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1、DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY补 体(Complement)Department of ImmunologyDepartment of ImmunologyShanghai Medical College of Fudan UniversityShanghai Medical College of Fudan University洪晓武：洪晓武：021-54237093021-补体概述补体概述补体概述补体概述补体激活补体激活补体激活补体激活补体系统的调节补体系统的调节补体系统的调节补体系统的调节补体的生物学意义补体的生物学意义补体的生物学意义补体的生物学意义补体与疾病的关系补
2、体与疾病的关系补体与疾病的关系补体与疾病的关系“补体系统补体系统”讲授内容讲授内容+ + 霍乱弧菌霍乱弧菌 + + 相应抗体相应抗体 凝集凝集 + + 霍乱弧菌霍乱弧菌 + + 相应抗体相应抗体 + + 新鲜免疫血清新鲜免疫血清 清亮清亮+ +补体的发现补体的发现推测结论推测结论新鲜血清中存在一种帮助抗体溶解细菌的成份新鲜血清中存在一种帮助抗体溶解细菌的成份这种成份化学性质不稳定这种成份化学性质不稳定这种成份无抗原特异性这种成份无抗原特异性补体是存在于人和脊椎动物血清与组织液中的一补体是存在于人和脊椎动物血清与组织液中的一组经组经活化后活化后具有酶活性的具有酶活性的不耐热不耐热蛋白质蛋白质,
3、,是是重要的重要的非特异性非特异性免疫分子。免疫分子。补体概念补体概念1894 Bordet 1894 Bordet 发现绵羊抗霍发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热加热56C 30 min56C 30 min阻止其活阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。恢复其活性。Ehrlich Ehrlich 在同时独立发现了在同时独立发现了类似现象，将其命名为类似现象，将其命名为补体补体（ComplementComplement）。Jules Bodet (1870-1961)Jules Bodet (1870-1961)Discoverer o
4、f ComplementDiscoverer of ComplementPaul EhrlichPaul Ehrlich补体研究简史补体研究简史18901890年年 BehringBehringantitoxinantitoxin18941894年年 PfeifferPfeiffer血清中热敏物质对溶菌必需血清中热敏物质对溶菌必需18941894年年 BordetBordet alexin( alexin(防御素，防御素，19201920年年Nobel prize)Nobel prize)18941894年年 EhrlichEhrlich complementcomplement Ab to
5、cause bacterolysis Ab to cause bacterolysis19071907年年 FerrataFerrata C1 C1、C2C219121912年年 RitzRitz C3 C319261926年年 GorderGorder C4 C419691969年年 Muller-EberhardMuller-Eberhard Classical pathway Classical pathway补体系统的组成补体系统的组成补体固有成分：补体固有成分：C1qC1q、 C1rC1r、 C1sC1s、 C2C2、 C4C4 B B、D D、P P MBL MBL、MASPMAS
6、P C3-9 C3-9补体调节蛋白：补体调节蛋白：HfHf、IfIf、C1INHC1INH、 C4bpC4bp、SpSp、 Sp40/40Sp40/40、DAFDAF、 MCPMCP、羧肽酶、羧肽酶N N、 HRFHRF、CD59CD59补体受体：补体受体： CR1-5CR1-5、 C2aRC2aR、 C3aRC3aR、C4aRC4aR补体的命名补体的命名C1qC1q为为1818条肽链组成的胶原蛋白样分子，条肽链组成的胶原蛋白样分子，3 3条肽条肽链一组形成链一组形成6 6个亚单位。个亚单位。C1rC1r，C1sC1s均为单链血清蛋白酶。均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，在钙镁离子参与下，
7、1 1分子分子C1qC1q与与2 2分子分子C1rC1r和和2 2分子分子C1sC1s形成复合物。形成复合物。C1C1是经典途径活化的始动分子。是经典途径活化的始动分子。C1结构和功能结构和功能C1qC1q分子量最大，由一个中央亚基和六个臂状亚单位分子量最大，由一个中央亚基和六个臂状亚单位唯一以活性形式存在于血清中的补体成分唯一以活性形式存在于血清中的补体成分至少要连接至少要连接2 2个个IgGIgG或一个或一个IgMIgM才能活化，且活化时需要才能活化，且活化时需要Ca2+Ca2+游离或可溶性游离或可溶性AbAb不能结合补体，需不能结合补体，需Ag-AbAg-Ab结合后，结合后，FcFc段构
8、象改变。段构象改变。C1q分子的分子的C端球形结构是与端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的构型改变，成为具有活性的C1r并并诱导诱导C1s的活化，成为具有酯酶活性的的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在在 Mg+存在下存在下可启动补体活化的经典途径。可启动补体活化的经典途径。 C1qNC蛋白酶活性区蛋白酶活性区SSC1rC1rNCSSC1sC1rC1r、C1sC1s分子结构分子结构 结构图结构图 chain chain参与参与C3和和C5转化酶的形成转化酶的形成过敏毒素过敏毒素结构图结构图参与参与C3
9、和和C5转化转化酶的形成酶的形成过敏毒素过敏毒素C5为为2肽链结构，分别为肽链结构，分别为 、 链链。SSC5转换酶转换酶 C5aC5b过敏毒素过敏毒素参与攻膜复合体的形成参与攻膜复合体的形成5结构图结构图FabFab段段FcFc段段暴露的暴露的C1qC1q结合结合位点位点IgG IgG 分分 子子 结结 合合 抗抗 原原 前前 后后 的的 构构 象象 变变 化化C1q C1q 结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前结合抗原之后结合抗原之后 C CH1H1 C CH2H2IgM CH3IgM CH3区，区，IgG CH2IgG CH2区区T TY YC1qC1qr2s2 C1r
10、C1s 40nm 抗抗 原原抗抗体体 抗抗 原原 补体活化的经典途径补体活化的经典途径C1C1由一个由一个C1qC1q、两个、两个C1r C1r 和两和两个个C1sC1s分子的共同组成。一个分子的共同组成。一个C1qC1q分子如果同时与两个以上分子如果同时与两个以上的的FcFc段结合将造成其构象的变段结合将造成其构象的变化，继之使化，继之使C1rC1r和和C1sC1s活化，启活化，启动补体活化的经典途径动补体活化的经典途径。膜攻击复合物膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC)(membrane attack complex, MAC)组成：组成：C5b678(9
11、)C5b678(9)n n ，其中，其中C9C9分子可有分子可有12-1512-15个个大小：大小：10-11nm 10-11nm 内径的小孔内径的小孔效应：胞内渗透压降低，细胞溶解效应：胞内渗透压降低，细胞溶解 致死量钙离子被动向胞内弥散，细胞死亡致死量钙离子被动向胞内弥散，细胞死亡膜攻击复合物膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC)(membrane attack complex, MAC) 补体膜攻击单位结构补体膜攻击单位结构 MACs 造成的细胞膜损伤造成的细胞膜损伤 C7C6C8 C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs终末途径终末
12、途径补体的命名补体的命名被激活有酶活性：被激活有酶活性：C1C1，C4b2bC4b2b裂解产物：裂解产物：C3a,C3b (aC3a,C3b (a小、小、b b大大) )灭活的成分：灭活的成分： iC2aiC2a各类因子：各类因子： P (P (大写大写) )补体的基本特性补体的基本特性连锁反应性连锁反应性: :放大性：放大性： C1qC1q、C3C3转化酶转化酶不稳定性不稳定性: : 5656CC 30 min 30 min作用的双重性：作用的双重性： 生理、病理生理、病理反应的局限性：反应的局限性： 易失活、抗体、抑制成分易失活、抗体、抑制成分补体激活补体激活经典激活途径经典激活途径(cl
13、assical pathway)(classical pathway)旁路激活途径旁路激活途径(alternative pathway)(alternative pathway)MBL/MBL/凝集素途径凝集素途径(MBL/lectin pathway)(MBL/lectin pathway) 经典激活途径经典激活途径(classical pathway) (classical pathway) 1)1)激活物激活物 ICIC 多聚分子多聚分子( (肝素、多核苷酸肝素、多核苷酸) ) 糖糖( (硫酸葡聚糖硫酸葡聚糖) ) 蛋白质蛋白质(CRP)(CRP) 脂质体脂质体 心肌线粒体心肌线粒体补体
14、激活补体激活 经典激活途径经典激活途径(classical pathway)(classical pathway) 2)2)激活条件激活条件 C1C1必须与必须与IgM CH3IgM CH3或或IgG1-3 CH2IgG1-3 CH2结合才可活化结合才可活化 C1C1必须与两个以上的必须与两个以上的Ig FcIg Fc结合才可活化结合才可活化 只有只有AbAb与与AgAg结合暴露结合暴露FcFc补体结合位点后才可活化补体结合位点后才可活化补体激活补体激活 经典激活途径经典激活途径(classical pathway)(classical pathway) 3)3)活化过程活化过程 识别阶段：识
15、别阶段：IC-C1IC-C1 激活阶段：激活阶段：C1sC4C1sC4、C2C3C2C3、C5C5 攻击阶段：攻击阶段：C5bC5678(9)C5bC5678(9)n n (MAC) (MAC) 补体激活补体激活 经典激活途径经典激活途径(classical pathway)(classical pathway) 4)4)特点特点 抗原抗体特异结合活化抗原抗体特异结合活化 反应顺序为反应顺序为C1qrs-C4-C2-C1qrs-C4-C2-C3-C3-C5-C6-C7-C8-C9C5-C6-C7-C8-C9补体激活补体激活 产生产生3 3个转化酶：个转化酶：C1C1酶酶, C3, C3转化酶，
16、转化酶，C5C5转化酶转化酶产生产生3 3个过敏毒素个过敏毒素C3a,C4a,C5aC3a,C4a,C5a补体的经典激活途径补体的经典激活途径 旁路激活途径旁路激活途径(alternative pathway) (alternative pathway) 1)1)激活物激活物 LPSLPS 细菌细菌 酵母多糖酵母多糖 葡聚糖葡聚糖 IgAIgA IgG4 IgG4 IgE IgE 补体激活补体激活 旁路激活途径旁路激活途径(alternative pathway) (alternative pathway) 2)2)特点：特点： 非特异性，快非特异性，快 可识别自我和非我可识别自我和非我 C3
17、bC3b正反馈调节正反馈调节 需可吸附或激活需可吸附或激活C3bC3b的载体表面的载体表面补体激活补体激活 旁路激活途径旁路激活途径(alternative pathway)(alternative pathway) 3)3)活化阶段：活化阶段： C3bBbC3bBb形成：形成： 激活阶段：激活阶段： C3C5 C3C5 攻击阶段：攻击阶段：C5bC5678(9)C5bC5678(9)n n (MAC) (MAC) 补体激活补体激活 MBL/ MBL/凝集素途径凝集素途径(MBL /lectin pathway ) (MBL /lectin pathway ) 1)1)激活物：激活物： MAS
18、PMASP（MBL:SPMBL:SP） 2)2)活化阶段：活化阶段： MASPMASP形成：裂解形成：裂解C4, C2C4, C2分子分子 激活阶段：激活阶段： C3C5 C3C5 攻击阶段：攻击阶段：C5bC5678(9)C5bC5678(9)n n (MAC) (MAC) 补体激活补体激活补体系统的调节补体系统的调节调控经典途径调控经典途径C3,C5C3,C5转化酶转化酶调控旁路途径调控旁路途径C3,C5C3,C5转化酶转化酶针对针对MACMAC的调节作用的调节作用C1C1抑制物抑制物补体受体补体受体1 1C4C4结合蛋白结合蛋白衰变加速因子衰变加速因子I I因子因子CD59CD59C8C
19、8结合蛋白结合蛋白S S蛋白蛋白群集素群集素补体的生物功能补体的生物功能溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用调理作用调理作用免疫粘附免疫粘附炎症介质作用炎症介质作用免疫复合物免疫复合物C3bC3b受体受体红细胞红细胞C567C5aC3a中性粒细胞中性粒细胞单核单核-巨噬细胞巨噬细胞血管血管组织组织补体的病理生理学意义补体的病理生理学意义机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用凝血系统凝血系统纤溶系统纤溶系统激肽系统激肽系统补体与疾病的关系补
20、体与疾病的关系遗传性补体缺损相关的疾病遗传性补体缺损相关的疾病补体与感染性疾病补体与感染性疾病补体与炎症性疾病补体与炎症性疾病补体与异种器官移植补体与异种器官移植补体遗传缺陷可导致的疾病补体遗传缺陷可导致的疾病缺陷蛋白缺陷蛋白 影影 响响 功功 能能 相相 关关 疾疾 病病C1、C2、C4 免疫复合物清除缺陷 SLE、化脓性感染 补体传统激活途径活化缺陷 C3 免疫复合物清除及补体活化无能 SLE、化脓性感染、肾小球肾炎 C1INH 炎性介质产生失控 遗传性血管水肿DAF、CD59 补体对宿主细胞毒作用 阵发性夜间血红蛋白尿CR3 外周血单核细胞黏附缺陷 感染（绿脓杆菌、假单胞菌等）H因子因子 替代激活途径活化失控致低C3血症 SLE、化脓性感染、肾小球肾炎C1IHNC1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿掌握补体的定义、基本特征和组成掌握补体的定义、基本特征和组成掌掌握握补补体体系系统统活活化化的的特特点点及及三三条条不不同同激激活活途途径径 的异同点的异同点熟悉补体的生物学功能熟悉补体的生物学功能熟悉补体的调节方式和意义熟悉补体的调节方式和意义了解补体受体和膜结合蛋白的主要生物学意义了解补体受体和膜结合蛋白的主要生物学意义了解补体系统与临床疾病的关系了解补体系统与临床疾病的关系要 求THANK YOU
