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1、-从NCCNNCCN、ESMOESMO指南看结直肠癌辅助化疗进展结直肠癌辅助化疗进展池州市人民医院 华高艳结肠癌辅助化疗的历史简介结肠癌辅助化疗的历史简介v5-FU/LV 优于优于5-FUv5-FU/LV：6 个月个月 = 12 个月个月vLV：高剂量：高剂量 = 低剂量低剂量v每周方案疗效每周方案疗效 =每月方案每月方案 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌开始探索肠癌辅助化疗的临辅助化疗的临床应用床应用辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU5-FU时代时代术后辅助化疗术后辅助化疗优于单纯手术优于单纯手术辅助化疗进入辅助化疗进入后后5-FU5-FU时代时代伊立替康、奥沙利
2、铂、卡培他滨等新伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）妥昔单抗）5-FU5-FU用法用法: : 输注输注安全性优于推注，安全性优于推注，疗效相当疗效相当FUFU化疗获益：化疗获益：老年人老年人= =年轻人年轻人内容内容内容内容氟尿嘧啶单药之间的比较氟尿嘧啶单药之间的比较GERCORGERCOR研究：研究：持续静脉输注持续静脉输注 vs vs 静脉推注静脉推注 5-FU 5-FU持续输注至少和静脉推注等效持续输注至少和静脉推注等效Andr et al, ASCO 2005; #35
3、22, Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097X-ACTX-ACT研究：卡培他滨研究：卡培他滨 vs 5FU/LV vs 5FU/LV卡培他滨疗效有优于卡培他滨疗效有优于5-FU/LV5-FU/LV的趋势的趋势氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更20052005年年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨20062006年年基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类l主要研究终点主要研究终点: DFS : DFS 优效性优效性l次要终点次要终点: : 安全性安全性, OS, OSl化疗均为期化疗均为期2424周周
4、含奥沙利铂方案的研究推动含奥沙利铂方案的研究推动III期肠癌期肠癌辅助化疗的变革辅助化疗的变革FOLFOX4FOLFOX4LV5FU2LV5FU2R R R R / /期结肠期结肠癌癌N=2246N=2246R0R0切除术后切除术后FLOXFLOX5-FU/LV5-FU/LV(Roswell Park)(Roswell Park)R R R R / /期结肠期结肠癌癌N=2492N=2492R0R0切除术后切除术后1.Andret al.NEJM20042.Wolmarket al.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC MOSAIC
5、 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOXXELOX5-FU/LV5-FU/LV(Mayo(Mayo、RP)RP)R R R R期结肠癌期结肠癌N=1886N=1886R0R0切除术后切除术后XELOXA XELOXA 3 3MOSAICNSABP C-07p = 0.06HR: 0.85 0.72 1.011253467FLOX FULVMOSAIC研究研究6年年OS数据更新使数据更新使FOLFOX上升为肠上升为肠癌辅助化疗指南一类首选推荐方案癌辅助化疗指南一类首选推荐方案de Gramont ASCO 07； Wolmark ASCO 08； Andre et a
6、l., J Clin Oncol 2009ITTp人群Halleretal.JCO2011;29:146571研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率012243648607284随访时间：中位7年 / 最短 6.6年XELOXA研究研究7年年OS获得阳性结果，获得阳性结果， CapeOx上升为指南推荐的一类首选方案上升为指南推荐的一类首选方案XELOX5FU/LVHR0.80(95%CI0.690.93)p=0.00387Y DFS7Y OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival012243648607
7、28475%XELOX5FU/LV5-FU/LV XELOX 死亡比率死亡比率30%26%结肠癌致死比率癌致死比率26%20%其他癌症致死比率其他癌症致死比率0.7%0.7%治治疗相关死亡比率相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率非相关死亡比率3%4% 6%研究时间（月） Saltz et al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009NR = not reportedNR = not reported试验试验DFSHRDFS (%)pOSHROS (%) pCALGB 89803NRNR0.85NR
8、NR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐NCCNNCCN、ESMOESMO指南指南: : 均不推荐伊立替康用于术后辅助治疗均不推荐伊立替康用于术后辅助治疗NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案结肠癌辅助化疗的常用方案20102010版推荐不再使用版推荐不再使用FOLFOX4FOLFOX4，而用，而用mFOLFOX6mFOLFOX6替代替代不再使用不再使用MayoMayo方案，增加方案，增加sLV5FU2sLV5FU2；20112011版已
9、经推荐版已经推荐XELOXXELOXIII期结肠癌辅助化疗推荐的演变期结肠癌辅助化疗推荐的演变20102010年，指南推荐年，指南推荐FOLFOX/FLOXFOLFOX/FLOX同为同为1 1类证据类证据20112011年指南推荐年指南推荐 FOLFOX 1 FOLFOX 1类首选，类首选，FLOX 1FLOX 1类证据，类证据，CapeOXCapeOX首次成为辅助化疗方案：首次成为辅助化疗方案：2A2A类类20122012年指南：年指南：CapeOXCapeOX上升为上升为1 1类推荐类推荐20132013年指南更改辅助化疗方案推荐级别年指南更改辅助化疗方案推荐级别: : FOLFOX/Ca
10、peOX: FOLFOX/CapeOX: 同为同为1 1类且首选类且首选; ; FLOXFLOX：1 1类类20062006年，含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为年，含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1 1类证据类证据ESMO共识对辅助化疗药物共识对辅助化疗药物/方案选择的指引方案选择的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516静脉静脉5-FU5-FU的使用应优选的使用应优选持续输注。持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列置管，只要可行，应列为首选。为首选。小结：小结：IIIIII期结肠癌辅助化疗整体指南变更期结肠癌
11、辅助化疗整体指南变更v期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗忌，均应推荐术后辅助化疗v氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石静脉静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注，但需静脉置管，不便利并的使用，应首选持续静脉输注，但需静脉置管，不便利并存在相关风险；存在相关风险；口服卡培他滨疗效优于静脉推注口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，安全性良好，方便使用，无需静脉置管；无需静脉置管；v含奥沙利铂的联合方案应是含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的标准
12、方案期结肠癌辅助化疗的标准方案mFOLFOX6或或XELOX均为一类优选方案，均为一类优选方案，v伊利替康在伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用v应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择。内容内容期结肠癌辅助化疗的探讨期结肠癌辅助化疗的探讨7/31/2024NCCN指南对指南对II期结肠癌辅助化疗的演变期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：不治疗中低危患者：不治疗高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择卡培他滨、中低危患者：
13、考虑治疗选择卡培他滨、5FU/LV5FU/LV、5FU/LV+5FU/LV+奥沙利铂奥沙利铂( (以上均为以上均为2B2B推荐推荐) )，或者临床研究，或者临床研究/ /观察观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，奥沙利铂，2A2A类证据类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A2A类证据，类证据，或者临床研究或者临床研究/ /观察观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，奥沙利铂，2A2A类证据类证据中低危患者：考虑临床研究中低危患者：考虑临床研究/
14、/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A2A类证据类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，奥沙利铂，2A2A类证据类证据指南首次警示在指南首次警示在5-FU/LV5-FU/LV的基础上加入奥沙利的基础上加入奥沙利铂，并未为铂，并未为IIII期结肠癌带来额外的生存获益期结肠癌带来额外的生存获益2006年年MOSAIC试验初步结果与试验初步结果与QUASAR研究显研究显示辅助化疗使示辅助化疗使II期肠癌患者获益期肠癌患者获益FOLFOX4LV5FU2Probability1.00.80.60.40.200.90.70.50.
15、30.10612 18 246030 3642 48 54 Events FOLFOX4 304/1123 (27.1%) LV5FU2 360/1123 (32.1%) HR 95% CI: 0.80 0.680.93p=0.003Data cut-off: June 2006MOSAIC 初步结果OS3.6%(95%CI1060)p=0.008HR 0.82 (95% CI 0.700.95) QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:202029QUASAR研究结果1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%2009年年MOSAIC
16、 试验公布试验公布5年年DFS亚组分析显示亚组分析显示只有高危只有高危II期患者能从期患者能从FOLFOX方案获益方案获益YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危高危II期：期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andretal.JCO2009；27:3109-160123456Stage III =7.5%NCCNNCCN指南删去铂类联合方案在指南删去铂类联合方案在IIII期中低危肠癌患者期中低危肠癌
17、患者在辅助化疗的推荐在辅助化疗的推荐2012年年MOSAIC 试验公布最终结果：试验公布最终结果：II期肠癌患者期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,etal.JCO2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危高危期的生存结果期的生存结果NCCNNCCN指南对指南对IIII期高危肠癌的辅助化疗期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字ESMO共识推荐与共识推荐与NCCN不尽相同不尽相同S
18、chmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂奥沙利铂 ( (生物学年龄较年轻者生物学年龄较年轻者) )2012版ESMO指南：早期结肠癌治疗流程早期结肠癌治疗流程Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516.局限期结肠癌局限期结肠癌Tis/T1,N0T1, N0局部切除局部切除/息肉切除息肉切除(如可行如可行)考虑辅助治疗考虑辅助治疗广泛切除与吻合术广
19、泛切除与吻合术高危因素数：高危因素数：取样淋巴结数取样淋巴结数70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术MOSAIC最终结果：最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand,etal.JCO2012;42:564569.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.6632013年年ASCO讨论提出：并非所有奥沙利讨论提出：并非所有奥沙利铂联合方案均不能使老年患者获益铂联合方案均不能使老年患者获益老年老年III期是否需要奥沙利铂：期是否
20、需要奥沙利铂：2013年年NCCN指南推荐方案增加备注指南推荐方案增加备注7070岁以上老年人，在岁以上老年人，在5-FU/LV5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。 ESMO共识保留对奥沙利铂联合方案的推荐共识保留对奥沙利铂联合方案的推荐Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人使用奥沙利铂需老年人使用奥沙利铂需谨慎谨慎可以用于生物学年龄可以用于生物学年龄年轻的老年人年轻的老年人IIII期高危期高危 & & 期期7070岁：氟尿嘧啶类岁：氟尿嘧啶类奥沙利铂奥沙利铂 ( (生物学年龄较年轻者生物学年龄较年轻者) )小结：老年人辅助化疗小结：老年人辅助化疗总总 结结v分子靶向药物分子靶向药物v深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化结肠深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化结肠癌辅助化疗的重要保障癌辅助化疗的重要保障辅助化疗病例辅助化疗病例-1v患者,女性，67岁， 2014.6 月因腹痛检查CT示结肠肿块伴局部梗阻，考虑为乙状结肠癌，于手术。v病理：（乙状结肠）中分化腺癌，肿块大小5.04.03.5cm，浸润至深肌层。脉管未见瘤栓，神经未见累犯。标本上、下切缘阴性。肠系膜淋巴结未见癌转移（0/16）。v诊断：乙状结肠癌（pT2N0M0）v辅助化疗：？谢谢 谢谢39
