抗甲状腺药物的副作用及其防治

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1、抗甲状腺药物抗甲状腺药物的副作用及其防治的副作用及其防治抗甲状腺药物的副作用抗甲状腺药物的副作用粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症药疹（过敏）药疹（过敏）肝脏损害（中毒性肝炎）肝脏损害（中毒性肝炎）药物性甲减药物性甲减其他：胎儿畸形、精神病、狼疮样综合征、其他：胎儿畸形、精神病、狼疮样综合征、 味觉丧失等。味觉丧失等。概述概述 ATDATD治疗中最严重的副反应治疗中最严重的副反应 易引起感染、败血症、休克，甚至甲亢危象而危易引起感染、败血症、休克，甚至甲亢危象而危及生命。及生命。 近年来国内外学者对其发病的分子机制及其免疫近年来国内外学者对其发病的分子机制及其免疫治疗方面进行了广泛研究。

2、治疗方面进行了广泛研究。抗甲状腺药物致粒细胞减少症、缺乏症抗甲状腺药物致粒细胞减少症、缺乏症白细胞减少症 周围血WBC4109/L粒细胞减少症 粒细胞绝对计数 1.5109/L粒细胞缺乏症 粒细胞绝对计数 0.51.0109/L 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症的病因甲亢合并粒细胞减少症的病因甲亢本身可以引起粒细胞减少甲亢本身可以引起粒细胞减少 与甲亢的自身免疫性发病机制有关。与甲亢的自身免疫性发病机制有关。ATDATD致粒细胞减少致粒细胞减少 ATDATD致骨髓抑制（剂量相关）致骨髓抑制（剂量相关） 过敏反应（粒缺，与剂量无关）过敏反应（粒缺，与剂量无关） 粒细胞

3、减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症 ATD致粒细胞减少症的病因及发病机制致粒细胞减少症的病因及发病机制遗传背景基础上遗传背景基础上 ATDATD致骨髓抑制致骨髓抑制 过敏反应（粒缺）过敏反应（粒缺） 导致粒细胞减少或缺乏导致粒细胞减少或缺乏 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症 ATD致粒细胞减少症的分子发病机制的研究致粒细胞减少症的分子发病机制的研究日本学者日本学者Tamai Tamai ：2424例例GD GD 经经MMMM治疗后外周血粒细胞计数在治疗后外周血粒细胞计数在0.50.510109 9/L/L 68 68例例GD MMGD MM治疗后未发生粒细胞减少治疗后未发生粒细胞减少

4、525525例例 健康志愿者健康志愿者 方法：方法：PCRPCR序列特异性寡聚核苷酸探针法序列特异性寡聚核苷酸探针法 检测检测3 3组人群的组人群的HLA IIHLA II型基因在型基因在DNADNA水平的多态性水平的多态性 及等位基因频度。及等位基因频度。 结果：发生粒细胞减少症的患者与其他两组人群相比结果：发生粒细胞减少症的患者与其他两组人群相比 存在明显的存在明显的DRB1*08032DRB1*08032阳性相关阳性相关 说明：说明： HLA DRB1*08032HLA DRB1*08032等位基因与等位基因与MMMM导致的粒细胞减少的易感性明显相关导致的粒细胞减少的易感性明显相关 提示

5、在提示在MMMM导致的粒细胞减少症发生过程中，自身免疫可能起一定作用导致的粒细胞减少症发生过程中，自身免疫可能起一定作用 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症的鉴别甲亢合并粒细胞减少症的鉴别甲亢本身致粒细胞减少甲亢本身致粒细胞减少 ATDATD应用史（应用史（- -）或（）或（+ +） 骨髓增生活跃骨髓增生活跃ATDATD致粒细胞减少致粒细胞减少 ATDATD应用史（应用史（+ +） 骨髓增生受到抑制骨髓增生受到抑制 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症出现粒细胞减少的时间出现粒细胞减少的时间可见于任何时期可见于任何时期多报道为多报道为ATDATD应用应用2 28

6、8周或周或2 23 3个月个月也有报道个别病例也有报道个别病例 最长：用药最长：用药2020个月之后个月之后 最短：用药第最短：用药第2 2天天只要应用只要应用 ATD ATD 就应该定期检测就应该定期检测 WBCWBC 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症导致粒细胞减少的药物导致粒细胞减少的药物 甲基硫氧嘧啶（甲基硫氧嘧啶（MTUMTU） 他巴唑（他巴唑（MMMM） 卡比马唑（卡比马唑（CMZCMZ） 丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTUPTU） 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症及缺乏症的实验室检查粒细胞减少症及缺乏症的实验室检查 外周血外周血WBCWBC 骨髓穿刺细胞

7、学活检骨髓穿刺细胞学活检 血清血清G-CSFG-CSF HLA DRB1*08032 HLA DRB1*08032 等位基因等位基因 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症日本学者日本学者Hara 54例例 GD伴伴MM导致的粒细胞减少导致的粒细胞减少 未经治疗的未经治疗的GD GD伴伴MM导致的粒细胞减少已治愈导致的粒细胞减少已治愈 酶学检测血清粒细胞酶学检测血清粒细胞-集落刺激因子集落刺激因子(G-CSF) 发现：发现：GD伴伴MM导致的粒细胞减少者导致的粒细胞减少者 血清血清G-CSF水平显著升高。水平显著升高。 未经治疗的未经治疗的GD合并粒细胞减少者？合并粒细胞减少者？粒细胞减少症

8、、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢合并粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药前甲亢，用药前 WBC 3000WBC 30004000/mm4000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3最低有效剂量最低有效剂量ATDATD治疗治疗 监测监测WBCWBC，1 1次次/w/w，反见，反见WBCWBC上升上升 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢合并粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药前甲亢，用药前 WBCWBC3000/mm3000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3骨髓穿刺细胞学检查骨髓穿刺细

9、胞学检查 增生活跃：增生活跃：最低有效剂量最低有效剂量ATDATD治疗治疗+ +普通升普通升WBCWBC治疗治疗 监测监测WBCWBC，1 1次次/w/w，WBCWBC正常后改为常规治疗正常后改为常规治疗 增生低下（是否合并其他血液病？）：增生低下（是否合并其他血液病？）： 升升WBCWBC治疗（其他血液病治疗），监测治疗（其他血液病治疗），监测WBCWBC，1 1次次/w/w， WBCWBC正常后，最低有效剂量正常后，最低有效剂量ATDATD治疗治疗 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（甲亢，用药后（ATDATD

10、治疗中）监测治疗中）监测WBCWBC 初治期初治期 每每1 12W2W一次一次 减药期减药期 每每2 24W4W一次一次 维持期维持期 每每4 46W6W一次一次 当有咽痛、发热时及时就诊，高度怀疑当有咽痛、发热时及时就诊，高度怀疑“粒缺粒缺” 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（甲亢，用药后（ATDATD治疗中）监测治疗中）监测WBCWBC WBC 3000 WBC 30004000/mm4000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3ATD ATD 减量治疗或换用其他减量治疗或换用其他ATD+AT

11、D+普通升普通升WBCWBC治疗治疗 监测监测WBCWBC，WBCWBC不升，骨髓检查不升，骨髓检查 增生活跃，继续治疗增生活跃，继续治疗增生低下，停增生低下，停ATDATD，加大升，加大升WBCWBC治疗力度，治疗力度，WBCWBC回升后回升后 换用其他换用其他ATDATD 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（甲亢，用药后（ATDATD治疗中）监测治疗中）监测WBCWBC WBC WBC3000/mm3000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3停停ATDATD，骨髓检查，骨髓检查增生活跃，普通升

12、增生活跃，普通升WBCWBC治疗治疗 + Pred+ Pred WBC WBC回升后，换用其他回升后，换用其他ATDATD（小剂量开始）继续治疗（小剂量开始）继续治疗增生低下，增生低下， G-CSFG-CSF皮下注射，皮下注射， WBCWBC回升后，换用其他回升后，换用其他ATDATD（小剂量开始）（小剂量开始） 或改为放射碘、手术治疗或改为放射碘、手术治疗 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（甲亢，用药后（ATDATD治疗中）监测治疗中）监测WBCWBC N N1000/mm1000/mm3 3 , ,甚至甚至5

13、00/mm500/mm3 3 ，称为，称为“粒缺粒缺” 骨髓检查示粒系增生低下、极度低下骨髓检查示粒系增生低下、极度低下 常合并急性咽颊炎常合并急性咽颊炎 停停ATDATD， G-CSFG-CSF皮下注射，广谱有效抗生素，皮下注射，广谱有效抗生素， 成份输血，营养支持疗法，糖皮质激素等成份输血，营养支持疗法，糖皮质激素等 WBCWBC回升后，换用其他回升后，换用其他ATDATD（小剂量开始）或放射碘、（小剂量开始）或放射碘、 手术治疗手术治疗 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症的致粒细胞减少症、缺乏症的 外源性外源性G-CSFG-CSF免疫治疗免疫治疗以往应用

14、激素、输血、升白细胞药物（升白能）及对症支持治以往应用激素、输血、升白细胞药物（升白能）及对症支持治疗方法。疗方法。目前国内外（国外自目前国内外（国外自19891989年起至年起至19971997年，国内年，国内20002000年起）越来年起）越来越广泛地应用外源性越广泛地应用外源性G-CSFG-CSF进行免疫治疗，取得了较好的疗效。进行免疫治疗，取得了较好的疗效。重组人粒细胞集落刺激因子（重组人粒细胞集落刺激因子（Rebinant Human Granulocyte Rebinant Human Granulocyte Colony-Stimulating FactorColony-Stim

15、ulating Factor，rhG-CSFrhG-CSF） 里亚金（里亚金（ReageneReagene）粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 里亚尔里亚尔粒粒- -单细胞集落刺激因子单细胞集落刺激因子粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症外源性外源性G-CSFG-CSF免疫治疗免疫治疗具体方法：具体方法：停用停用ATDATD后第后第2 2、4 4日接受日接受300300575575 g G-g G-CSF CSF 皮下注射（皮下注射（ 7575 g g或或 150150 g/g/支支 ） 或或7575 g1.1g1.11.91.9 g/kgg/kg，平均，平均(1.5(1.5 0.2)

16、0.2) g/kgG-CSFg/kgG-CSF皮下注射治疗。皮下注射治疗。治疗效果：治疗效果：BalkinBalkin报道报道PTUPTU及及MMMM导致的粒细胞减少症导致的粒细胞减少症 治疗第治疗第2 2日外周血涂片粒细胞日外周血涂片粒细胞4.74.75.85.810/L10/L， 随后使用随后使用300300 g G-CSFg G-CSF追加追加1 1日，结果：日，结果：G-CSF G-CSF 在停药后可大大缩减骨髓康复时间。在停药后可大大缩减骨髓康复时间。 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症TajiriTajiri报道：报道：2828名轻度粒缺（粒细胞名轻度粒缺（粒细胞0.5010

17、.5011 110109 9/L/L） 6 6名中度粒缺（粒细胞名中度粒缺（粒细胞0.1010.1010.50.510109 9/L/L） 3 3名重度粒缺（粒细胞名重度粒缺（粒细胞0.10.110109 9/L)/L) 停用停用ATDATD后，在后，在G-CSF iHG-CSF iH后后4h4h行白细胞和粒细胞计数。行白细胞和粒细胞计数。结果：结果：2525名轻度，名轻度，4 4名中度粒细胞数恢复正常，并持续不降；名中度粒细胞数恢复正常，并持续不降； 3 3名轻度、名轻度、2 2名中度、名中度、3 3名重度（全部）粒缺没有恢复。名重度（全部）粒缺没有恢复。 粒细胞数未恢复者粒细胞数未恢复者

18、G-CSF qdG-CSF qd，iHiH，粒细胞数仍继续下，粒细胞数仍继续下降，降，2 211d11d慢慢恢复正常。慢慢恢复正常。提示：提示：G-CSF iH G-CSF iH 后后 4h 4h 粒细胞计数是判定病人病情的较好粒细胞计数是判定病人病情的较好指标。指标。粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症G-CSF作用机理作用机理FukataFukata：G-CSFG-CSF可通过抑制粒细胞凋亡而增加可通过抑制粒细胞凋亡而增加WBCWBC， 在粒缺治疗中有广阔的应用前景。在粒缺治疗中有广阔的应用前景。 化学发光免疫分析，证实血浆化学发光免疫分析，证实血浆G-CSFG-CSF在粒细在粒细 胞

19、减少症出现后一直上升，而在粒缺恢复后又胞减少症出现后一直上升，而在粒缺恢复后又 开始下开始下降，降，说明：血浆中说明：血浆中G-CSFG-CSF与粒细胞数之间存在反向变化趋与粒细胞数之间存在反向变化趋势，即粒细胞减少越严重，体内分泌势，即粒细胞减少越严重，体内分泌G-CSFG-CSF越多。越多。 在粒细胞减少发生之时血浆中在粒细胞减少发生之时血浆中G-CSFG-CSF升高的水平升高的水平与外源与外源性皮下注射的量基本相同性皮下注射的量基本相同 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症重症粒细胞减少症，因重症粒细胞减少症，因G-CSFG-CSF反应性分泌增高，存在一反应性分泌增高，存在一个粒细胞

20、自然恢复过程。所以，若内源性个粒细胞自然恢复过程。所以，若内源性G-CSFG-CSF分泌足分泌足量，则无必要注射外源性量，则无必要注射外源性G-CSFG-CSF。TajiriTajiri等：等：G-CSFG-CSF只在轻度到中度粒细胞减少的治疗中只在轻度到中度粒细胞减少的治疗中才有意义，对重度粒缺，内源性才有意义，对重度粒缺，内源性G-CSFG-CSF有正常的增高反有正常的增高反应时，人工合成的应时，人工合成的G-CSFG-CSF应慎重应用。应慎重应用。G-CSFG-CSF的疗效的疗效 与粒缺发病时自身血中与粒缺发病时自身血中G-CSFG-CSF水平相关水平相关粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症

21、、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症病例报告致粒细胞减少症、缺乏症病例报告Balkin Balkin 第第1 1例，女性例，女性GD GD ，4747岁，岁，PTU 300mg/d PTU 300mg/d ，6 6周后粒缺。周后粒缺。 外周血涂片中未见粒细胞，骨髓活检示粒细胞系缺乏。外周血涂片中未见粒细胞，骨髓活检示粒细胞系缺乏。 第第2 2例，女性例，女性GD GD ，3939岁，岁，PTU 1600 mg/dPTU 1600 mg/d，2 2周半后改周半后改用用 MM 200mg/dMM 200mg/d，2d2d后发生粒缺。外周血涂片中未见粒后发生粒缺。外周血涂片中未见粒 细胞，细胞，骨髓

22、活检显示粒细胞系的成熟止于髓细胞阶段。骨髓活检显示粒细胞系的成熟止于髓细胞阶段。但这种但这种大剂量疗法在国内临床尚未见报道，所以建议按大剂量疗法在国内临床尚未见报道，所以建议按标准剂标准剂量治疗。量治疗。 Kreze 1Kreze 1例例 CMZCMZ治疗治疗3 3周诱发的粒细胞减少症，并发感染性休周诱发的粒细胞减少症，并发感染性休 克，采用抗生素、考的松及克，采用抗生素、考的松及rHG-CSFrHG-CSF联合治疗，取得很联合治疗，取得很好的疗效。好的疗效。 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症病例报告致粒细胞减少症、缺乏症病例报告我院我院“粒缺粒缺”4 4例

23、例 第第1 1例例 女性女性GD GD ，2626岁，岁， MMMM治疗，合并急性化脓性咽颊炎、治疗，合并急性化脓性咽颊炎、高热。外周血高热。外周血 N-WBC 300/mmN-WBC 300/mm3 3，骨髓示粒细胞系缺乏。，骨髓示粒细胞系缺乏。 吉粒芬（吉粒芬（ G-CSF G-CSF ）、碳酸锂、头孢他啶等治疗好转。）、碳酸锂、头孢他啶等治疗好转。 PTUPTU治疗甲亢。治疗甲亢。第第2 2例例 女性女性GD GD ，3939岁，岁，PTUPTU发生粒缺。外周血发生粒缺。外周血 N-WBC N-WBC 600/mm600/mm3 3 ，骨髓示粒缺。合并化脓性扁桃腺炎、高热。，骨髓示粒缺。

24、合并化脓性扁桃腺炎、高热。吉粒芬（吉粒芬（ G-CSF G-CSF ）、碳酸锂、舒普森等治疗好转。）、碳酸锂、舒普森等治疗好转。 放射碘治疗治疗。放射碘治疗治疗。 粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症病例报告致粒细胞减少症、缺乏症病例报告我院我院“粒缺粒缺”4 4例例 第第3 3例例 男性男性GD GD ，3535岁，岁，MMMM治疗粒细胞减少，改治疗粒细胞减少，改PTUPTU治疗甲亢治疗甲亢复发，换用赛治复发，换用赛治6 6周后粒缺。外周血中性粒细胞周后粒缺。外周血中性粒细胞500/mm500/mm3 3 ，骨髓，骨髓示粒细胞系缺乏。合并化脓性扁桃腺炎、高热。

25、里亚金（示粒细胞系缺乏。合并化脓性扁桃腺炎、高热。里亚金（ G-G-CSF CSF ）、碳酸锂、泰能等治疗好转。放射碘治疗甲亢。）、碳酸锂、泰能等治疗好转。放射碘治疗甲亢。第第4 4例例 女性女性GDGD，4545岁，赛治岁，赛治20mg/d20mg/d，5 5周后发生粒缺。外周周后发生粒缺。外周血血WBC1000 100/mmWBC1000 100/mm3 3,N-WBC,N-WBC为为0 0，骨髓粒细胞系缺如（分叶，骨髓粒细胞系缺如（分叶0.1%0.1%，其余）。并发手指外伤后感染、急性咽颊炎、阑尾炎、，其余）。并发手指外伤后感染、急性咽颊炎、阑尾炎、感染性休克，采用里亚尔、无机碘、美平等

26、抗生素、考的松及感染性休克，采用里亚尔、无机碘、美平等抗生素、考的松及成份输血等联合治疗治愈，但留有感染中毒性脑病后遗症。成份输血等联合治疗治愈，但留有感染中毒性脑病后遗症。 PTUPTU治疗甲亢。治疗甲亢。粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症、缺乏症 抗甲状腺药物与肝损害抗甲状腺药物与肝损害概述概述vATDATD治疗中肝损害并不少见，诊断采用排除法，治疗中肝损害并不少见，诊断采用排除法， 可分为显著肝损害和亚临床肝损害。可分为显著肝损害和亚临床肝损害。v前者若能尽早发现，及时停药，可避免致命后果。后者可不前者若能尽早发现，及时停药，可避免致命后果。后者可不必停药，但需动态观察。必停药，但需动态观

27、察。vATDATD致肝损害的发生机制尚不清楚，致肝损害的发生机制尚不清楚， 主要与机体的异质性反应有关；免疫介导的主要与机体的异质性反应有关；免疫介导的 肝细胞肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用。损伤或变态反应可能在其中起重要作用。ATDATD肝损害肝损害概述概述 目前最常用的目前最常用的ATDATD（PTUPTU和和MMMM）均可致肝损害。）均可致肝损害。 ATDATD肝损害并不少见，可见于任何年龄段，肝损害并不少见，可见于任何年龄段， 以女性多见。以女性多见。 尽管大部分肝损害程度较轻，但有时损害程度尽管大部分肝损害程度较轻，但有时损害程度 却十分严重，特别是出现黄疸时应引起足够却十

28、分严重，特别是出现黄疸时应引起足够重视。重视。ATDATD肝损害肝损害现有资料尚不能确定现有资料尚不能确定ATDATD性肝损害的特异危险因素。性肝损害的特异危险因素。v G Grlekrlek等：年龄、性别、甲亢类型等因素与等：年龄、性别、甲亢类型等因素与PTUPTU肝肝损害无明显相关，也不能证明用药前有肝功能异常者损害无明显相关，也不能证明用药前有肝功能异常者更易发生肝损害。更易发生肝损害。v 发生肝损害的药物剂量范围很大，所以一般认为肝发生肝损害的药物剂量范围很大，所以一般认为肝损害发生与药物剂量无关。损害发生与药物剂量无关。发发 生生 机机 制制ATDATD肝损害肝损害v不同看法：较大剂

29、量的不同看法：较大剂量的PTUPTU（400mg/d400mg/d）更易造成）更易造成 肝损害。肝损害。v其他研究：治疗前其他研究：治疗前T T3 3与与T T4 4水平更高者易发生肝损害。水平更高者易发生肝损害。可能甲亢较重的病人肝细胞相对缺氧更重可能甲亢较重的病人肝细胞相对缺氧更重从而肝细胞易于受损。从而肝细胞易于受损。以上不同研究结果可能与以上不同研究结果可能与ATDATD性肝损害诊断标准差异、性肝损害诊断标准差异、研究中监测肝功能的间隔时间长短不同等有关，故研究中监测肝功能的间隔时间长短不同等有关，故ATDATD致肝损害的确切机制尚不清。致肝损害的确切机制尚不清。发发 生生 机机 制制

30、ATDATD肝损害肝损害 机体的异质性反应机体的异质性反应 药物中毒学说药物中毒学说 目前主要认为与机体的异质性反应有关， 即：免疫介导的肝细胞损伤或变态反应 可能在其中起重要作用。 发发 生生 机机 制制ATDATD肝损害肝损害机体的异质性反应的机体的异质性反应的证据药物诱导的淋巴细胞转化试验，可确定机体对特定药药物诱导的淋巴细胞转化试验，可确定机体对特定药物的过敏反应。物的过敏反应。 在病人的淋巴细胞体外培养中加入药物（如在病人的淋巴细胞体外培养中加入药物（如PTU PTU or MMor MM），观察向淋巴母细胞的转化。），观察向淋巴母细胞的转化。 多数报道称多数报道称ATDATD性肝损

31、害者淋巴细胞转化试验阳性肝损害者淋巴细胞转化试验阳性，但也有阴性结果。阴性结果可能性，但也有阴性结果。阴性结果可能 是由于试验未是由于试验未在肝损害急性期进行，或肝损害非免疫损伤所致。在肝损害急性期进行，或肝损害非免疫损伤所致。发发 生生 机机 制制ATDATD肝损害肝损害2 2 药物重新使用时可在较小的剂量及较短的时药物重新使用时可在较小的剂量及较短的时 间内发生肝损害。间内发生肝损害。3 3 合并全身过敏反应。合并全身过敏反应。4 4 病理：肝小叶内单核细胞（主要为病理：肝小叶内单核细胞（主要为L-cellL-cell） 炎性浸润。炎性浸润。5 5 肝损害与药物剂量无关。肝损害与药物剂量无

32、关。发发 生生 机机 制制ATDATD肝损害肝损害药物中毒学说药物中毒学说 PTUPTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死。小叶中心坏死。1 1 动物实验：动物实验：PTUPTU抑制鼠肝细胞色素抑制鼠肝细胞色素P-450P-450的生成，可能形的生成，可能形成成PTUPTU活性代谢产物与内质网的大分子相互作用，引起活性代谢产物与内质网的大分子相互作用，引起肝细胞坏死。肝细胞坏死。2 2 肝损害的发生与药物剂量相关的研究也支持中毒的观点肝损害的发生与药物剂量相关的研究也支持中毒的观点3 3 目前尚未确定目前尚未确定PTUPTU

33、或或MMMM的直接肝毒性的代谢产物，推测的直接肝毒性的代谢产物，推测亚临床肝损害与显著肝损害的发生机制可能不同，也可亚临床肝损害与显著肝损害的发生机制可能不同，也可能上述两种机制在同一病人中共同发挥作用。能上述两种机制在同一病人中共同发挥作用。发发 生生 机机 制制ATDATD肝损害肝损害分子水平发生机制的研究分子水平发生机制的研究EdgarEdgar等：通过依赖过氧化酶增殖活化受体等：通过依赖过氧化酶增殖活化受体 途径，力平途径，力平之（非诺贝特）改变转氨酶基因的表达，使酶之（非诺贝特）改变转氨酶基因的表达，使酶mRNAmRNA和转和转氨酶水平升高，即在基因转录水平上致转氨酶升高，而氨酶水平

34、升高，即在基因转录水平上致转氨酶升高，而非肝细胞受损。非肝细胞受损。如果如果ATDATD存在类似机制，那么在亚临床肝损害中可能有部存在类似机制，那么在亚临床肝损害中可能有部分病人并非真正肝细胞受损，而是导致转氨酶基因的表分病人并非真正肝细胞受损，而是导致转氨酶基因的表达的变化。为今后其机制的研究提供了一个新的方向。达的变化。为今后其机制的研究提供了一个新的方向。发发 生生 机机 制制ATDATD肝损害肝损害临临 床床 表表 现现 ATDATD引起的肝损害多见于用药后引起的肝损害多见于用药后3m3m内，据报道内，据报道最早可在服药最早可在服药1d1d内发生，最长者在内发生，最长者在1yr1yr后

35、发后发生。生。PTUPTU肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主（转肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主（转氨酶升高为主），而氨酶升高为主），而MMMM肝损害以肝内淤胆为肝损害以肝内淤胆为主，即肝细胞或（和）胆小管淤胆（胆红素主，即肝细胞或（和）胆小管淤胆（胆红素升高为主）。升高为主）。ATDATD肝损害肝损害 亚临床肝损害亚临床肝损害 较常见。病人无相应的症较常见。病人无相应的症状，仅有肝功能异常，多为轻度（平均状，仅有肝功能异常，多为轻度（平均 ALT ALT 升高幅度为正常上限的升高幅度为正常上限的3 3倍以内），持续时倍以内），持续时间较短。间较短。 目前关于亚临床肝损害的病理报道不多，目前关于

36、亚临床肝损害的病理报道不多，为轻度肝小叶中心局灶性肝细胞坏死，其发为轻度肝小叶中心局灶性肝细胞坏死，其发生率高达生率高达30%30%。临临 床床 表表 现现ATDATD肝损害肝损害 显著肝损害显著肝损害 发生率低，发生率低，CooperCooper报道低于报道低于0.5%0.5%。另。另 有报道有报道PTUPTU显著肝损害发生率约为显著肝损害发生率约为1%1%。 病人常有相应症状，如厌食，恶心，呕吐，右病人常有相应症状，如厌食，恶心，呕吐，右上腹痛，上腹痛，黄疸黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有，症状虽无特异性，但与肝损害有 关。关。 实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加实验室检查肝功能

37、持续明显异常，多为进行性加 重。肝穿刺病理可有汇管区不同程度肝细胞坏死，重。肝穿刺病理可有汇管区不同程度肝细胞坏死，肝内淤胆，严重者可有亚大片坏死。肝内淤胆，严重者可有亚大片坏死。临临 床床 表表 现现ATDATD肝损害肝损害 实实 验验 室室 检检 查查ATDATD治疗中检测肝功能的指标：治疗中检测肝功能的指标： ALTALT，ASTAST，BILBIL， -GT-GT，ALPALP等。等。注：注：1 1）ALPALP不是特异的肝功能指标，不是特异的肝功能指标， 甲亢病人以骨源性甲亢病人以骨源性ALPALP增高为主。增高为主。 2 2）在严重肝损害时，）在严重肝损害时，TTTT4 4水平不能

38、反映真正甲功状态，水平不能反映真正甲功状态， 应测应测FTFT4 4，因病人血中，因病人血中TBGTBG的变化、的变化、BILBIL的升高也影响的升高也影响TTTT4 4。ATDATD肝损害肝损害并非所有甲亢病人的肝损害都由并非所有甲亢病人的肝损害都由ATD引起，甲亢引起，甲亢本身即可引起肝损害，这是由于甲亢时高代谢状本身即可引起肝损害，这是由于甲亢时高代谢状态下，肝细胞耗氧量增加而肝血流却未增加，从态下，肝细胞耗氧量增加而肝血流却未增加，从而导致而导致肝细胞缺氧肝细胞缺氧。 故故 诊断甲亢药物性肝损害时应与诊断甲亢药物性肝损害时应与 甲亢本身引起的肝损害鉴别甲亢本身引起的肝损害鉴别诊诊 断断

39、ATDATD肝损害肝损害HuangHuang等：等：76%76%（72/9572/95）甲亢病人用药前至少有一）甲亢病人用药前至少有一项肝生化指标异常。其中项肝生化指标异常。其中64.2%64.2%甲亢病人的甲亢病人的ALPALP升高，升高，36.8%36.8%有有ALTALT升高。升高。一般来说，如果用药前肝功能正常而用药后出现肝一般来说，如果用药前肝功能正常而用药后出现肝功能异常，或用药前已有肝功能异常而用药后进行功能异常，或用药前已有肝功能异常而用药后进行性加重时，药物性肝损害可能性较大。性加重时，药物性肝损害可能性较大。 故故 甲亢治疗前后要常规检查肝功甲亢治疗前后要常规检查肝功诊诊

40、断断ATDATD肝损害肝损害药物性肝损害的诊断通常采用排除法，满足以下条件（临床诊断）药物性肝损害的诊断通常采用排除法，满足以下条件（临床诊断）1 1 临床及实验室检查肝损害的证据临床及实验室检查肝损害的证据2 2 用药与肝损害的时序性，即肝损害在用药之后发生。用药与肝损害的时序性，即肝损害在用药之后发生。3 3 无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎。无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎。4 4 无导致急性肝损害的全身因素存在如休克、败血症、无导致急性肝损害的全身因素存在如休克、败血症、 中毒等。中毒等。5 5 无慢性肝病的证据。无慢性肝病的证据。6 6 未同时使用其他已知肝毒性的

41、药物。未同时使用其他已知肝毒性的药物。7 7 停药后肝功能好转或恢复。停药后肝功能好转或恢复。诊诊 断断ATDATD肝损害肝损害理想的诊断标准（确诊）：理想的诊断标准（确诊）：1 1 肝穿刺病理证实。肝穿刺病理证实。2 2 药物重新使用又导致肝损害。药物重新使用又导致肝损害。这两种方法均有一定风险，临床很难做到。这两种方法均有一定风险，临床很难做到。诊诊 断断ATDATD肝损害肝损害HuangHuang等的前瞻性研究表明：等的前瞻性研究表明：v亚临床肝损害时不需停药，可减少剂量继续治疗，亚临床肝损害时不需停药，可减少剂量继续治疗，但要密切观察肝功能情况，若其进行性恶化可及早但要密切观察肝功能情

42、况，若其进行性恶化可及早发现。发现。v如果肝损害显著，立即停药是治疗的关键。停药后如果肝损害显著，立即停药是治疗的关键。停药后多数人肝功能有望恢复，少数病人可能由于停药太多数人肝功能有望恢复，少数病人可能由于停药太晚或肝损害过重，停药后病情仍持续进展，最终死晚或肝损害过重，停药后病情仍持续进展，最终死于肝衰竭。于肝衰竭。治治 疗疗 与与 预预 后后ATDATD肝损害肝损害WilliamsWilliams等等 总结了总结了19661966年至年至19961996年间发表的英文文献年间发表的英文文献PTUPTU致显著性肝损害：致显著性肝损害： 2828例中例中7 7例死亡（占例死亡（占25%25%

43、）MM MM 致显著性肝损害：致显著性肝损害： 2121例中例中3 3例死亡（占例死亡（占14%14%）二者无显著性差异。二者无显著性差异。治治 疗疗 与与 预预 后后ATDATD肝损害肝损害显著性肝损害显著性肝损害停药后的治疗包括两方面：停药后的治疗包括两方面：1 1 肝损害的治疗肝损害的治疗2 2 甲亢的治疗甲亢的治疗治治 疗疗ATDATD肝损害肝损害 肝损害的治疗肝损害的治疗 全身支持疗法及保肝治疗全身支持疗法及保肝治疗 短期应用糖皮质激素治疗短期应用糖皮质激素治疗 （因可能存在的免疫或变态反应）（因可能存在的免疫或变态反应） 急性肝衰竭也有肝移植成功者的报道急性肝衰竭也有肝移植成功者的

44、报道治治 疗疗ATDATD肝损害肝损害甲亢的治疗 -受体阻制剂改善甲亢症状。 ATD之间可能存在交叉过敏反应，一般不主张换用另一种药物，所以应选择放射性碘治疗或手术治疗甲亢。 Williams等统计30例显著肝损害，发现与死亡组比，存活组放射性碘治疗率较高。一般主张以放射性碘治疗为首选。治治 疗疗ATDATD肝损害肝损害应用应用ATDATD时，应随时警惕药物性肝损害的发生。时，应随时警惕药物性肝损害的发生。避免显著肝损害的发生，以下几点值得注意：避免显著肝损害的发生，以下几点值得注意： 药物剂量药物剂量 方案选择方案选择 随诊间隔随诊间隔预预 防防ATDATD肝损害肝损害药物剂量药物剂量 有观

45、点认为较大剂量的有观点认为较大剂量的ATDATD易于发生肝损害，然而易于发生肝损害，然而该大剂量药物并不能提高甲亢的缓解率，所以一该大剂量药物并不能提高甲亢的缓解率，所以一般不主张使用大剂量般不主张使用大剂量ATDATD。 文献文献 起始剂量起始剂量 PTU300mg/d , MM 30mg/d PTU300mg/d , MM 30mg/d ， 也有主张也有主张MMMM更小剂量者，如更小剂量者，如15mg/d15mg/d。 我院我院 根据甲功情况起始剂量不同根据甲功情况起始剂量不同 PTU150300mg/d , MM 1530mg/d PTU150300mg/d , MM 1530mg/d

46、预预 防防ATDATD肝损害肝损害随诊间隔随诊间隔 由于肝损害多在药疗后由于肝损害多在药疗后3 3个月内出现，所以在个月内出现，所以在开始治疗的开始治疗的3 3个月内应定期随诊病人，每个月内应定期随诊病人，每4646周周监测肝功能。监测肝功能。 轻度肝功能异常者要每轻度肝功能异常者要每2 2周监测一次。同时告周监测一次。同时告知病人，如出现厌食、黄疸等类似肝炎症状，知病人，如出现厌食、黄疸等类似肝炎症状，应立即就医。应立即就医。 中重度肝功能异常者，住院治疗。中重度肝功能异常者，住院治疗。预预 防防ATDATD肝损害肝损害方案选择方案选择 有时病人的临床情况较为复杂，需要综合分析有时病人的临床

47、情况较为复杂，需要综合分析决定下一步治疗。决定下一步治疗。 当病人的肝功能异常进行性加重，而尚未出现当病人的肝功能异常进行性加重，而尚未出现肝损害的症状，不能确定显著肝损害发生时，肝损害的症状，不能确定显著肝损害发生时，可减少可减少ATD剂量，同时加强保肝治疗，并严密剂量，同时加强保肝治疗，并严密监测肝功能。监测肝功能。 如肝损害持续进展，则必需停药。也有试着换如肝损害持续进展，则必需停药。也有试着换用另一种用另一种ATD的办法，但需从小剂量开始。的办法，但需从小剂量开始。ATDATD肝损害肝损害ATD致肝损害病例报告致肝损害病例报告第第1 1例，女性例，女性GD GD ，5757岁，不规律岁

48、，不规律PTUPTU治疗，消化道症状，梗阻治疗，消化道症状，梗阻 性黄疸，甲亢心，性黄疸，甲亢心，AfAf，全心衰。保肝、碳酸锂、无机碘、，全心衰。保肝、碳酸锂、无机碘、地塞米松、心得安、利尿、血管活性药等治疗好转。地塞米松、心得安、利尿、血管活性药等治疗好转。放射碘治疗。放射碘治疗。 第第2 2例，例， 女性女性GD GD ，3535岁，岁， MMMM治疗治疗3 3周诱发的肝损害。周诱发的肝损害。 保肝、碳酸锂、地塞米松等治疗好转。保肝、碳酸锂、地塞米松等治疗好转。 PTUPTU治疗。治疗。ATDATD肝损害肝损害ATD致肝损害病例报告致肝损害病例报告第第3 3例，女性例，女性GD GD ，

49、2424岁，岁，MM 30mg/d MM 30mg/d ，1 1周后改用中药（周后改用中药（6 6付）付）出现黄疸、出现黄疸、ALTALT1000IU/L1000IU/L，病毒学（，病毒学（- -）。）。住传染病医院治疗，改住传染病医院治疗，改 PTUPTU治疗治疗GDGD，药疹。，药疹。曾因胃肠炎诱发肝昏迷，抢救成功。曾因胃肠炎诱发肝昏迷，抢救成功。以以PTUPTU治疗治疗GDGD。后死于颅内隐球菌感染。后死于颅内隐球菌感染。第第4 4例，男性例，男性GD GD ，4949岁，合并慢乙肝。保肝治疗的同时岁，合并慢乙肝。保肝治疗的同时MMMM治疗。治疗。甲亢好转、肝功损害加重。甲亢好转、肝功损害加重。PredPred基础上改用基础上改用PTU 50mg/dPTU 50mg/d，1 1周后停用改周后停用改PTUPTU。2m2m后发生肝坏死，行肝移植治疗。后发生肝坏死，行肝移植治疗。 ATDATD肝损害肝损害