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1、第四十六章第四十六章抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 1目的要求目的要求1、掌握抗肿瘤药分类及代表药；、掌握抗肿瘤药分类及代表药；2、掌握抗肿瘤药共同的不良反应；、掌握抗肿瘤药共同的不良反应；3、掌握常的抗肿瘤药如氮介、环磷酰、掌握常的抗肿瘤药如氮介、环磷酰胺、氨甲喋呤、长春新碱等。胺、氨甲喋呤、长春新碱等。2一、概述一、概述（一）发病概况：（一）发病概况：WHO：全球：每年死于癌症患者达全球：每年死于癌症患者达600万；万；我国：现有癌症病人我国：现有癌症病人200万以上万以上 死于癌症者约有死于癌症者约有130万万 我国城市恶性肿瘤死亡率为我国城市恶性肿瘤死亡率为126.52/10万万 占总死亡人
2、数的占总死亡人数的21.75%，每死亡每死亡5人中就有人中就有1人是恶性肿瘤患者人是恶性肿瘤患者 3癌细胞的特性癌细胞的特性 1、失去控制：生长速度大于死亡速度。、失去控制：生长速度大于死亡速度。2、生生长长迅迅速速：按按指指数数分分裂裂，2n进进行行分分裂，裂，30代代 1kg3、侵侵袭袭性性：到到处处播播种种、开开花花、结结果果、生根生根转移。转移。4癌症发生的原因癌症发生的原因有关：有关：1、环环境境因因素素：工工业业污污染染、化化学学污污染染、病毒感染等病毒感染等2、体体内内因因素素：长长期期的的精精神神紧紧张张平平衡失调衡失调 作作用用人人体体基基因因造造成成人人体体基基因因结结构或
3、功能上错乱。构或功能上错乱。 5治疗治疗 手术手术放疗放疗化疗化疗生物治疗生物治疗 6生物治疗（生物治疗（80年代以后）年代以后） 1、生物反应调节剂、生物反应调节剂:干扰素；干扰素；2、单克隆抗体及其偶联物；、单克隆抗体及其偶联物；3、重组的细胞因子；、重组的细胞因子；4、过继转移的免疫细胞、过继转移的免疫细胞5、肿瘤疫苗；、肿瘤疫苗；6、基因治疗：两种形式、基因治疗：两种形式 7、肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤的生长需要、肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤的生长需要大呈的血和氧的供应大呈的血和氧的供应断粮、饿死。断粮、饿死。 76、基因治疗：、基因治疗：两种形式（两种形式（1） （1）体外导入基因后再输入
4、体内体外导入基因后再输入体内首先从人体内取出细胞，将外源性基因首先从人体内取出细胞，将外源性基因（即具有治疗价值的基因）导入细胞（如（即具有治疗价值的基因）导入细胞（如淋巴细胞），然后将这种细胞扩增输入体淋巴细胞），然后将这种细胞扩增输入体内，从而纠正病的某种基因缺陷。内，从而纠正病的某种基因缺陷。8如如1990年年9月月14日美国一日美国一4岁小女孩，患岁小女孩，患有严重免疫缺陷症，由于缺乏一种先天有严重免疫缺陷症，由于缺乏一种先天性基因性基因腺嘌呤脱胺酶（腺嘌呤脱胺酶（ADA）基因。）基因。将将ADA基因导入患儿自身的淋巴细胞，基因导入患儿自身的淋巴细胞，扩增后输入患儿体内，从而纠正了病儿
5、扩增后输入患儿体内，从而纠正了病儿体内的体内的ADA基因的缺陷。这种治疗风险基因的缺陷。这种治疗风险小，但是扩大规模实行工业化较难小，但是扩大规模实行工业化较难最适合于遗传病的治疗和用于基因工程最适合于遗传病的治疗和用于基因工程疫苗。疫苗。 96、基因治疗：、基因治疗：两种形式（两种形式（2）（2）体内导入体内导入将外源性基将外源性基因直接导入体内。常用的是将基因组因直接导入体内。常用的是将基因组装入病毒中，或用脂质体包裹基因，装入病毒中，或用脂质体包裹基因，然后再将这种含外源性基因的载体直然后再将这种含外源性基因的载体直接注入人体。这种治疗技术难度高，接注入人体。这种治疗技术难度高，但适用于
6、工业化生产但适用于工业化生产 10二、肿瘤细胞生物学和药物治疗的关系二、肿瘤细胞生物学和药物治疗的关系 检查点检查点2G1SG2MG0检查点检查点1Rb基因作用基因作用P53基因作用基因作用负性调节负性调节正性调节正性调节生长因子生长因子周期素周期素/cdksD,E,A,B大多数抗癌药主要作用大多数抗癌药主要作用在在DNA合成阶段合成阶段一些抗癌药主要作用一些抗癌药主要作用在有丝分裂阶段在有丝分裂阶段11（一）细胞周期（一）细胞周期增殖期增殖期静止期静止期12增殖细胞群：增殖细胞群：不断按指数进行分裂不断按指数进行分裂 1、分期分期：四期：四期 （1）G1期期（DNA合合成成前前期期）主主要要
7、是是合合成成mRNA和和蛋蛋白白质质，为为DNA合合成作好准备，约占成作好准备，约占1/2；（2）S期期（DNA合合成成期期）主主要要是是合合成成DNA，同同时时也也合合成成RNA和和蛋蛋白白质，约占质，约占1/4；13（3）G2期期（有丝分裂前期）（有丝分裂前期）DNA合成结束，继续合成合成结束，继续合成RNA和蛋白质，约占和蛋白质，约占1/5；（4）M期期（有丝分裂期）（有丝分裂期）蛋白质蛋白质合成减少，合成减少，RNA停止，细胞核停止，细胞核和细胞浆一分为二，一个母细胞和细胞浆一分为二，一个母细胞分化成两个子细胞，约占分化成两个子细胞，约占1/20。 142、特点、特点 （1）肿瘤生长旺
8、盛；）肿瘤生长旺盛；（2）对药物敏感性高，疗效好。）对药物敏感性高，疗效好。 153、生长比率、生长比率 增增殖殖细细胞胞在在肿肿瘤瘤组组织织中中所所占占的的比比率率（GF）GF高高增增长长迅迅速速的的肿肿瘤瘤如如急急性性白白血血病病，对药物的敏感性高，疗效较好；对药物的敏感性高，疗效较好；GF低低增长慢的肿瘤，如多数的实体癌，增长慢的肿瘤，如多数的实体癌，对药物敏感性低，疗效差。对药物敏感性低，疗效差。 16非增殖细胞群非增殖细胞群（G0期，静止期）期，静止期） 特点特点：（1）该群细胞处于暂时不分裂增殖的静止状态；）该群细胞处于暂时不分裂增殖的静止状态；（2）对对药药物物敏敏感感性性低低，
9、疗疗效效差差，成成为为肿肿瘤瘤治治疗疗的主要障碍；的主要障碍；（3）肿瘤的复发根源，当增殖细胞被大量杀灭）肿瘤的复发根源，当增殖细胞被大量杀灭后或免疫功能下降时，此期细胞可重新后或免疫功能下降时，此期细胞可重新进入增殖周期而导致肿瘤的复发。进入增殖周期而导致肿瘤的复发。 17无增殖力细胞群无增殖力细胞群特点特点：（1）永远不分裂增殖；）永远不分裂增殖；（2）衰老、死亡。）衰老、死亡。（3） 与药物治疗关系不大与药物治疗关系不大18细胞周期的就变化依赖于细胞周期的就变化依赖于（一）（一）正性调节力正性调节力 平衡平衡负性调节力负性调节力19正性调节力正性调节力刺激细胞进入细胞周期的刺激细胞进入细
10、胞周期的生长因子生长因子周期素（周期素（cyclins)周期依赖性激酶（周期依赖性激酶（CDKS） D周期素周期素/cdksG1期期 E周期素周期素/cdks进入并经过进入并经过S期期 A周期素周期素/cdks经过经过S期期 B周期素周期素/cdks经过经过G2期期20负性调节力负性调节力结合到周期依赖性激酶结合到周期依赖性激酶CDKS上抑制它上抑制它们作用的蛋白质们作用的蛋白质由由p53基因及基因及Rb（视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤基因）诱导基因）诱导又称为细胞周期又称为细胞周期“超级煞车超级煞车”21细胞周期调控紊乱原因细胞周期调控紊乱原因1、生长因子功能异常；、生长因子功能异常；2、周
11、期素、周期素/cdk功能异常；功能异常；3、癌基因引起的、癌基因引起的DNA合成异常；合成异常；4、负性调节力的降低。、负性调节力的降低。22（二）细胞凋亡（二）细胞凋亡程序化细胞死亡（程序化细胞死亡（programmed cell death , PCD）。）。是在生理或病理条件下细胞的一种主动死亡是在生理或病理条件下细胞的一种主动死亡方式（过程）方式（过程）是细胞在基因控制下采取的是细胞在基因控制下采取的“自杀自杀”行为。行为。作用：清除衰老和异常细胞，维持细胞多方面作用：清除衰老和异常细胞，维持细胞多方面功能。功能。23大量实验研究结果表明，肿瘤发生机制大量实验研究结果表明，肿瘤发生机制
12、与细胞凋亡失调密切相关。与细胞凋亡失调密切相关。不同基因产物如不同基因产物如p53（抑癌基因）蛋白（抑癌基因）蛋白调控细胞凋亡，对肿瘤细胞生长具有抑调控细胞凋亡，对肿瘤细胞生长具有抑制作用，该基因失活会加强肿瘤细胞的制作用，该基因失活会加强肿瘤细胞的发生与发展。发生与发展。bcl-2（B细胞淋巴瘤基因细胞淋巴瘤基因-2）蛋白抑制）蛋白抑制细胞凋亡。细胞凋亡。24目前有相当的证据表明，大多数抗肿瘤目前有相当的证据表明，大多数抗肿瘤药物通过启动或诱导细胞凋亡过程杀灭药物通过启动或诱导细胞凋亡过程杀灭癌细胞癌细胞 许多抗肿瘤药物通过作用于细胞周期的许多抗肿瘤药物通过作用于细胞周期的S期，损伤肿瘤细胞
13、的期，损伤肿瘤细胞的DNA，从而达到，从而达到抗癌作用。抗癌作用。25细胞凋亡的简单信号通路与过程细胞凋亡的简单信号通路与过程胞质通路胞质通路细胞凋亡细胞凋亡胞膜胞膜细胞因子细胞因子TNF，TGF- 26（三）细胞增殖失控与端粒酶（三）细胞增殖失控与端粒酶蛋白质，能够修补蛋白质，能够修补DNA两端的结构两端的结构端粒。细胞每次分裂，端粒。细胞每次分裂，DNA端粒都会受端粒都会受一点损伤。如果损伤太严重，细胞就会一点损伤。如果损伤太严重，细胞就会死亡，因此端粒酶直接关系到细胞的寿死亡，因此端粒酶直接关系到细胞的寿命。此前人们已经发现，癌细胞往往会命。此前人们已经发现，癌细胞往往会产生格外多的端粒
14、酶，使它们能不断分产生格外多的端粒酶，使它们能不断分裂繁殖。裂繁殖。科学家认为科学家认为80%的癌症与端粒酶过的癌症与端粒酶过多密切相关。多密切相关。27（四）细胞分化（四）细胞分化分化分化人体细胞是由幼稚不人体细胞是由幼稚不 成熟的成熟的细胞转变为结构功能正常细胞的过程细胞转变为结构功能正常细胞的过程高分化高分化低分化低分化目前比较公认的目前比较公认的癌症癌症发生发生 的机理是基的机理是基因突变致因突变致细胞反分化说细胞反分化说。28（五）侵袭和转移（五）侵袭和转移基因突变基因突变移行的细胞不凋亡移行的细胞不凋亡分泌金属蛋白酶分泌金属蛋白酶移行移行29（六）肿瘤抑制基因失活（六）肿瘤抑制基因
15、失活正常细胞分子内带有正常细胞分子内带有抑制细胞的生长和促进细胞的分化。抑制细胞的生长和促进细胞的分化。称为抑癌基因或抗癌基因称为抑癌基因或抗癌基因分子警察分子警察启动有损伤的细胞进行凋亡。启动有损伤的细胞进行凋亡。一旦突变引起癌症一旦突变引起癌症30（七）原癌基因（七）原癌基因在正常人体不表达的在正常人体不表达的癌基因癌基因未被激活、不具有致癌作用的细胞未被激活、不具有致癌作用的细胞癌基癌基因因，保持着控制细胞生长的正常生物学，保持着控制细胞生长的正常生物学功能，功能，病毒感染或理化因素作用，致细胞突病毒感染或理化因素作用，致细胞突变变 癌变癌变.31三、抗肿瘤药分类及有关特性三、抗肿瘤药分
16、类及有关特性（一）分类：按来源分（一）分类：按来源分1、烷化剂、烷化剂2、抗代谢药、抗代谢药3、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤抗生素4、铂类配合物、铂类配合物5、植物来源的抗肿瘤药物、植物来源的抗肿瘤药物6、影响激素的抗肿瘤药、影响激素的抗肿瘤药7、其他、其他 32（一）分类：按作用机制（一）分类：按作用机制嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶等酶等微管微管抗嘌抗嘌药呤药呤抗嘧啶药抗嘧啶药抗叶酸药抗叶酸药干扰干扰RNA转录药转录药激素激素核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂直接破坏直接破坏DNA药药影响蛋白质合成药影响蛋白质合成药抑制微
17、管功能药抑制微管功能药331、干扰核酸合成、干扰核酸合成（1）抗抗嘌嘌药药呤呤药药：抑抑制制嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成6-MP、硫鸟嘌呤；、硫鸟嘌呤；（2）抗抗嘧嘧啶啶药药：抑抑制制嘧嘧啶啶的的生生物物合合成成5-Fu；（3）抗抗叶叶酸酸药药：抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶MTX；（4）核酸还原酶抑制剂：羟基脲；）核酸还原酶抑制剂：羟基脲；（5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；342、破破坏坏DNA结结构构和和功功能能：CTX、丝丝裂裂霉霉素素、顺铂等；顺铂等；3、干干扰扰RNA转转录录的的药药物物：放放线线菌菌素素、柔柔红红霉霉素、阿霉素；素、阿霉素；4、影
18、影响响蛋蛋白白质质合合成成的的药药物物：门门冬冬酰酰胺胺酶酶、紫紫杉醇、秋水仙碱、长春碱等；杉醇、秋水仙碱、长春碱等；5、影影响响体体内内激激素素平平衡衡的的药药物物：肾肾上上腺腺皮皮质质激激素、性激素等。素、性激素等。35（一）药物的分类：按作用周期（一）药物的分类：按作用周期（一一）周周期期特特异异性性药药物物（cell cycle specific agents,CCSA）1、S期期：抗抗代代谢谢药药MTX、6-MP、5-Fu、Ara-c2、M期：抑制有丝分裂药期：抑制有丝分裂药长春长春碱、长春新碱、秋水仙碱等碱、长春新碱、秋水仙碱等 36（二二）周周期期非非特特异异性性药药物物（cel
19、l cycle non-specific agents , CCNSA）1、烷烷化化剂剂CTX、氮氮介介、马马利利兰兰、塞塞替替哌哌等等烷化作用干扰破坏现成的烷化作用干扰破坏现成的DNA；2、抗抗癌癌抗抗生生素素阿阿霉霉素素、更更生生霉霉素素、丝丝裂裂霉素、博来霉素、柔红霉素等；霉素、博来霉素、柔红霉素等；3、其他：强的松、顺铂等。、其他：强的松、顺铂等。 37（二）肿瘤细胞的抗药性（二）肿瘤细胞的抗药性38（三）常见的不良反应（三）常见的不良反应本本类类药药物物选选择择性性低低，毒毒性性大大，对对更更新新率率高高的的组组织织、器器官官、系系统统如如骨骨髓髓、胃胃肠肠道粘膜、生殖系统等受累明显
20、。道粘膜、生殖系统等受累明显。WBC13天；天；血小板血小板9.6天；天；消化道上皮细胞消化道上皮细胞数天。数天。 39有近期毒性和远期毒性反应两大类。有近期毒性和远期毒性反应两大类。近期：共有的毒性反应和特近期：共有的毒性反应和特殊殊毒性反应。毒性反应。 40（一）骨髓造血功能抑制（一）骨髓造血功能抑制 WBC下降，血小板下降，全血下降，血小板下降，全血象下降象下降MTX、氮介、丝裂霉素、氮介、丝裂霉素、阿霉素等；阿霉素等； 共有毒性反应共有毒性反应 41（二）胃肠道粘膜损害及胃肠反应（二）胃肠道粘膜损害及胃肠反应 口炎、结肠溃疡、腹泻、出血口炎、结肠溃疡、腹泻、出血 5-Fu、MTX；恶心
21、、呕吐剧烈者恶心、呕吐剧烈者氮介；氮介； 42（三）脱发（三）脱发正常的头皮正常的头皮有有85%90%生发细胞处于生发细胞处于活跃的生长期，因此大多数抗恶性肿瘤活跃的生长期，因此大多数抗恶性肿瘤细胞都会引起不同程度的脱发细胞都会引起不同程度的脱发。对症处理：给病人戴上冰帽，冷却头皮，对症处理：给病人戴上冰帽，冷却头皮，使局部血管痉挛，以降低脱发部位的药使局部血管痉挛，以降低脱发部位的药物浓度而减轻脱发，一般停止化疗后头物浓度而减轻脱发，一般停止化疗后头发仍可恢复再生。发仍可恢复再生。 43（一）（一）心、肺、肝、泌尿毒性：心、肺、肝、泌尿毒性： 心脏毒性以阿霉素常见，可引起心肌退行心脏毒性以阿
22、霉素常见，可引起心肌退行性病变和心肌间质性水肿；性病变和心肌间质性水肿；大剂量的博大剂量的博莱莱霉素可引起肺纤维化；霉素可引起肺纤维化；L-门冬酰胺酶、放线菌素门冬酰胺酶、放线菌素D及环磷酰胺等可及环磷酰胺等可引起肝脏的损害；引起肝脏的损害；L-门冬酰胺酶、门冬酰胺酶、顺铂顺铂可致肾小管坏死，引可致肾小管坏死，引起蛋白尿、血尿等起蛋白尿、血尿等；大剂量环磷酰胺可引起膀胱大剂量环磷酰胺可引起膀胱炎炎 特有的毒性反应特有的毒性反应 44（二）生殖系统损害（二）生殖系统损害 久用闭经或睾丸萎缩久用闭经或睾丸萎缩马利兰马利兰 45（三）神经毒性（三）神经毒性 多发性神经炎，手足麻木，肌肉多发性神经炎，
23、手足麻木，肌肉疼痛等疼痛等长春新碱长春新碱 46（四）（四）过敏反应过敏反应 多肽类或蛋白质类抗肿瘤药如多肽类或蛋白质类抗肿瘤药如L-门冬酰门冬酰胺酶静脉注射易引起过敏反应。胺酶静脉注射易引起过敏反应。 471致变突、致癌及免疫抑制作用致变突、致癌及免疫抑制作用 烷烷化化剂剂细细胞胞突突变变，免免疫疫抑抑制制诱诱发发与化疗相关的第二原发恶性肿瘤；与化疗相关的第二原发恶性肿瘤； 远期毒性反应远期毒性反应 482引起不育症或致畸胎引起不育症或致畸胎 烷化剂：可影响生殖内分泌系统功能，烷化剂：可影响生殖内分泌系统功能，干扰生殖细胞的产生而发生干扰生殖细胞的产生而发生不育和致畸不育和致畸作用。男性患者
24、睾丸生殖细胞的数量明作用。男性患者睾丸生殖细胞的数量明显减少，引起不育；女性患者则产生暂显减少，引起不育；女性患者则产生暂时性卵巢功能障碍，如闭经，孕妇可致时性卵巢功能障碍，如闭经，孕妇可致流产或畸胎流产或畸胎 49四、常用的抗肿瘤药四、常用的抗肿瘤药（一）烷化剂（一）烷化剂将酶、蛋白、核酸烷化将酶、蛋白、核酸烷化DNA交连交连干扰干扰DNA转录和复制；转录和复制；氮介氮介环磷酰胺环磷酰胺白消安白消安卡莫司汀卡莫司汀达卡巴嗪等达卡巴嗪等501、氮介（恩比兴）、氮介（恩比兴） （1）机理机理：与：与DNA碱基形成共价结合碱基形成共价结合（2）用途用途：霍奇金病、淋巴瘤、肺癌：霍奇金病、淋巴瘤、肺
25、癌（3）特点：起效快，维持时间久。）特点：起效快，维持时间久。（4）不良反应：消化道反应、骨髓抑制、）不良反应：消化道反应、骨髓抑制、局部刺激性大局部刺激性大不能口服、肌注、不能口服、肌注、皮注。皮注。 512、环磷酰胺、环磷酰胺：（1）机机理理：经经肝肝P-450混混合合功功能能氧氧化化酶酶代代谢谢成成有有活活性性的的磷磷酰酰胺胺氮氮介介后后，与与DNA发生交联，抑制合成发生交联，抑制合成（2）用途用途：广泛，主要是恶性淋巴瘤：广泛，主要是恶性淋巴瘤 （3）不良反应：相对较轻）不良反应：相对较轻52（二）抗代谢药（二）抗代谢药干扰肿瘤细胞生长繁殖所需要的叶酸干扰肿瘤细胞生长繁殖所需要的叶酸及
26、核苷前体物质代谢起作用及核苷前体物质代谢起作用甲氨喋呤甲氨喋呤氟尿嘧啶氟尿嘧啶巯嘌呤巯嘌呤羟基脲羟基脲阿糖胞苷阿糖胞苷531、甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX）：（1）机理机理：抑制二氢叶酸还原酶：抑制二氢叶酸还原酶（2）用途用途：儿童：儿童“急淋急淋” 、乳腺癌、乳腺癌、膀胱癌等；膀胱癌等；（3）不良反应：胃肠反应、骨髓抑）不良反应：胃肠反应、骨髓抑制。制。542、5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（1）机机理理：在在体体内内生生成成5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧胸胸苷苷酸酸，抑抑制制脱脱氧氧胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶，DNA合成障碍；合成障碍；（2）用途用途：胃肠癌、乳腺癌：胃肠癌、乳腺癌 （3）不良反应：胃肠道
27、反应、骨髓抑制。）不良反应：胃肠道反应、骨髓抑制。553、6-巯基嘌呤巯基嘌呤（1）机机理理：在在体体内内生生成成伪伪核核苷苷酸酸6- 巯巯肌肌苷酸，干扰嘌呤代谢苷酸，干扰嘌呤代谢（2）用途用途：急淋性白血病：急淋性白血病 （3）不良反应：骨髓抑制，相对较慢。）不良反应：骨髓抑制，相对较慢。564、羟基脲、羟基脲1、抑制核苷二磷酸还原酶，核糖核酸、抑制核苷二磷酸还原酶，核糖核酸不能还原成脱氧核糖核酸，抑制不能还原成脱氧核糖核酸，抑制DNA合合成；成；2、慢性粒细胞白血病，此外用于黑色、慢性粒细胞白血病，此外用于黑色素瘤缓解，素瘤缓解， 3、骨髓抑制，轻度消化道症状，致畸。、骨髓抑制，轻度消化道
28、症状，致畸。 575、阿糖胞苷、阿糖胞苷（1）机理机理：抑制：抑制DNA多聚酶多聚酶（2）用途用途：急性粒细胞性白血病：急性粒细胞性白血病（首选药物）（首选药物） （3）不良反应：骨髓抑制，）不良反应：骨髓抑制，58（三）抗肿瘤抗生素（三）抗肿瘤抗生素丝裂霉素丝裂霉素博来霉素博来霉素放线菌素放线菌素D蒽环类抗肿瘤抗生素（柔红霉素、阿霉素）蒽环类抗肿瘤抗生素（柔红霉素、阿霉素）591、丝裂霉素、丝裂霉素C（MMC） （1）机理机理：化学结构中的乙撑亚胺及氨甲化学结构中的乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双的双链交叉联结。可抑制链交叉联结。可抑制DNA复
29、制，也能使部复制，也能使部分分DNA断裂断裂，属周期非特异性药物。属周期非特异性药物。 （2）用途用途：各种实体癌：各种实体癌胃、结肠、肝、胰胃、结肠、肝、胰腺癌等消化道癌腺癌等消化道癌 ；（3）不良反应：持久骨髓抑制，肾功能损伤）不良反应：持久骨髓抑制，肾功能损伤602、博来霉素（争光霉素）、博来霉素（争光霉素）1、糖肽抗生素，使氧分子转成氧自由、糖肽抗生素，使氧分子转成氧自由基，从而使基，从而使DNA单链断裂，阻止单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖复制，干扰细胞分裂繁殖，属周期非特属周期非特异性药物；异性药物；2、主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口、主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食
30、管、阴茎、外阴、宫颈等）；腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）；3、对骨髓和免疫的抑制作用及胃肠道、对骨髓和免疫的抑制作用及胃肠道反应均不严重；最严重是肺毒性，反应均不严重；最严重是肺毒性， 613、放线菌素、放线菌素D（DACT）（1）机机理理：与与DNA双双螺螺旋旋结结合合，阻阻断断DNA转录，亦可致转录，亦可致DNA单链断裂；单链断裂；（2）为已知最强的抗癌药之一；）为已知最强的抗癌药之一；（3）用途用途：绒癌，恶性葡萄胎：绒癌，恶性葡萄胎 （4）不良反应为消化道反应及骨髓抑制。）不良反应为消化道反应及骨髓抑制。624、阿霉素、阿霉素（1）机机理理：能能嵌嵌入入DNA碱碱基基对对中中，破破坏坏
31、DNA的的模模板板功功能能，阻阻止止转转录录过过程程而抑制而抑制DNA及及RNA的合成。的合成。 （2）用用途途：广广泛泛，如如急急慢慢性性白白血血病病等等（最常用的药物之一）；（最常用的药物之一）；（3）毒性较大，心脏毒性和骨髓抑制。）毒性较大，心脏毒性和骨髓抑制。 63（四）铂类配合物（四）铂类配合物顺铂顺铂（DDP） （1）机机理理：第第一一个个无无机机抗抗癌癌药药，与与DNA上上的的碱碱基基鸟鸟嘌嘌呤呤、腺腺嘌嘌呤呤和和胞胞嘧嘧啶啶形形成成DNA交交叉叉联联结结，从从而而破破坏坏DNA的的结结构构和和功能功能， （2）用途用途：睾丸肿瘤最为有效的药物。：睾丸肿瘤最为有效的药物。（3）主
32、要有肾毒性，呕吐、恶心的发生）主要有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。率较高。还能致听力减退及神经症状。 64（五）植物来源的抗肿瘤药物（五）植物来源的抗肿瘤药物 长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇三尖杉酯碱三尖杉酯碱喜树碱喜树碱依托泊苷等依托泊苷等651、长春新碱（、长春新碱（VCR）、长春碱）、长春碱（VLB）、秋水仙碱）、秋水仙碱 （1）机机理理：干干扰扰微微管管蛋蛋白白的的形形成成，变变性性，阻阻碍碍其其聚聚合合成成纺纺锤锤丝丝，终终止止有有丝丝分分裂，导致细胞死亡裂，导致细胞死亡（2）用用途途：A、播播散散性性非非精精腺腺细细胞胞睾睾丸丸癌癌为首选（长春碱，长春新碱
33、）为首选（长春碱，长春新碱） B、乳乳腺腺、宫宫颈颈、皮皮肤肤等等癌癌秋水仙碱秋水仙碱（3）不良反应：骨髓抑制，外周神经炎）不良反应：骨髓抑制，外周神经炎662、紫杉醇、紫杉醇1、新型抗微管药，与细胞中微管蛋白、新型抗微管药，与细胞中微管蛋白结合，冻结微管在多聚状态结合，冻结微管在多聚状态依赖依赖于微管蛋白细胞功能抑制于微管蛋白细胞功能抑制有丝分有丝分裂阻断；裂阻断；2、可激活巨噬细胞杀灭肿瘤细胞；、可激活巨噬细胞杀灭肿瘤细胞；3、广谱抗癌、广谱抗癌卵巢癌和乳腺癌一线卵巢癌和乳腺癌一线药；药；4、骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性。、骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性。673、三尖杉酯碱（、三尖杉酯碱（H
34、RT） （1）机机理理：抑抑制制蛋蛋白白质质起起步步阶阶段段，使使核核蛋蛋白白体体分分解解，释释放放出出新新肽肽，抑抑制制有有丝分裂丝分裂（2）用途用途：各类白血病：各类白血病 （3）不良反应：骨髓抑制，）不良反应：骨髓抑制，684、喜树碱、喜树碱1、干干扰扰DNA拓拓朴朴异异构构酶酶，破破坏坏DNA结结构构，并并抑抑制制DNA合合成成，为为周周期期非非特特异异性药物；性药物；2、胃胃癌癌、肠肠癌癌、绒绒癌癌急急、慢慢性性粒粒细细胞胞性白血病；性白血病；3、消消化化道道反反应应，骨骨髓髓抑抑制制，血血尿尿，脱脱发发69（六）影响体内激素功能的药物（六）影响体内激素功能的药物 1、肾上腺皮质激素
35、、肾上腺皮质激素：（1）机理机理：淋巴细胞溶解解体，抑：淋巴细胞溶解解体，抑制淋巴组织生长；制淋巴组织生长；（2）用途用途：对：对“急淋急淋”和恶性淋巴和恶性淋巴瘤较好、快，但不持久；瘤较好、快，但不持久； 702、雌激素（如乙烯雌酚）、雌激素（如乙烯雌酚） （1）机理机理：抑制下丘脑及垂体，减低促抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄性激素；并可直接对抗雄激素对前泌雄性激素；并可直接对抗雄激素对前列腺癌组织生长促进作用。列腺癌组织生长促进作用。 （2）用途用途：对前列
36、腺癌效果好。：对前列腺癌效果好。（3）不良反应：子宫内膜增生、出血）不良反应：子宫内膜增生、出血 713、雄激素（如丙酸睾丸素）、雄激素（如丙酸睾丸素）（1）机机理理：通通过过负负反反馈馈使使FSH（卵卵泡泡激激素素）和和LH（黄黄体体生生成成素素）分分泌泌减减少少，雌雌激激素素和和催催乳乳素素减减少少，癌癌生生长长减慢，肿瘤退化减慢，肿瘤退化（2）用途用途：对晚期乳癌，绝经期前后：对晚期乳癌，绝经期前后5年年内的病人效好。内的病人效好。（3）长期应用女性患者可引起男性化）长期应用女性患者可引起男性化 72七、其他抗癌药七、其他抗癌药1、门冬酰胺酶、门冬酰胺酶：门门冬冬酰酰胺胺是是重重要要氨氨
37、基基酸酸，某某些些肿肿瘤瘤细细胞胞不不能自行合成，需从细胞外摄取。能自行合成，需从细胞外摄取。 （1）机机理理：催催化化门门冬冬酰酰胺胺分分解解，阻阻止止原原料供应料供应（2）用途用途：急性淋巴细胞性白血病：急性淋巴细胞性白血病 要与抗癌药联合应用要与抗癌药联合应用 73三、三、抗肿瘤药物的应用原则抗肿瘤药物的应用原则 1根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律（1）增长缓慢的实体瘤，其）增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期增殖期细胞细胞及部分及部分G0期细胞，使瘤体缩期细胞，使瘤体缩小而驱动小而驱动G0期细胞进
38、入增殖周期。继而期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀灭用周期特异性药物杀灭S期或期或M期癌细期癌细胞胞。（2）对生长比率高的肿瘤如急性白血病，）对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭则先用杀灭S期或期或M期的周期特异性药期的周期特异性药物，物， 742从抗肿瘤药物的作用机制设考虑从抗肿瘤药物的作用机制设考虑 相同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强相同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 753从药物的毒性考虑从药物的毒性考虑 数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博长春新碱、博莱莱霉素骨髓抑
39、制作用较少，霉素骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。可合用以降低毒性并提高疗效。 764从抗瘤谱考虑从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博鳞癌可用博莱莱霉素、消卡芥、甲氨蝶呤霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。 775给药方法设计给药方法设计 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好果好，毒性要低，毒性要低。因为前者杀灭瘤细胞数更。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复与补充，有利于提高机体的抗瘤组织的修复与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。能力及减少耐药性。 78
