治疗溶栓治疗抗血小板治疗抗血小板治疗降纤治疗降纤治疗? ?抗凝治疗抗凝治疗? ?脑保护剂的应用脑保护剂的应用其他治疗手段其他治疗手段缺血性脑血管病的治疗缺血性脑血管病的治疗一般治疗一般治疗营养支持 调控血糖调控血压 脱水治疗呼吸支持 防并发症针对性治疗针对性治疗溶栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗降纤治疗血液稀释 脑保护手术治疗 循证医学显示对急性缺血性卒循证医学显示对急性缺血性卒中治疗的有效手段中治疗的有效手段OR=0.71OR=0.83OR=0.95OR=0.99 1977年Astrup等阻断大脑中动脉形成脑梗死，发现当rCBF降至15ml/100g/min时，诱发电位

9、活动消失，但细胞外K+ 活性无改变，如能及时增加rCBF，诱发电位活动可再度出现，因此他们首次提出了缺血半暗暗区（Ischemic Penumbra,I PI P）的概念。 缺血半暗区缺血半暗区的概念的概念 这些细胞在此期内能及时获得再灌注，其中的一些细胞可以获得修复，脑损害减少，神经功能获得改善。如果不能在 此期获得有效的血液供应，脑 细胞就将逐步死亡，随之大量 的细胞毒释放。此时如果再溶 栓，坏死的脑组织获得再灌注， 细胞毒被释放反而进一步造成 脑损害。因此，目前已经确认 急性缺血性中风存在一个 治疗时间窗。MRI对缺血性卒中的诊断价值明显优于CT已为临床所肯定，但发病的超早期(5-6h内

10、)也往往显示不出病变，近来已开始应用于临床的功能性磁共振成像则可为缺血性卒中的早期诊断提供帮助。 功能性磁共振成像技术功能性磁共振成像技术DMRI与与PMRI异常信号之差，认为异常信号之差，认为是半影区，共同部分为不可逆损伤的中是半影区，共同部分为不可逆损伤的中心区心区vDWI:弥散磁共振成像弥散磁共振成像(DMRI)vPWI:灌注磁共振成像灌注磁共振成像(PMRI)vPWI DWI -溶栓治疗溶栓治疗vPWI = DWI-不不溶栓溶栓v PWI DWI-不不溶栓溶栓 架桥架桥 内膜剥脱内膜剥脱临床常用的治疗方法临床常用的治疗方法 动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成动脉粥样硬化、颅内血管狭窄

11、、血栓形成动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成 脑梗死脑梗死脑梗死脑梗死 内科治疗内科治疗内科治疗内科治疗 血管内治疗血管内治疗血管内治疗血管内治疗 动脉溶栓动脉溶栓动脉溶栓动脉溶栓 PTA/PTASPTA/PTAS 外科手术外科手术外科手术外科手术卒中单元卒中单元溶栓治疗溶栓治疗抗血小板治疗抗血小板治疗降纤治疗降纤治疗? ?抗凝治疗抗凝治疗? ?脑保护剂的应用脑保护剂的应用其他治疗手段其他治疗手段血小板激活通道血小板激活通道血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原TxATxA2 2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADPADP

12、凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板抗血小板制剂抗血小板制剂血栓素 A2 抑制剂乙酰水杨酸 (阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂 经静脉: abciximab, eptifibatide, tirofibanADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维波立维） 噻氯吡啶（抵克力得抵克力得）GP1b暴露的内皮下胶原花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢TXA2ADP肾上腺素凝血酶 Ca2+内皮细胞cAMP前列环素无活性配体-受体GP IIb/IIIa受体(Fig 3)vWF抵克力得抵克力得抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷TXA2TXA2ADP肾上腺素5-羟色

13、胺PDGF颗粒释放阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林纤维蛋白原GP GP IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂潘生丁潘生丁潘生丁潘生丁刺激抑制GP = glycoprotein; PDGF = platelet derived growth factor;vWF = von Willebrand factorcAMP = cyclic adenosine monophosphateADP = adenosine diphosphateTXA2 = thromboxane A2 常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（1 1） -阿司匹林阿司匹林作用机制： 抑制

14、环氧化酶，使血小板膜蛋白乙酰化。花生四烯酸不能被合成TXA2，阻止血小板释放和聚集。常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林阿司匹林1994年 抗血小板治疗协作组回顾数据： 145个中心， 20000例有动脉硬化的高危人群；结论：减少血管事件发生率27%，降低心血管死亡率18%。不同剂量（160以下、160-325和500mg）的作用几乎相同 常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林阿司匹林1997年 国际卒中试验（IST）： 36个国家、467所医院、19435例急性缺血性卒中病例；结果：肝素-未显示临床效益阿司匹林-死亡率、复发率降低常用的抗血小板药物（常用

15、的抗血小板药物（1） -阿司匹林阿司匹林1997年 中国急性急性卒中试验（CAST）：27个省市、413家医院、21106例急性缺血性卒中；起病48小时内 160mg/d， 用药4周结果：死亡率下降14%，复发1.6%vs2.1%出血性脑卒中略增加，但无显著性常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林阿司匹林1998年 爱丁堡欧洲第七届卒中年会：认为急性期使用和二级预防疗效均肯定推荐剂量150-300mg/d，（50-325mg/d，FDA)，长期使用常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林副作用：副作用：恶心、呕吐 17.5%消化道出血 2.6%过敏 3.4%常用的抗血小板药物（常

16、用的抗血小板药物（1） -阿司匹林阿司匹林使用时注意的问题：使用时注意的问题：疗效不与剂量成正比（国外报告最小剂量30mg/d)出血并发症与剂量有关抵抗（20%患者无效）过敏（3.4%患者）为什么要改用其他抗血小板药物？口服注意事项：晚上服用？常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林 胃病患者能用胃病患者能用ASA吗？吗？轻度胃部不适：餐后或餐时肠溶片一满杯水服药后15-30分钟不能躺下减少剂量不服用醋样气味的药片不宜饮酒常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林何时改药？何时改药？不能耐受ASA服药期间仍有TIA 常用抗血小板药物（常用抗血小板药物（2） -潘生丁潘生丁作用机制： 抑制磷酸二脂酶、增加

17、前列环素、减少血小板生成TXA2 常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（2）-潘生丁潘生丁1987年 欧洲卒中预防研究1(ESPS1)： 2500例卒中或TIA患者，阿司匹林990mg +潘生丁 225mg结果：死亡率减少33.5%复发率减少38.1% 常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（2）-潘生丁潘生丁1996年 欧洲卒中预防研究2（ESPS2)： 6602例TIA或卒中患者结果：阿司匹林25mg bid，卒中减少18%，出血8.2%潘生丁200mg bid，卒中减少16%，出血4.7%阿司匹林25mg+200mg bid，卒中减少37%，出血8.7%安慰剂，出血4.5%常用的抗血小

18、板药物（常用的抗血小板药物（2）-潘生丁潘生丁推荐剂量： 200-250mg/d，分2-3次服常见副作用：头痛、恶心、眩晕、颜面潮红尚未公认为一线的抗血小板治疗常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（3） -噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得）作用机制： 对血小板聚集的各个阶段均有抑制作用：抑制内源性和外源性的ADP诱导的两相两相血小板聚集减少TXA2的合成稳定血小板膜刺激腺苷酸环化酶，使CAMP增多常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（3） -噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得）推荐剂量：欧美 250mg bid 国内 250mg qd使用时注意：头3月，每2周查血常规一次出血性疾

19、病、血小板减少、白细胞减少者禁用常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（3）-噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得）适用于阿司匹林不耐受者、阿司匹林抵抗或无效者（FDA)不推荐与其他抗血小板药合用常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（4）-氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（clopidogrel,商品名Plavix，波立维），新型ADP受体拮抗剂化学结构与抵克立得相近，但活性更高 常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（4）-氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）1996年 波立维与阿司匹林治疗缺血性血管病的疗效比较研究（CAPRIE）：384个研究中心、19185例局限性脑缺血

20、、心肌梗塞、间歇性跛行患者波立维75mg/d阿司匹林325mg/d随访1-3年，平均1.9年结果：波立维减少血管性死亡危险率33%阿司匹林减少血管性死亡危险率25%两者不良反应发生率相似 常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（4） -氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）2001年 波立维预防不稳定性心绞痛的缺血事件再发试验（CURE）28个国家、508个研究中心、12564例不稳定性心绞痛或无Q的心肌梗塞病人阿司匹林75-325mg/d氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d症状出现后24小时内使用，持续3-12月，平均9个月 常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（4）-氯吡格雷

21、（波立维）氯吡格雷（波立维）CURE结果：血管事件死亡危险性：阿司匹林11.47%，阿司匹林+波立维9.28%（p=0.00005)心肌梗塞发生率：阿司匹林6.68%，阿司匹林+波立维5.19%（p=0.001)脑卒中发生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立维1.2%（p=0.00005)大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立维3.6%（p=0.003)小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立维15.3%（p0.001)致命性出血（包括颅内出血）并不增加致命性出血（包括颅内出血）并不增加脑缺血事件病人在阿司匹林的脑缺血事件病人在阿司匹林的基础上基础上加用波立维加用波立维与与单用波立维单用波立

22、维比比较较- MATCH试验试验MANAGEMENT OF ATHEROTHROMBOSIS WITH CLOPIDOGREL IN HIGH-RISK PATIENTS WITH RECENT TRANSIENTISCHEMIC ATTACK OR ISCHEMICSTROKE研究对象研究对象v时间：2000年2月-2002年4月v28个国家507个中心v7599例病人MATCH试验: 研究目的目的目的v评价在氯吡格雷治疗的基础上，在有近期*短暂脑缺血发作（TIA）或缺血性中风（IS）的高危病例， ASA 75 mg 与安慰剂相比，降低缺血性事件（脑血管和心血管）的长期（18个月）有效性v评

23、价在氯吡格雷治疗的基础上，长期（18个月）给予ASA 75 mg 与安慰剂相比的安全性*随机分组随机分组3个月内个月内MATCH试验试验: 研究终点研究终点 (I)主要终点主要终点 综合有效性终点，包括首次出现: v心肌梗塞 (MI)v缺血性中风 (IS)v血管性死亡 (VD)v因急性缺血性事件再住院 (因TIA、心绞痛或周围动脉疾病恶化再住院)MATCH试验试验: 研究终点研究终点 (I)次要终点次要终点 首次出现下列各项之一，或在随访的18月中再次出现这些事件:vVD, MI 或 IS; 任何中风; 任何死亡; 非致命性 MI, 非致命性 IS, 或因急性缺血性事件再住院 (综合)MATC

24、H试验试验: 研究终点研究终点(II)安全性安全性 根据下列副反应评价了长期安全性:v危及生命并严重的出血事件v所有出血事件v任何不良事件v身体各系统的不良事件v特殊不良事件，如皮疹/荨麻疹、紫癜、腹泻、粒细胞减少症、血小板减少症MATCH 设计设计R = 随机*短暂脑缺血发作缺血性脑卒中先前缺血性脑卒中, 先前心肌梗死,心绞痛, 有症状的外周动脉疾病或者糖尿病n = 7,60027 个国家18个月个月的双盲治疗和随访的双盲治疗和随访波立维波立维 75 mg o.d. 加加 安慰剂安慰剂 1 片片 o.d.(3,800例病人例病人)波立维波立维 75 mg o.d. 加加 阿司匹林阿司匹林 7

25、5 mg o.d.第第1天天6 个月访视个月访视12 个月访视个月访视18 个月随访结束访视个月随访结束访视3个月访视个月访视1 个月访视个月访视高危的高危的 近期近期 TIA*或者或者 or IS病人病人R开始药物治疗开始药物治疗(3,800 例病人例病人) 入选标准入选标准 符合如下入选标准的病人可入组符合如下入选标准的病人可入组符合如下入选标准的病人可入组符合如下入选标准的病人可入组MATCHMATCH研究研究研究研究: :至少有下列一项危险因素至少有下列一项危险因素 缺血性卒中史缺血性卒中史* 心肌梗塞史心肌梗塞史* 心绞痛史心绞痛史* 确诊确诊 PAD 糖尿病糖尿病加加近期近期 TI

26、A (所有标准所有标准) 局灶性缺血性神经缺陷局灶性缺血性神经缺陷 神经缺陷持续神经缺陷持续 24 小时小时随机分组前随机分组前3个月内发作个月内发作* * 过去过去3 3年内年内终点事件及质量跟踪终点事件及质量跟踪v主要终点主要终点 心肌梗死心肌梗死 (MI)(MI)缺血性中风缺血性中风 (IS)(IS)血管性死亡血管性死亡 (VD)(VD)因急性缺血性事件再住院因急性缺血性事件再住院 （因（因TIATIA、心绞痛或周围心绞痛或周围动脉疾病恶化再住院）动脉疾病恶化再住院）v随机随机- - 意向治疗意向治疗 ( (疗效疗效) ) 7599 7599 名病人名病人v随机治疗随机治疗 ( (安全性

27、安全性) ) 7540 7540 名病人名病人 (59 (59 未治疗未治疗) )平均治疗时间平均治疗时间 : 15 : 15 个月个月v随访随访完成完成1818个月随访或死亡个月随访或死亡: 7276 : 7276 名名 (96%)(96%)失访而无具体信息失访而无具体信息: 13 : 13 名病人名病人结结 论论MATCH试验显示，对特定高脑血管病危险试验显示，对特定高脑血管病危险的人群，当使用氯吡格雷和标准治疗时，的人群，当使用氯吡格雷和标准治疗时，增添增添ASA不能现实其累加作用（效果不能现实其累加作用（效果/风险风险比值）比值）1.MATCH显示在特定脑血管病高危人群中，显示在特定脑

28、血管病高危人群中，ASA对减少血管事件无有利作用。对减少血管事件无有利作用。2.无论基线特征如何，对所有主要终点结局一致。无论基线特征如何，对所有主要终点结局一致。3.ASA导致更多的指明事件，主要是导致更多的指明事件，主要是GI和颅内出血。和颅内出血。MATCH 研究结果的可能解释？研究结果的可能解释？v非常特殊的人群这组高风险卒中病人的异质性（可能卒中并不仅仅是 动脉粥样硬化血栓形成性来源）v抗血小板药物在高风险脑血管病人中的疗效单用波立维可能在这组高风险人群中即可达到抗血小 板治疗的最大疗效MATCH 研究同以前其他研究的结果一致，即提示阿司 匹林对特定的高危人群如卒中或糖尿病病人的疗效

29、比 它在广泛的动脉粥样硬化血栓形成人群中的疗效要差v阿司匹林导致胃肠道出血的危险可能被低估联合应用阿司匹林联合应用阿司匹林，并未给高危脑血管并未给高危脑血管病患者病人带来额外的临床益处病患者病人带来额外的临床益处vMATCH 研究显示，对高危的缺血性脑血管病 患者，在波立维标准治疗的基础上联合应用阿 司匹林，没有获得更多的临床益处（疗效 / 风 险比）。v无论基线特征如何，对各主要终点结局一致。v增加阿司匹林导致更多的威胁生命的出血事件 主要是胃肠道出血和颅内出血。 Defined as recent IS or TIA with previous ischemic event or diab

30、etes常用的抗血小板药物（常用的抗血小板药物（4）-氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）使用时注意：提倡与阿司匹林合用75mg qd，亚洲人不必减量（亚洲人不必减量（50mg或或25mg的剂的剂量缺少循证医学证据）量缺少循证医学证据）不良反应：腹泻6%，消化不良5%，皮疹4%，消化道出血2%由于波立维不良反应少，疗效优于抵克立得，已在欧美广泛应用，在北美，认为每年可预防心、脑血管病导致的死亡50000-100000例。主要网站National Institute of Neurological Disorders and Stroke(http:/www.ninds.nih.gov)National Heart, Lung, and Blood Institute(http:/nhlbi.nih.gov)American Heart Association/American Stroke Association (http:/www.americanheart.org)National Stroke Association (http:/www.stroke.org)Stroke-TIA. org(http:/www.stroke-tia.org)Thank!