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1、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 儿二科 陈 荣2021/8/311定义l噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH)，又称噬血细胞综合征(HPS)，是一组南活化的淋巴细胞和组织细胞过度增生但免疫无效、引起多器官高炎症反应的临床综合征。2021/8/312特点lHLH以发热、肝脾肿火、肝功能损害、血细胞减少和组织细胞噬血现象(主要见于骨髓、肝脾和淋巴结)为主要临床特征，起病急、病情进展迅速、病死率高。2021/8/313发病机制l目前认为主要发病机制在于NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)功能低下，不能及时有效地清除病毒或其他抗原持续刺激和活化免疫细胞，导致淋巴细胞和组织细胞增殖并大量释放多种细胞因子
2、(所谓“细胞冈子风暴”)，引起多器官高炎症反应和组织损伤。2021/8/314诊断l 虽然对HLH发病机制和免疫学异常等方面的了解不断深入，但临床上HLH的诊断仍主要基于非特异性临床表现和实验室检查结果。目前国际上权威和广泛采用的HLH诊断标准是国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案(表1)。2021/8/3152021/8/316l注：以下临床表现支持诊断：脑脊液单核细胞数和(或)蛋白增高、黄疸、肝酶增高、低蛋白血症、低钠血症、LDH增高；骨髓中未发现噬血现象并不能排除HLH，必要时可定期监测复查；血清铁蛋白10 000g/L对于HLH的诊断敏感性及特异性均在90以上；NK细胞活性检测及
3、sCD25测定对于HLH具有较高的敏感性和特异性，但一般的实验室开展有困难。Hb：血红蛋白；ANC：嗜中性粒细胞绝对计数；PLT：血小板。2021/8/317l根据国际组织细胞协会诊疗指南，HLH分为原发性和继发性(sHLH)两种类型。原发性HLH主要包括家族性HLH(FHL)和具有HLH相关基冈缺陷的免疫缺陷综合征。目前已知多种基因突变与HLH密切相关。2021/8/318lsHLH主要继发于以下情况：(1)感染：各种感染(细菌、病毒、真菌、结核、原虫感染)均可引起sHLH，其中病毒感染尤其EBV感染最常见；(2)风湿免疫性疾病：系统性幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋
4、巴细胞增生综合征(ALPS)等可以合并HLH，发生巨噬细胞活化综合征(MAS)，现一般将其归属于sHLH范畴；(3)血液病：恶性淋巴瘤(尤其T细胞或NK细胞淋巴瘤)、白血病(尤其T细胞型)、造血干细胞移植(HSCT)后均可能继发HLH。2021/8/319鉴别诊断l1原发性和sHLH的鉴别：原发性和sHLH在发病机制、治疗及预后方面有所差别。原发性HLH具有家族遗传倾向和基因缺陷，一般发病年龄较早、病情较重、易于反复，HSCT（造血干细胞移植）为目前惟一根治性治疗手段。sHLH一般无家族史或基因缺陷，但多有明确的诱因或基础疾病，病情相对较轻，一般不需要HSCT治疗，故即使符合HLH临床诊断标准
5、，也需尽量及时检查是否存在HLH相关基因的突变，明确HLH类型，指导临床合理治疗。2021/8/31102021/8/3111鉴别诊断l2HLH与其他疾病的鉴别：目前HLH，尤其是sHLH的诊断主要基于非特异性的临床表现和实验室检查，因此需对下述临床表现与HLH相似的疾病进行鉴别，并警惕该疾病继发HLH的可能：重症感染：重症感染、全身炎症反应综合征、多器官功能衰竭综合征等。同时，HLH治疗过程可能再次发热，应注意鉴别是HLH复发或是继发感染。血液病：朗格罕细胞组织细胞增生症、骨髓增生异常综合征、自身免疫性溶血性贫血等可有血象改变、肝脾肿大、肝功能异常等类似于HLH，需加以鉴别。2021/8/3
6、112治疗lHLH病情进展迅速，病势凶险，FHL如不及时治疗其生存时间很少超过2个月，所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH，建议尽早由儿科血液病专科医师会诊。符合HLH临床诊断标准，或高度怀疑HLH而未完仝达到诊断标准但病情进展迅速者，应立即开始治疗；病情进展较为缓慢的患儿，可观察至达到诊断标准后开始采用HLH方案治疗。2021/8/3113l1原发性HLH的治疗：一旦确诊，尽早按HLH-2004方案治疗，有条件的应尽早行HSCT方能根治。HLH-2004方案是目前国际上最常用的HLH治疗方案，主要由糖皮质激素、依托泊苷(VP16)和环孢素A(CSA)组成，其主要理念在于抑制淋巴细胞
7、和巨噬细胞活化、控制细胞因子风暴和高炎症反应。2021/8/3114l2sHLH的治疗：由于HLH病因复杂、疾病轻重差别较大部分病例可不需要完全按照HLH-2004方案进行治疗。对于感染相关的HLH，应重点根据病因治疗原发病，在治疗基础疾病的基础上酌情使用HLH-2004方案。对于病情稳定、临床症状轻，可先加用糖皮质激素。如不能控制者，可加用CSA及VP-16。但临床资料表明EBV相关HLH，早期应用VP-16效果较好。对于MAS，强烈免疫抑制治疗(如大剂量甲泼尼龙、CSA/DEX方案)及大剂量丙球应用一般效果良好，无效才推荐采用HLH-2004方案治疗。2021/8/3115 对于肿瘤相关的
8、HLH，既要积极治疗原发肿瘤，也要针对HLH进行治疗以抑制炎症反应但具体用药及顺序需要根据患者病情个体化制定，对于HLH-2004方案治疗无效或复发者(超过1次)，建议尽早进行HSCT。2021/8/3116l3对症支持治疗：HLH病情危重，加强对症支持治疗，合理处理出血、感染和多脏器功能衰竭等并发症是降低死亡率的关键。治疗过程中要加强血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质的监测，对于凝血功能异常者，应适当应用止血药物，积极补充凝血因子，必要时输注红细胞、血小板。要加强脏器功能保护，预防真菌、卡氏肺囊虫等机会性感染。对于持续病毒感染者，可每4倜输注丙种球蛋白05g(kg次)。血浆置换或血液灌流可以
9、去除血液中的细胞因子，对于重症病例可能有一定帮助。2021/8/3117l4HSCT：HSCT为HLH重要治疗手段，尤其是提高原发性HLH患者生存率的关键。HSCT的指征包括：原发性HLH；NK细胞活性持续降低；虽无明确阳性家族史或基因突变，但诱导治疗8周仍未缓解；HLH停药后复发者。移植方式方面骨髓移植、脐带血移植、外周血干细胞移植国际上均有采用。关于移植时机，是否疾病缓解后进行移植成功率高于疾病活动期移植尚有争议。2021/8/3118l5挽救治疗：尽管HLH-94方案在治疗HLH上取得巨大成功，但仍有相当一部分患者治疗效果欠佳或复发。对于治疗反应小佳的患者，应尽早采用更为强烈的治疗方案，
10、与难治性HLH不同的是，对于HI。H标准治疗反应良好而停药后复发的息暂，若再次采用初始的标准方案治疗一般仍有效”：冗ljjj关于难治性及复发性HLH的挽救治疗经验不多现列出部分方案供参考：2021/8/3119l(1)抗人胸腺球蛋白(ATG)l(2)环磷酰胺+长春地辛+泼尼松(COP方案)l(3)氟达拉滨联合大剂量激素2021/8/3120l6疗效评估：评估的内容包括常规体检、|血常规、生化指标(转氨酶、甘油三酯、肌酐)、纤维蛋白原、血清铁蛋白、CSA浓度。活化部分凝血活酶时问(APTT)、血浆凝血醇原时间(PT)根据临床需要进行复查。对于HLH-2004方案治疗者，胸部、腹部及头颅的影像学检
11、查在第1、9、27和40周进行。2021/8/3121预后lHLH曾经是一个致命性的疾病。在国际组织细胞协会的方案出台之前，儿童HLH的1年生存率接近于0，HLH-94方案引入之后，患者的5年总体生存率达到54，FHL患儿HSCT后的总体生存率为62t。随着减低剂量预处理的采用和治疗经验的积累，部分治疗中心的HSCT存活率可以达到92。而继发性HLH中，据报道EBV相关HLH的死亡率在1824。临床研究表明年龄小(6月龄)、病程大于1个月、中枢神经系统受累、白蛋白水平低(2000 UL)、NK细胞比例明显下降(3)、EBV感染相关HLH预后较差。2021/8/3122 谢谢谢谢2021/8/3123部分资料从网络收集整理而来，供大家参考，感谢您的关注！
