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1、阿尔茨海默病的药物治疗阿尔茨海默病的药物治疗DrugsforAlzheimersdisease1PPT学习交流阿尔兹海默病（老年性痴呆）阿尔兹海默病（老年性痴呆）Alzheimerdisease，ADv与与年龄年龄高度相关的、进行性高度相关的、进行性认知障碍和记忆力认知障碍和记忆力损害损害为主的为主的中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病。v表现为表现为记忆力记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失、判断力、抽象思维能力等的丧失vADAD病程病程3 32020年，确诊后平均存活年，确诊后平均存活1010年，先有精神死年，先有精神死亡，继之肉体死亡亡，继之肉体死亡一、概述一、概述2PPT学习交
2、流1906,德国德国AloisAlzheimer医生首先报道医生首先报道了精神病院一名死亡的了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积变：异常沉积物沉积1994,11月月5日前日前美国总统美国总统RonaldReagan写信宣布写信宣布:他患了阿尔茨海默他患了阿尔茨海默病病1910,EmilKraepelin在在精精神病学神病学教材第教材第8版中将其学版中将其学生的发现命名为生的发现命名为“Alzheimersdisease”1986,发表口服疗法他克林治发表口服疗法他克林治疗疗AD的第的第1篇报道篇报道AloisAlzheimerAloisAlzh
3、eimerAugusteDeterAugusteDeterRonaldReaganRonaldReagan阿尔茨海默病阿尔茨海默病AlzheimerAlzheimerAlzheimerAlzheimer diseasediseasediseasedisease，ADADADAD3PPT学习交流老年痴呆的流行病学特点u全世界约全世界约2000万人患病。万人患病。u男女发病比例相近；男女发病比例相近；u我国我国AD大约有大约有500万。老年性痴呆的发病率：万。老年性痴呆的发病率：65岁岁-69岁：岁：5%;70岁以上：岁以上：10%;80岁以上：岁以上：30%;85岁以上：岁以上：40%。2030
4、年将有年将有1200万患者。万患者。高危国家高危国家4PPT学习交流痴呆的原因痴呆的原因变性性变性性阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)(AD)路易体痴呆路易体痴呆(LBD)(LBD)帕金森病痴呆帕金森病痴呆(PDD)(PDD)血管性血管性额颞叶痴呆额颞叶痴呆(FTD)(FTD)多发梗塞性痴呆多发梗塞性痴呆皮克病皮克病(Pick)(Pick)战略性部位的单个战略性部位的单个梗塞梗塞亨廷顿病亨廷顿病(HD)(HD)皮质下动脉硬化性皮质下动脉硬化性脑病脑病(BD)(BD)运动神经元病运动神经元病低灌注性痴呆低灌注性痴呆多发性硬化多发性硬化出血性痴呆出血性痴呆意外损伤意外损伤感染感染肌萎缩侧索硬化肌萎缩
5、侧索硬化CADASILCADASIL病病脑外伤脑外伤艾滋病合并痴呆艾滋病合并痴呆进行性核上麻痹进行性核上麻痹脑淀粉样血管病脑淀粉样血管病拳击手痴呆拳击手痴呆克克- -雅病雅病(CJD)(CJD)中毒中毒代谢代谢/ /内分泌内分泌肝豆状核变性肝豆状核变性伴脑血管病的伴脑血管病的ADAD脑缺氧脑缺氧单纯疱疹性脑炎单纯疱疹性脑炎酒精中酒精中毒毒维生素维生素B12B12缺缺乏乏原发性丘脑变性原发性丘脑变性结节性动脉炎结节性动脉炎蛛网膜下腔蛛网膜下腔出血出血脑膜炎脑膜炎/ /脑炎脑炎重金属重金属中毒中毒叶酸缺乏叶酸缺乏原发性基底节钙化原发性基底节钙化颞动脉炎颞动脉炎一氧化碳中一氧化碳中毒毒神经梅毒神经梅
6、毒有机溶有机溶剂中毒剂中毒甲状腺功能甲状腺功能低下低下5PPT学习交流痴呆分类痴呆分类u阿尔茨海默痴呆（阿尔茨海默痴呆（AlzheimerDementia，AD）u血管性痴呆（血管性痴呆（VascularDementia，VD）u混合性痴呆混合性痴呆（mixeddementia）u其他（其他（otherdementia）6PPT学习交流ApeptideA肽ADAD发病机制发病机制（淀粉样蛋白学说淀粉样蛋白学说）NeurofibrillaryTangles神经纤维缠结Oxidation氧化Ecitotoxicity兴奋性毒性Inflammation炎性反应Oligomer寡聚体Plaque老年斑
7、神经元功能损伤，变性（神经元功能损伤，变性（胆碱能胆碱能神经）神经）痴呆痴呆发生（认知障碍，记忆障碍等）发生（认知障碍，记忆障碍等）7PPT学习交流AmyloidProtein(A)isCentraltothePathogenesisofAlzheimersDiseaseBeta-Secretase 分泌酶Gamma-Secretase 分泌酶Amyloid淀粉样蛋白淀粉样蛋白APP淀粉样蛋白前体Aggregation;oligomerFormation形成寡聚体形成寡聚体Fibrillization;plaque formation形成斑块形成斑块Synaptotoxicity (LTP);
8、 Neurotoxicity神经毒性神经毒性(JLCummings,2008)8PPT学习交流tautau蛋白与微蛋白与微蛋白与微蛋白与微管结合管结合管结合管结合磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化去去去去磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化tautau蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管解离解离解离解离过度磷酸化过度磷酸化过度磷酸化过度磷酸化PHFPHF形成形成形成形成tautau蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（成对螺旋纤丝（成对螺旋纤丝（成对螺旋纤丝（PHFPHF）9PPT学习交流阿尔茨海默病的遗传因素X淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白(amyloidprec
9、ursorprotein，APP)基因：基因：21号染色体号染色体X早老素早老素1(presenilinl，PS1)基因：基因：14号染色体号染色体X早老素早老素2(presenilin2，PS2)基因：基因：1号染色体号染色体X载脂蛋白载脂蛋白E(ApoE)基因：基因：19号染色体号染色体前三者与早发前三者与早发FAD有关，有关，后者与晚发后者与晚发FAD及及SAD有关。有关。10PPT学习交流认知和记忆的功能基础认知和记忆的功能基础 u中枢神经系统内中枢神经系统内乙酰胆碱乙酰胆碱受体变性受体变性u胆缄能神经兴奋传递障碍胆缄能神经兴奋传递障碍u神经元数目减少神经元数目减少11PPT学习交流
10、常用抗老年痴呆药常用抗老年痴呆药以改善症状为主以改善症状为主X与神经递质有关的药：与神经递质有关的药：胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药，他克林等，他克林等X亲智能药亲智能药（脑代谢激活药）：吡咯烷酮类、麦角类衍生物（脑代谢激活药）：吡咯烷酮类、麦角类衍生物X改善脑循环药物改善脑循环药物：钙拮抗药，尼莫地平等：钙拮抗药，尼莫地平等X其他：神经营养因子等其他：神经营养因子等12PPT学习交流一一、与神经递质有关的药物、与神经递质有关的药物1胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 他克林（他克林（tacrine） B 属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，它通过抑制血属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，它通过抑制血浆和组织中的
11、浆和组织中的AChEAChE而增加而增加AChACh的含量，的含量，B 不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良反应为反应为肝毒性肝毒性。 13PPT学习交流 多奈哌齐多奈哌齐（donepezildonepezil） 为为第二代第二代可逆性可逆性AChEAChE抑制药。与他克林相比：抑制药。与他克林相比： 多奈哌齐对多奈哌齐对中枢中枢AChEAChE有更高的选择性和专属性，能有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度改善轻度至中度ADAD病人的认知能力和临床综合功能。病人的认知能力和临床综合功能。 外周不良反应很少外周不良反应很少，患者耐受性较好。，患
12、者耐受性较好。 14PPT学习交流加兰他敏加兰他敏（galantaminegalantamine） 属于属于第二代第二代AChEAChE抑制剂。对抑制剂。对神经元中的神经元中的AChEAChE有有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域活性最大。高度选择性，在胆碱能高度不足的区域活性最大。疗效好，疗效好，不良反应少不良反应少，可能成为，可能成为ADAD的首选药的首选药。 15PPT学习交流从石杉科千层塔中提取的生物碱（从石杉科千层塔中提取的生物碱（我国首创我国首创）对）对AChEAChE具有具有高选择高选择性（真性）。性（真性）。临床用于老年性记忆功能减退及临床用于老年性记忆功能减退及ADAD患者，
13、对改善记患者，对改善记忆功能有良好作用，可用于各型忆功能有良好作用，可用于各型ADAD患者的治疗。患者的治疗。口服吸收迅速、完全，易透过血脑屏障。口服吸收迅速、完全，易透过血脑屏障。石杉碱甲石杉碱甲（huperzinehuperzine）16PPT学习交流2 2、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 选择性选择性M1M1受体受体激动剂激动剂毛果芸香碱等毛果芸香碱等M M激动剂由于激动剂由于很难很难透过血脑屏障，疗透过血脑屏障，疗效较差。效较差。17PPT学习交流占诺美林（占诺美林（xanomelinexanomeline）口服口服吸收良好，吸收良好，易透过血脑屏障易透过血脑屏障，大脑皮质和纹状，大脑皮
14、质和纹状体中药物分布较高体中药物分布较高大剂量可改善大剂量可改善ADAD患者的患者的认知功能和行为认知功能和行为能力能力口服高剂量口服高剂量易引起易引起消化道和心血管不良反应消化道和心血管不良反应，部分，部分患者不能耐受而中断治疗。患者不能耐受而中断治疗。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。18PPT学习交流脑脑组组织织对对氧氧、能能量量需需求求很很大大，但但无无储储备备，一一旦旦缺缺血血、缺缺氧氧即即出出现现代代谢谢障障碍碍，乳乳酸酸堆堆积积、ATPATP减减少少、神神经经原原变变性性坏坏死死。如如涉涉及及皮皮层层、海海马马、基基底底结结等等智
15、智能相关结构时即出现痴呆。能相关结构时即出现痴呆。 ADAD病人多有动粥，而动粥为病人多有动粥，而动粥为ADAD的危险因素的危险因素二、二、 脑循环改善剂脑循环改善剂19PPT学习交流钙通道阻断剂钙通道阻断剂常用的为对常用的为对脑血管脑血管有高度选择性的钙通道阻断剂。有高度选择性的钙通道阻断剂。如如尼莫地平，氟桂利嗪尼莫地平，氟桂利嗪等。等。扩张扩张脑血管脑血管，增加脑血流量，增加脑细胞对氧的有，增加脑血流量，增加脑细胞对氧的有效利用，改善脑细胞代谢。扩张脑血管同时，对效利用，改善脑细胞代谢。扩张脑血管同时，对外外周血管影响小周血管影响小。大剂量时也可影响血压。大剂量时也可影响血压。抗动脉粥样
16、硬化抗动脉粥样硬化，抑制血小板聚集，抑制血小板聚集临床主要用于治疗脑血管疾病，脑动脉硬化，临床主要用于治疗脑血管疾病，脑动脉硬化，血管血管性痴呆性痴呆，也可治疗老年性痴呆等。，也可治疗老年性痴呆等。20PPT学习交流1 1 拉西坦类（吡咯烷酮衍生物）拉西坦类（吡咯烷酮衍生物）v包括包括吡拉西坦（脑复康）吡拉西坦（脑复康）, ,茴拉西坦，奥拉西坦茴拉西坦，奥拉西坦v增增强强神神经经递递质质代代谢谢，调调节节离离子子转转运运，激激活活、保保护护并并修修复复大大脑脑神经细胞，起到提高记忆力、防止发生痴呆的作用神经细胞，起到提高记忆力、防止发生痴呆的作用v显著改善显著改善轻、中度轻、中度患者的认知能力
17、，但对患者的认知能力，但对重度患者无效重度患者无效v可用于治疗可用于治疗老年性、血管性痴呆，老年性、血管性痴呆，脑外伤等所致记忆障碍。脑外伤等所致记忆障碍。三三 、脑细胞代谢激活剂（亲智能药）、脑细胞代谢激活剂（亲智能药）21PPT学习交流2 2、麦角碱类麦角碱类 二氢麦角碱二氢麦角碱（甲磺双氢麦角胺甲磺双氢麦角胺，喜德镇），喜德镇）X阻断阻断a a受体，受体，扩张脑血管扩张脑血管，改善脑血流量，改善脑血流量X作作用用于于DADA及及5-HT5-HT受受体体，增增强强神神经经元元的的信信息息传传递递能能力力，起到起到活化脑细胞活化脑细胞、防治老年性痴呆的作用。、防治老年性痴呆的作用。X用于老年
18、性、血管性痴呆，用于老年性、血管性痴呆，治疗治疗ADAD总有效率为总有效率为73.3%73.3%22PPT学习交流3 3、胞磷胆碱、胞磷胆碱 ( (胞二磷胆碱胞二磷胆碱) ) 本品为核苷衍生物，作用比较广泛本品为核苷衍生物，作用比较广泛对改善脑组织代谢，促进大脑功能对改善脑组织代谢，促进大脑功能恢复和苏恢复和苏醒醒有一定作用有一定作用主要用于急性颅脑外伤和脑手术所引起的主要用于急性颅脑外伤和脑手术所引起的意意识障碍识障碍23PPT学习交流抗氧化剂抗氧化剂 如维生素如维生素E E ，司来吉兰，司来吉兰非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 如布洛芬、消炎痛如布洛芬、消炎痛雌激素雌激素抗抗 - -淀粉样蛋白
19、药淀粉样蛋白药神经生长因子神经生长因子人参，党参，绞股蓝，红景天，灵芝等人参，党参，绞股蓝，红景天，灵芝等四四 其他类其他类24PPT学习交流ADAD脑组织脑组织自由基增加，脂质过氧化。自由基增加，脂质过氧化。 维生素维生素E E 可适度减缓可适度减缓ADAD进程；进程；维维生生素素C C 具具有有清清除除自自由由基基和和抗抗氧氧化化作作用用，能能够够稳稳定细胞膜。长期服用维生素定细胞膜。长期服用维生素C C可预防可预防ADAD。司司来来吉吉兰兰 为为MAO-BMAO-B抑抑制制剂剂，具具抗抗氧氧化化作作用用，可可改改善善ADAD病人的认知能力。病人的认知能力。抗氧化剂抗氧化剂25PPT学习交
20、流X服用服用布洛芬、消炎痛布洛芬、消炎痛者者AD发生率仅为对照组的发生率仅为对照组的1/2X美美国国老老化化研研究究所所（NIA）发发现现：服服用用过过阿阿司司匹匹林林以以外外的的消消炎炎镇镇痛痛药药（anti-infalmmatorydrugs）的的人人患患AD的的相对危险性明显降低相对危险性明显降低X早早期期观观察察到到的的关关节节炎炎病病人人较较少少患患AD，提提示示消消炎炎镇镇痛痛药可减少患药可减少患AD的危险性的危险性非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（NASID）26PPT学习交流雌激素雌激素 雌雌激激素素具具有有自自由由基基清清除除作作用用和和神神经经细细胞胞营营养养作作用。用。 美美
21、国国对对11241124名名（平平均均年年龄龄74.274.2岁岁）妇妇女女随随访访5 5年年；968968名名从从未未用用过过雌雌激激素素，其其中中158158名名（16.3%16.3%）患患了了ADAD；156156名名曾曾于于绝绝经经后后用用过过雌雌激激素素，9 9名名（5.8%5.8%）患患了了ADAD27PPT学习交流雌激素与雌激素与ADAD：v将将成成年年雌雌鼠鼠卵卵巢巢切切除除后后，海海马马CA-1CA-1区区锥锥体体细细胞胞的的树树突突在在6 6天内逐渐天内逐渐减少减少；雌激素替代疗法可逆转；雌激素替代疗法可逆转v卵卵巢巢切切除除2828周周后后，学学习习记记忆忆功功能能下下降
22、降，脑脑内内胆胆碱碱能能神神经经递质减少；雌激素替代疗法可改善递质减少；雌激素替代疗法可改善 v雌激素可阻止脑内雌激素可阻止脑内NGF mRNANGF mRNA水平下降水平下降v雌激素雌激素可介导可介导APPAPP的聚集的聚集，从而减少，从而减少 - -淀粉酶的聚集淀粉酶的聚集v绝绝经经期期妇妇女女血血浆浆ApoEApoE水水平平增增高高，雌雌激激素素替替代代疗疗法法可可使使血血浆浆ApoEApoE水平显著减低水平显著减低28PPT学习交流抗抗 - -淀粉样蛋白药淀粉样蛋白药减少减少A生成生成APP为为A的前体蛋白，可采用的前体蛋白，可采用基因疗法封闭基因疗法封闭APP基因基因，使，使APP含
23、量减少，从而含量减少，从而A的生成随之减少。的生成随之减少。合适的溶酶体抑制剂可防止合适的溶酶体抑制剂可防止APP水解生成水解生成A。选择性地。选择性地升升高高分泌酶或抑制分泌酶或抑制、分泌酶分泌酶的活性能阻止的活性能阻止A的的生成，晚期糖基化终产物生成，晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂可阻止抑制剂可阻止A成熟。成熟。抑制抑制A沉积沉积环糊精环糊精(cyclodextrin)、利福霉素、利福霉素(Rifamycin)、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通等，可通过过A中央疏水区合成的短肽等抑制中央疏水区合成的短肽等抑制A的纤维形成。苯并呋
24、的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也可阻断喃类衍生物、刚果红也可阻断A聚集。聚集。29PPT学习交流美金刚（美金刚（Memantine）是是NMDA（N-甲基甲基-D-天门冬氨酸）天门冬氨酸）受体拮抗剂受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度作为唯一获得批准用于中重度AD治疗药物，已在美治疗药物，已在美国上市，且与国上市，且与AchEI有协同作用。有协同作用。谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂30PPT学习交流神经生长因子神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF）尚尚未未发发现现NGF与与AD的的直直接接关关系系，但但NGF能能减减少少中中枢枢胆胆碱碱能能神经原的死亡神经原的死亡
25、，但，但NGF不能通过不能通过BBB，可用三种方法解决：，可用三种方法解决：将将 NGF融融 合合 入入 一一 种种 transferrin（ 转转 移移 素素 ） 单单 抗抗 中中（transferrin存在于大脑毛细血管内皮细胞上）存在于大脑毛细血管内皮细胞上）将能产生将能产生NGF的重组成纤维细胞转移入脑内的重组成纤维细胞转移入脑内利利用用能能促促进进脑脑内内NGF生生物物合合成成的的药药物物：IL-1，糖糖皮皮质质激激素素，甲状腺素等甲状腺素等 神经营养物质神经营养物质31PPT学习交流中成药和单味药 醒脑冲剂醒脑冲剂 加味当归芍药散加味当归芍药散 可改善可改善ADAD患者的精神状态患
26、者的精神状态 三七三七 改善记忆力和认知功能；抑制改善记忆力和认知功能；抑制淀粉样蛋白损伤；淀粉样蛋白损伤； 抗氧化剂脑抗氧化剂脑保护作用保护作用 红景天红景天 可改善模型大鼠大脑、海马中可改善模型大鼠大脑、海马中CATCAT、GSH-PXGSH-PX的含量，从而提高的含量，从而提高对脑内过量自由基的清除。对脑内过量自由基的清除。 海风藤海风藤 可选择抑制可选择抑制-APP-APP基因表达，其提取物基因表达，其提取物HS2HS2能降低参与能降低参与APP APP 代代谢的谢的PS-1PS-1和和BACE mRNABACE mRNA的含量，减少脑内的含量，减少脑内AA沉积，为从基因角度防治沉积，为从基因角度防治ADAD的发生提供了一定的依据。的发生提供了一定的依据。 益智仁、丹参、钩藤益智仁、丹参、钩藤 研究发现均具有抑制乙酰胆碱酯酶作用。研究发现均具有抑制乙酰胆碱酯酶作用。 目前公认的单味药主要有：目前公认的单味药主要有：人参、何首乌、五味子、三七、益智仁、人参、何首乌、五味子、三七、益智仁、银杏叶提取物、石杉碱甲银杏叶提取物、石杉碱甲等。等。32PPT学习交流
