PKPD在抗菌药物中的应用学习教案

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1、会计学1PK PD在抗菌药物在抗菌药物(yow)中的应用中的应用第一页，共36页。n n 当当前前随随着着抗抗菌菌药药物物使使用用的的增增加加，细细菌菌耐耐药药迅迅速速变变迁迁，而而新新的的抗抗菌菌药药物物研研发发严严重重滞滞后后，为为了了( (ww i i l le e) )减减少少和和预预防防耐耐药药菌菌的的产产生生，国国家家相相继继出出台台了了多多种种政政策策来来确确保保抗抗菌菌药药物物的的合合理理应应用用，如如何何应应用用现现有有的的抗抗菌菌药药物物对对抗抗感感染染性性疾疾病病是是一一个个严严峻峻的的问问题题。n nP PK K/ /P PDD理理论论的的临临床床应应用用是是发发挥挥现

2、现有有抗抗菌菌药药物物治治疗疗潜潜力力的的可可靠靠策策略略之之一一。第1页/共35页第二页，共36页。目录(ml)一、抗菌药物一、抗菌药物PKPK和和PDPD相关概念相关概念二、抗菌药物二、抗菌药物PK/PDPK/PD的分类的分类(fnli)(fnli)三、基于三、基于PK/PDPK/PD特性的给药方案优化设计特性的给药方案优化设计第2页/共35页第三页，共36页。一、抗菌药物一、抗菌药物(yow)PK(yow)PK和和PDPD相关概相关概念念第3页/共35页第四页，共36页。抗菌药物PK和PD相关(xinggun)概念n n 药物代谢动力学（药物代谢动力学（PharmacokineticsP

3、harmacokinetics，PKPK）：是研究药物通过各种途径进入）：是研究药物通过各种途径进入(jnr)(jnr)体内的吸收、分布、代谢和消除，即体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADMEADME过程中药物浓度随时间变化的过程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。动态规律的一门科学。n n药物效应动力学（药物效应动力学（PharmacodynamicsPharmacodynamics，PDPD）：是研究药物对机体功能的影）：是研究药物对机体功能的影响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂量与效应之间的关系的规律的响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂量与效应之间的关系的规律的

4、科学。科学。患者患者微生物微生物药物药物P PK KP PD D免疫免疫免疫免疫感染感染感染感染耐药耐药耐药耐药毒性毒性毒性毒性第4页/共35页第五页，共36页。药药代代动动力力学学（P PK K）第5页/共35页第六页，共36页。药药代代动动力力学学（P PK K）n n常见药物的清除常见药物的清除(qngch)(qngch)途径途径第6页/共35页第七页，共36页。药药代代动动力力学学（P PK K）相相关关( (x xi i n ng gg gu u n n) )参参数数uCmax：峰浓度uTmax：达峰时间uAUC：浓度-时间曲线（曲线下面积）uVd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体

5、内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶性及蛋白结合率密切相关）uT1/2：消除半衰期uCL：清除率：单位时间内多少容积血浆(xujing)中的药物被清除干净TmaxTmax第7页/共35页第八页，共36页。药药效效( (y y o o x xi i o o) )动动力力学学（P PDD）主主要要指指标标第8页/共35页第九页，共36页。药药效效( (y y o o x xi i o o) )动动力力学学（P PDD）主主要要指指标标n nPAEPAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用或是的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理

6、功能恢复缓慢有关。在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。n n其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。n n对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的PAEPAE；n n对于对于(duy)(duy)革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAEPAE，这些药物包括：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等。这些药物包括：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等。n n多数多数 内酰胺类对革兰阴性菌表现为短内酰胺类对革兰阴性菌表

7、现为短PAEPAE或无或无PAEPAE；n n但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAEPAE。第9页/共35页第十页，共36页。药药效效动动力力学学（P PDD）主主要要( (z zh h y y o o) )指指标标MIC：最低抑菌浓度(nngd)MBC：最低杀菌浓度(nngd)MEC：最低有效浓度(nngd)MPC：防耐药突变浓度(nngd)MSW：耐药突变选择窗PAE：抗生素后效应第10页/共35页第十一页，共36页。二、抗菌药物二、抗菌药物(yow)PK/PD(yow)PK/PD的分类的分类第11页/共35页第十二页，共36页。抗抗菌菌药药物物( (y

8、 y o oww ) )P PK K/ /P PDDn n抗抗菌菌药药物物P PK K/ /P PDD是是将将药药物物浓浓度度与与时时间间和和抗抗菌菌活活性性结结合合起起来来，阐阐明明抗抗菌菌药药物物在在特特定定( (t t d d n ng g) )剂剂量量或或给给药药方方案案下下血血液液或或组组织织浓浓度度抑抑菌菌或或杀杀菌菌效效果果的的时时间间过过程程。n n因因此此基基于于P PK K/ /P PDD原原理理制制定定的的抗抗菌菌药药物物治治疗疗方方案案，可可使使抗抗菌菌药药物物在在人人体体内内达达到到最最大大杀杀菌菌活活性性和和最最佳佳临临床床疗疗效效和和安安全全性性，并并减减少少细细

9、菌菌耐耐药药性性的的发发生生和和发发展展。第12页/共35页第十三页，共36页。PK/PD相相关关(xinggun)参参数数药代动力学药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积) T1/2(半衰期半衰期 ) Vd(表观分布表观分布(fnb)容积容积) CL(清除率清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度 )MBC(最低杀菌(shjn)浓度)MPC(防耐药突变浓度 )PAE(抗生素后效应 )PK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMIC第13页/共35页第十四页，共36页。抗抗菌菌药药物物(

10、(y y o oww ) )P PK K/ /P PDD分分类类第14页/共35页第十五页，共36页。时间(shjin)依赖性抗菌药物血药浓度4-5个MIC时，增加(zngji)浓度不增加(zngji)杀菌效果。一般来说TMIC大于给药间隔的4060%时，临床(lnchun)疗效较好。但不同的药物各有不同。总药量不变，增加给药次数。第15页/共35页第十六页，共36页。时时间间( (s sh h j ji i n n) )依依赖赖性性且且长长P PA AE E抗抗菌菌药药物物n n该类药物虽然是时间该类药物虽然是时间(shjin)(shjin)依赖性，但由于依赖性，但由于PAEPAE或或T1/

11、2T1/2较长，使其抗菌作较长，使其抗菌作用持续时间用持续时间(shjin)(shjin)延长。延长。n n疗效相关参数：疗效相关参数：AUC024/MICAUC024/MICn n一般推荐日剂量分一般推荐日剂量分2 2次给药方案。次给药方案。第16页/共35页第十七页，共36页。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度(nngd)，与时间关系不大。氨基氨基氨基氨基(nj)(nj)(nj)(nj)糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B B B B、达托霉素、达托霉素、达托霉素、达托霉素杀菌

12、作用(zuyng)取决于峰浓度，而与作用(zuyng)时间关系不密切。血药峰浓度越高，清除致病菌的作用(zuyng)越强。多数药物具有较长的PAE。浓浓浓浓度度度度依依依依赖赖赖赖性性性性抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物第17页/共35页第十八页，共36页。各各类类抗抗菌菌药药物物( (y y o oww ) )的的P PK K/ /P PDD特特点点第18页/共35页第十九页，共36页。三、基于三、基于(jy)PK/PD(jy)PK/PD特性的给药方案特性的给药方案优化设计优化设计第19页/共35页第二十页，共36页。1 1. . -内酰胺类n n-内酰胺类多属于时间依赖性内酰胺类多属于时间

13、依赖性抗菌药物，多数无或仅有短的抗菌药物，多数无或仅有短的PAEPAE（碳青霉烯类除外）。（碳青霉烯类除外）。n n疗效相关疗效相关(xinggun)(xinggun)参数：参数：n n%T%TMICMIC给药方案优化：增加给药次数延长滴注时间/采用(ciyng)持续静脉滴注考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每1224h给药1次就能够持续维持有效的血浆药物浓度第20页/共35页第二十一页，共36页。增加给药次数比增加给药剂量临床(lnchun)疗效更好，所有给药方式中给予3gq6hivdrip，%TMIC的时间最长，其次是3gq8hivdrip。增加(zngji)给药次数 头头孢孢哌哌

14、酮酮舒舒巴巴坦坦（舒舒普普深深）第21页/共35页第二十二页，共36页。哌哌拉拉西西林林( (x x l l n n) )他他唑唑巴巴坦坦（特特治治星星）背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较(bjio)哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果。目的：计算达到50%TMIC*的可能性，研究最佳给药方式。AryunKimet.Volume27,Number11,2007延长输注时间(shjin)or持续静滴第22页/共35页第二十三页，共36页。碳碳青青霉霉烯烯类类（长长P PA AE E）美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果(xiogu)比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

15、%TMIC43.91%45.77%l两种给药方法的%TMIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间(shjin)。l5000例回顾性地比较研究表明：l对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期l美平的总给药量较少（13gvs18g；p）l有效率与1g,q8h相同Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.第23页/共35页第二十四页，共36页。碳碳青青霉霉烯烯类类（长长P PA AE E）理论上可以延长给药时间(shjin)，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间(shjin)可以得

16、到更好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间(shjin)3小时，亚胺培南2小时，或者泵入给药。美平500mg点滴(dind)30分钟或3小时时的血药浓度DandekarPK,etal.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.第24页/共35页第二十五页，共36页。2 2. . 氨氨氨氨基基基基( ( n nj j ) )糖糖糖糖苷苷苷苷类类类类n n属浓度依赖性抗菌药物，属浓度依赖性抗菌药物，PAEPAE较长，约，且其较长，约，且其PAEPAE也具有浓度也具有浓度依赖性。依赖性。n n 疗效相关疗效相关(xinggun)(

17、xinggun)参数：参数：n nCmax/MIC810Cmax/MIC810；n nAUC024/MIC100AUC024/MIC100。给药方案优化：每日剂量一次性给予考虑到耳肾对这类药物的摄取具有(jyu)“饱和性”，这种给药方式在获得抗菌作用所需较高Cmax的同时，有能减少毒性。第25页/共35页第二十六页，共36页。第26页/共35页第二十七页，共36页。3 3. . 大大环环内内酯酯类类红霉素、罗红霉素短PAE且短T1/2的时间依赖性抗菌药物疗效评价(pngji)参数：%TMIC：为4050需要每日分次给药。 n n 克拉霉素、阿奇霉素克拉霉素、阿奇霉素n n长长PAEPAE且长且

18、长T1/2T1/2的时间依赖的时间依赖性抗菌药物性抗菌药物n n疗效评价疗效评价(pngji)(pngji)参数：参数：n nAUC024/MICAUC024/MICn n可每日给药一次。可每日给药一次。n n阿奇霉素给药阿奇霉素给药3 3天后，停药天后，停药7 7天，组织中仍能保持有效血天，组织中仍能保持有效血药浓度。药浓度。第27页/共35页第二十八页，共36页。4.喹喹诺诺酮酮类类n n属于有一定属于有一定PAEPAE的浓度的浓度(nngd)(nngd)依赖依赖性抗菌药物。性抗菌药物。n n 疗效相关参数：疗效相关参数：n nAUC024/MICAUC024/MIC；n nCmax/MI

19、CCmax/MIC。给药方案优化：(1)左氧氟沙星、莫西沙星等每日剂量一次给药；(2)环丙沙星由于半衰期短且不良反应有一定浓度依赖性，仍采用(ciyng)每日剂量分23次给药的方式。第28页/共35页第二十九页，共36页。喹诺酮类lMPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度l实验表明MPC通常高于MIC4-8倍l近年来在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比（TMSW）和MPC。l优点：能预测在达到清除感染目的同时(tngsh)，兼顾防止耐药的产生。Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;4

20、7:440-441.第29页/共35页第三十页，共36页。喹喹诺诺酮酮类类氟喹诺酮对肺炎链球菌的游离(yul)药物AUC24/MIC莫西沙星的AUC/MIC值最高，抗肺炎(fiyn)链球菌活性强，并能预防耐药菌产生。第30页/共35页第三十一页，共36页。5 5. . 四四环环素素类类n n四环素、多西环素、米诺环素。四环素、多西环素、米诺环素。n n属于长属于长PAEPAE的时间依赖性抗菌药物。的时间依赖性抗菌药物。n n 疗效疗效(lioxio)(lioxio)相关参数：相关参数：AUC024/MICAUC024/MIC给药方案(fngn)优化：米诺环素第31页/共35页第三十二页，共36

21、页。6 6. . 甘甘氨氨酰酰环环素素类类（替替加加环环素素）n n属于有一定属于有一定PAEPAE的时间的时间(shjin)(shjin)依赖性抗菌药物。依赖性抗菌药物。n n 疗效相关参数：疗效相关参数：AUC024/MICAUC024/MICn n靶值：靶值：n n替加环素的血浆蛋白结合率为替加环素的血浆蛋白结合率为71%89%71%89%，n n当白蛋白水平低时，临床抗菌疗效为当白蛋白水平低时，临床抗菌疗效为57%57%；n n当白蛋白水平低时，临床抗菌疗效增至当白蛋白水平低时，临床抗菌疗效增至93%93%给药方案优化：常规(chnggu)：首剂100mg后，50mgq12h。对于低蛋

22、白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆菌感染者：首剂200mg后，100mgqd。第32页/共35页第三十三页，共36页。7 7. . 糖肽类n n万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁n n属于长属于长PAEPAE的时间依赖性抗菌药物的时间依赖性抗菌药物(yow)(yow)。n n 疗效相关参数：疗效相关参数：AUC024/MICAUC024/MIC给药方案优化：常规(chnggu)：500mgq6h或1gq2h，每次滴注时间60min以上。重症时：可增加维持剂量或持续滴注。万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的关键和常用的方法。建议谷浓度：1520mg/L。过低（10mg/L）时易诱发耐药。第33页/共35页第三十四页，共36页。不足之处，欢迎(hunyng)批评指正！谢谢！第34页/共35页第三十五页，共36页。内容(nirng)总结会计学。AUC：浓度(nngd)-时间曲线（曲线下面积）。药效动力学（PD）主要指标。多数内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE。血药浓度(nngd)4-5个MIC时，增加浓度(nngd)不增加杀菌效果。对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期。短PAE且短T1/2的时间依赖性抗菌药物。克拉霉素、阿奇霉素。谢谢。第34页/共35页第三十六页，共36页。