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1、弥漫大B细胞淋巴诊治指南 临沂市沂水中心医院血液科 陈坤红 简介近近年年来来，弥弥漫漫大大B B细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤（DLBCLDLBCL）的的基基础础研研究究、诊诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。断标准及治疗等方面取得了巨大进展。 为为提提高高我我国国临临床床医医生生对对DLBCLDLBCL诊诊断断、鉴鉴别别诊诊断断及及规规范范化化治治疗疗水水平平，中中华华医医学学会会血血液液学学分分会会和和中中国国抗抗癌癌学学会会淋淋巴巴瘤瘤专专业业委委员会参考员会参考ESMO DLBCLESMO DLBCL指南，结合我国实际情况制定了此指南。指南，结合我国实际情况制定了此指南。DLBCL的统计学DLB
2、CL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率约占NHL的31%34%，在亚洲国家一般大于40%。我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。 目录1、DLBCL的定义2、 DLBCL的诊断、分期及预后判断3、 DLBCL的治疗推荐DLBCL的定义弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤( (DLBCLDLBCL) )为侵袭性大为侵袭性大B B淋巴细胞肿瘤，呈弥淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞漫性
3、生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的两倍。核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的两倍。DLBCL的临床特征l可发生于任何年龄，高峰年龄为可发生于任何年龄，高峰年龄为50-7050-70岁，男性岁，男性 稍多见于女性稍多见于女性l淋巴结肿大淋巴结肿大l40%40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器组织和各种脏器l多为临床多为临床III-IVIII-IV期期 DLBCLWHO的2008年分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为： 中心母细胞型 免疫母细胞型 间变型 特殊
4、的少见亚型如纵膈大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和富于T细胞/组织细胞型等。2008 WHO将DLBCL分为三大类型DLBCLDLBCL亚型亚型富于T细胞/组织细胞DLBCL原发性CNS DLBCL原发性皮肤DLBCL，腿型EBV阳性老年DLBCL其他其他DLBCL原发性纵隔(胸腺) DLBCL伴慢性炎症的DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病ALK阳性DLBCL浆母细胞性淋巴瘤起自HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL原发性渗出性淋巴瘤DLBCL DLBCL ，NOSNOS常见形态学变型常见形态学变型免疫母细胞性中心母细胞性变异性罕见形态变异型罕见形态变异型分子学亚群分子学亚群生发中心
5、B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群免疫组化亚群CD5+ DLBCL生发中心B细胞样(GCB)非生发中心B细胞样(Non-GCB)两种交界性两种交界性( (灰区灰区) )淋巴瘤：淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤2008 WHO分类凸显四大特点 l不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。l分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。l表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。l列出两种交界性淋巴瘤，有助于
6、病理和临床医生进一步研究。目录DLBCLDLBCL简要介绍简要介绍DLBCLDLBCL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断DLBCLDLBCL的治疗推荐的治疗推荐DLBCL的发生干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心生发中心淋巴结淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞生发中心生发中心DLBCLDLBCL非生发中心非生发中心DLBCLDLBCL生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系生发中心生发中心B B细胞细胞记忆细胞记忆细胞浆细胞浆细胞“童贞细胞童贞细胞”DLBCL的病理诊断典型的免疫表型：典型的免疫表型：泛泛B B细胞表型：细胞表型：CD45
7、+CD45+、CD20+CD20+、PAX5+PAX5+、CD3-CD3-生发中心型生发中心型DLBCLLBCL：CD10+CD10+或或BCL-6+BCL-6+，IRF4/MUM1-IRF4/MUM1-非生发中心型非生发中心型DLBCLDLBCL：CD10-CD10-、IRF4/MUM1+IRF4/MUM1+；或或BCL-6-BCL-6-、IRF4/MUM1-IRF4/MUM1-诊断有赖于病理检查诊断有赖于病理检查l初次诊断推荐切除或部分切除活检l粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等l应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指
8、导意义逐渐被重视DLBCL的分期Ann Arbor/CotswordsAnn Arbor/Cotswords分期系统分期系统I期侵犯单个淋巴结区域 (I)侵犯单个结外部位 (IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧 (II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯 (III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或两者均侵犯 (IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-
9、6DLBCL的体能状态评分ECOGECOG ( (美国东部肿瘤协作组美国东部肿瘤协作组) )评分评分0正常生活1有症状，但不需要卧床，生活能自理250%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾350%以上时间需要卧床，需要特殊照顾4卧床不起DLBCL的预后判断-临床IPI国际预后指数国际预后指数(IPI)(IPI)风险分组风险分组风险数风险数5年年低危0或170%-80%70%-80%低-中危250%-60%50%-60%高-中危340%-50%40%-50%高危4或520%-30%20%-30%年龄调整的国际预后指数年龄调整的国际预后指数(aaIPI)(aaIPI)年龄： 60岁体能状态评分： 2分
10、LDH： 正常值结外受累部位： 2个疾病分期： III或IV期 适用于年龄60岁的患者体能状态评分： 2-4LDH： 正常值疾病分期： III或IV期 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794目录DLBCLDLBCL简要介绍简要介绍DLBCLDLBCL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断DLBCLDLBCL的治疗推荐的治疗推荐DLBCL的治疗前评估 l病史l体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、
11、全身皮肤l体能状态l实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白l骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵l乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测l影像学检查胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI有条件者可以PET-CT替代CT疗效标准 (非PET-CT)治疗反应治疗反应体查体查淋巴结淋巴结淋巴结肿块淋巴结肿块骨髓骨髓*完全缓解正常正常正常正常不确定的完全缓解正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定部分缓解正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以
12、上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关复发或进展肝/脾增大，新病灶新发或增大新发或增大复发*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244修正疗效标准 (含PET-CT)疗效疗效定义定义结内肿块结内肿块肝、脾肝、脾骨髓骨髓完全缓解所有病灶的证据均消失1. 治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET转为阴性的任何大小淋巴结；2. FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴
13、性部分缓解可测量病灶缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小50%；其他结节大小未增加1. 治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶2. FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小50%；肝脾没有增大如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确SPD，最大垂直径乘积之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86修正疗效标准 (含PET-CT)疗效疗效定义定义结内肿块结内肿块肝、脾肝、脾骨髓骨髓疾病稳定未达完全缓解、部分缓解或进展1. 治疗前FDG高亲和性或PET阳性；
14、治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；2. FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变-复发或进展任何新增加的病灶或原病灶，直径增大50%出现任何径线1.5 cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1cm的单病灶的最大径增大50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大50%新发或复发SPD，最大垂直径乘积之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86DLBCL的治疗历程 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美
15、罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。 20002000年以后，随着美罗华的引入，年以后，随着美罗华的引入，R-CHOPR-CHOP极大提高了极大提高了DLBCLDLBCL的生存率，成为了的生存率，成为了DLBCLDLBCL的治的治疗金标准。疗金标准。DLBCL的分层标准预后较差预后较差aaIPI=1和和/或伴大包块或伴大包块13%13%预后良好预后良好aaIPI=0且无大包块且无大包块9%年轻年轻 (60 岁岁)老年老年 (60岁岁)DLBCL患者的一线治疗推荐 老年老年DL
16、BCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻（年轻（60岁） 考虑6-8R-CHOP治疗。 对于其中超高龄（80岁） 若无心功能不全，则推荐6R-miniCHOP21 若存在心功能不全，则慎用阿霉素。如为睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤，在接受化疗后建议行对侧睾丸放疗CNS预防治疗高中危患者，特别是对于一个以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS复发的危险。 睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防治疗。复发/难治性DLBCLl 30%的的DBLCL患者最终复发患者最终复发l 大部分在治疗后早期复发大部分在治疗后早期复发l 一部分患者在治疗后一部分患者在治疗后5年
17、甚至更长时间复发年甚至更长时间复发l 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较发后仍然预后较差差复发/难治性DLBCL的治疗推荐二线化疗方案二线化疗方案美罗华美罗华完全或部分缓解完全或部分缓解干细胞移植支持下的大干细胞移植支持下的大剂量化疗剂量化疗局部放疗局部放疗 (30-(30-40Gy)40Gy)病情稳定或进展病情稳定或进展临床试验临床试验最佳支持治疗最佳支持治疗拟行干细胞移植的患者拟行干细胞移植的患者一线治疗方案R-CHOP:利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松R-剂量调整EPOCH:利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环
18、磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔单抗+减剂量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一线方案R-CEOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松)R-CDOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松)一线巩固治疗：治疗后达CR的高危患者可以考虑进行大剂量化疗+自体造血干细胞移植。二线化疗方案众多，但仍然缺乏标准方案l拟行干细胞移植的患者拟行干细胞移植的患者DHAP 美罗华ESHAP 美罗华GDP 美罗华 ORR53%; CR22%Gem OX 美罗华 ORR78%; CR50%ICE 美罗华MINE 美罗华l不计划干细胞移植的患者不计划干细胞移植的患者临床试
19、验来那度胺美罗华+苯达莫司汀CEPP +美罗华EPOCH +美罗华并发症的治疗1、中枢神经系统侵犯的防治： 存在鼻旁窦、睾丸和骨髓受累、或是LDH升高且由2个或以上结外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤中枢神经系统侵犯风险，可考虑4-8次鞘内注射MTX+_Ara-C或33.5g/m全身性MTX作为预防；若患者同时存在CNS实质受累则考虑行全身MTX加入治疗方案；若患者同时存在软脑膜受累则考虑4-8次鞘内注射MTX+_Ara-C+33.5g/m全身性MTX.2、心脏毒性的防治主要是控制蒽环类药物累积总量，对于老年的患者尤为重要。ADM在450-550mg/ ，EPI低于900mg/,THP低于9
20、00mg/，米托蒽醌小于140 mg/3、乙肝病毒再激活 使用化疗药物或利妥昔单抗均可能引起HBV的再激活，导致爆发性肝炎等严重后果。 在治疗前应监测HBSAg,若阳性应启动抗病毒治疗，并密切检测HBV各指标的变化，在完成肿瘤治疗后至少半年内扔保持抗病毒治疗，有条件达成肝病治疗终点。DLBCL的随访第一年第一年每3个月1次第二年第二年每6个月1次第三年及以后第三年及以后每年1次血常规、肝肾功能、LDH、2-微球蛋白、ECG、肝脏、胰脏、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要检查总结lCD20单克隆抗体的出现使DLBCL的治疗有了突破性进展。l初诊时正确对患者进行危险度分层至关重要（IPI,B细胞来源，double hit)l分层后依据危险度给予足量足疗程治疗l部分高危患者可行一线自体干细胞移植lPET用于DLBCL的疗效评价阳性预测值低l我们中国医生应当切实遵循指南，为癌症患者做出更合适的选择，共同提高疾病的治愈率和患者的生活质量。谢谢 谢谢
