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1、抗生素合理应用精华1Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望关于咳痰标本n n在抗生素应用前采集痰标本在抗生素应用前采集痰标本在抗生素应用前采集痰标本在抗生素应用前采集痰标本; ;n n标本采集后标本采集后标本采集后标本采集后1 12h2h内必须立即进行实验室处理；内必须立即进行实验室处理；内必须立即进行实验室处理；内必须立即进行实验室处理；n n咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标
2、本咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本 ; ;n n取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口; ;n n深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导; ;n n无痰可用无痰可用无痰可用无痰可用3 35 5NaCl 5mlNaCl 5ml雾吸约雾吸约雾吸约雾吸约5min5min导痰；导痰；导痰；导痰；n n也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取
3、痰；也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰；也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰；也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰；n n对于细菌性肺炎，痰标本送检每天对于细菌性肺炎，痰标本送检每天对于细菌性肺炎，痰标本送检每天对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1 1次，连续次，连续次，连续次，连续2 23 3天。天。天。天。不建议不建议不建议不建议24h24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；n n怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集怀疑分枝杆菌
4、感染者，应连续收集怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3 3天清晨痰液送检天清晨痰液送检天清晨痰液送检天清晨痰液送检1）确认合格标本：痰标本直接涂片镜检，若每低倍视野鳞状上皮细胞25个为合格（即受污染较少的标本，可信度高）2）排除正常寄生在人体各部位的细菌3）培养结果细菌数107/ml，病原菌成立；105/ml，但重复性好，亦视为致病菌。正确判断结果真菌生长报警时间真菌生长报警时间 （177株，株，19932000年）年）报警时间报警时间48h 90 72h 99天天株株数数曲菌需要延长培养时间曲菌需要延长培养时间（二）对（二）对抗菌药物抗菌药物的了解的了解1、药动学/药效学理论在抗菌药物临床治疗中
5、的应用2、临床常用抗菌药物及评价药药动动学学 （Pharmacokinetic，PK）与与药药效效学学（Pharmacodynamic, PD）是是药药理理学学与与临临床床药药理理学学中中两两个个重重要要组组成成部部分分 。PK/PD结合模型结合模型是抗生素新药开发与临床是抗生素新药开发与临床药理学制订药理学制订最佳治疗方案最佳治疗方案备受关注的热备受关注的热点研究领域之一。点研究领域之一。药动学药动学/ /药效学（药效学（PK/PDPK/PD）理论）理论剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics 药动学药动学Pharmacodyn
6、amics 药效学药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药物的药动学与药效学药代动力学药代动力学（Pharmacokinetic，PK）经经典典定定义义：是是机机体体对对药药物物的的作作用用（What the body does to the drug）即药物体内过程，即药物体内过程，A.D.M.E。Distribution Oral IngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV药动学基本参数药动学基本参数n n吸收参数：吸收参数：生物利用度（生物利用度（生物利用度（生物利用度（F F）、吸收率、蛋白结）、吸收率、蛋白结）、吸收率、蛋白结）、吸收率、蛋
7、白结 合率、血药浓度合率、血药浓度合率、血药浓度合率、血药浓度n n分布参数：分布参数：表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（VdVd）、组织分布、）、组织分布、）、组织分布、）、组织分布、 组织药物浓度组织药物浓度组织药物浓度组织药物浓度n n清除参数：清除参数：清除途径清除途径清除途径清除途径、清除半衰期（清除半衰期（清除半衰期（清除半衰期（T T1/21/2）药效动力学药效动力学（Pharmacodynamic,PD）定定义义：是是药药物物对对机机体体的的作作用用(What the drug does to the body)，着着重重于于研研究究剂剂量量与与药药理理效
8、效应应作作用用关关系系，即即药药物物对对机机体体的的生生理理、生生化及病理生理等功能影响。化及病理生理等功能影响。主要参数：主要参数：MICMIC、MBCMBC、PAEPAE、PALEPALE、MPCMPC等等药效动力学参数药效动力学参数n n最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MICminimum inhibitory concentration,MICminimum inhibitory concentration,MICminimum inhibitory concentration,MIC）是是是是指
9、引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。n n最小杀菌浓度（最小杀菌浓度（最小杀菌浓度（最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBCminimum bactericidal concentration,MBCminimum bactericidal concentration,MBCminimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的指能使活细菌减少到起始数量的指
10、能使活细菌减少到起始数量的指能使活细菌减少到起始数量的0.1%0.1%0.1%0.1%的药物最低浓度，常作为的药物最低浓度，常作为的药物最低浓度，常作为的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标描述药物抗菌活性的主要定量指标描述药物抗菌活性的主要定量指标描述药物抗菌活性的主要定量指标n nMICMICMICMIC和和和和MBCMBCMBCMBC参数的参数的参数的参数的不足不足不足不足; ; ; ;反应反应反应反应体外体外体外体外抗菌活性，不能真实反应抗菌活性，不能真实反应抗菌活性，不能真实反应抗菌活性，不能真实反应体内体内体内体内的的的的时间过程时间过程时间过程时间过程血药浓度与疗效
11、及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用抗生素后效应抗生素后效应( (Postantibiotic effect,PAE)Postantibiotic effect,PAE)n n指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MICMIC或清除后，细菌的生长仍然受到或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。持续的抑制效应。n n即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（倍（
12、1log1log1010单位）所需的时间与对照组的差值。单位）所需的时间与对照组的差值。n n反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effectpersistent effect）n n对对G+G+菌，所有抗生素都有菌，所有抗生素都有PAE.PAE.n n对对G-G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAEPAE。故。故-内酰内酰胺类对该类菌无胺类对该类菌无PAEPAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAEPAE较长较长抗菌素后白细胞活性增强效应抗菌素
13、后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALEPostantibiotic leukocyte enhancement,PALEPostantibiotic leukocyte enhancement,PALEPostantibiotic leukocyte enhancement,PALE）n n在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的菌作用表现出明
14、显的增强，可看作另外一种形式的菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAEPAEPAEPAE，表现为，表现为，表现为，表现为PAEPAEPAEPAE延长（体内和体外）。延长（体内和体外）。延长（体内和体外）。延长（体内和体外）。n n有较长有较长有较长有较长PAEPAEPAEPAE的抗菌药倾向于显示最较的的抗菌药倾向于显示最较的的抗菌药倾向于显示最较的的抗菌药倾向于显示最较的PALEPALEPALEPALE，如阿奇，如阿奇，如阿奇，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙霉素，这是其他大
15、环内酯类药物不具备的，氨基糖甙霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使类和喹诺酮类常可使类和喹诺酮类常可使类和喹诺酮类常可使PAEPAEPAEPAE延长一倍（对延长一倍（对延长一倍（对延长一倍（对G-G-G-G-菌菌菌菌）防突变浓度（防突变浓度（MPCMPC）与耐药问题）与耐药问题 DrlicaDrlicaDrlicaDrlica在在在在1999199919991999年提出抗菌药物的年提出抗菌药物的年提出抗菌药物的年提出抗菌药物的防突变浓度（防突变浓度（防突变浓度（防突变浓度（mutant mutant mutant mutant prevention concent
16、ration,MPCprevention concentration,MPCprevention concentration,MPCprevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐的概念：即能防止耐的概念：即能防止耐的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。 MPCMPCMPCMPC：即在接种菌量：即在接种菌量：即在接种菌量：即在接种菌量1010101010101010 CFU/ml CFU/ml CFU/ml CFU/ml琼脂平板
17、上作药敏试验，琼脂平板上作药敏试验，琼脂平板上作药敏试验，琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。 MICMICMICMIC与与与与MPCMPCMPCMPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window,MSWmutant selection window,MSWmutant selection window,MSWmutan
18、t selection window,MSW）耐药菌耐药菌可能由于抗生素使用可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出后敏感菌被抑制而出现现 既然敏感菌既然敏感菌( )能被某浓度（能被某浓度（MIC）抑制，而）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？制耐药菌的浓度？MPC (防突变浓度防突变浓度)- 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度- 能防止突变发生的浓度- 耐药菌的MIC 选择窗选择窗 ?Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19
19、: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC选择窗选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria防突变浓度防突变浓度 (MPC)18-24h 培养培养 (3 x 108 UFC/ml)离心浓缩离心浓缩1010 CFU/ml0.5 g/ml1 g/
20、ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml200 l0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml24-48 h 35-37MPC药物的防突变浓度药物的防突变浓度selection index,SIselection index,SIn nSI:SI:即即MPC/MICMPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。突变能力越强。n n根据根据MPCMPC和和MSWMSW理论，通过选择理论，通过选择SISI值小的药物、值小的药物、调整剂量方案、
21、联合用药等可以缩小乃至关调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭闭MSW,MSW,从而减少耐药菌的产生。从而减少耐药菌的产生。抗菌药的抗菌药的PK/PDPK/PD参数参数n nAUCAUC0-240-24/MIC/MICn nCmax/MICCmax/MICn nTMIC%TMIC%（药物浓度高于（药物浓度高于MICMIC时间占给药时间占给药间隙的百分比）间隙的百分比） 药动学药动学/ /药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h） 过过过过去去去去十十十十多多
22、多多年年年年通通通通过过过过动动动动物物物物、人人人人体体体体的的的的试试试试验验验验与与与与体体体体外外外外抗抗抗抗菌菌菌菌作作作作用用用用相相相相结结结结合合合合的的的的试试试试验验验验已已已已证证证证明明明明只只只只有有有有游游游游离离离离的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物才才才才有有有有作作作作用用用用，其其其其杀杀杀杀菌菌菌菌作作作作用有两种模式：用有两种模式：用有两种模式：用有两种模式： 1. 1. 时时时时间间间间依依依依赖赖赖赖性性性性(Time-dependent)(Time-dependent)(Time-dependent)(Time-dependent) 。如如如
23、如 - - - -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类、红霉素、克林霉素、红霉素、克林霉素、红霉素、克林霉素、红霉素、克林霉素、TMP/SMZTMP/SMZTMP/SMZTMP/SMZ等等等等 2. 2. 浓浓浓浓度度度度依依依依赖赖赖赖性性性性(Concentration-dependent)(Concentration-dependent)(Concentration-dependent)(Concentration-dependent)。如如如如氟氟氟氟喹喹喹喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。抗生素抗生素
24、PK/PDPK/PD结合模型与临床应用研究结合模型与临床应用研究依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长持续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、 daptomycin daptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟
25、胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数T TMICMICAUCAUCMICMIC主要参数主要参数 T TMIC,MIC, PAE, PAET1/2 T1/2 AUC/MICAUC/MIC浓度依赖性浓度依赖性n n这类抗生素的这类抗生素的这类抗生素的这类抗生素的PDPDPDPD参数为参数为参数为参数为TMICTMICTMICTMIC，其超越，其超越，其超越，其超越MI
26、CMICMICMIC或或或或MBCMBCMBCMBC的时程。的时程。的时程。的时程。n n本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。n n多无多无多无多无PAEPAEPAEPAE，浓度降至，浓度降至，浓度降至，浓度降至MICMICMICMICTMICTMICTMIC时间至少是给药间隙的时间至少是给药间隙的时间至少是给药间隙的时间至少是给药间隙的4050%4050%4050%4050%或或或或6060606070%7
27、0%70%70%，最好是，最好是，最好是，最好是85%85%85%85%以上，可达临以上，可达临以上，可达临以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-43-43-43-4个半衰期给一次药。个半衰期给一次药。个半衰期给一次药。个半衰期给一次药。n n头孢曲松例外头孢曲松例外头孢曲松例外头孢曲松例外，半衰期较长，半衰期较长，半衰期较长，半衰期较长8.58.58.58.5小时，故小时，故小时，故小时，故12-2412-2412-2412-24小时给药一次即可，而不小时给药一次即可，而
28、不小时给药一次即可，而不小时给药一次即可，而不降低疗效。降低疗效。降低疗效。降低疗效。n n碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大等对繁殖期和静止期细菌均有强大等对繁殖期和静止期细菌均有强大等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的的杀菌活性，又显示较长的的杀菌活性，又显示较长的的杀菌活性，又显示较长的PAEPAEPAEPAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采，因此临床可适当延长给药时间间隔，采，因此临床可适当延长给药时间间隔，采，因此临床可适当延长给药时间间隔
29、，采取取取取1-21-21-21-2次次次次/ / / /日的给药方案日的给药方案日的给药方案日的给药方案 - -内酰胺类内酰胺类PDPD特性与给药方案特性与给药方案大环内酯类的大环内酯类的PDPD特性与给药方案特性与给药方案n n基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。述。述。述。n n红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，
30、在小鼠股部感染模型证明与股部感染模型证明与股部感染模型证明与股部感染模型证明与 - - - -内酰胺类相似符合内酰胺类相似符合内酰胺类相似符合内酰胺类相似符合TMIC, TMIC, TMIC, TMIC, TMIC%TMIC%TMIC%TMIC%期望值为期望值为期望值为期望值为40-50%,40-50%,40-50%,40-50%,应多次给药。应多次给药。应多次给药。应多次给药。n n克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有
31、从细胞缓它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。位发挥药物释放系统作用，其作用持久。位发挥药物释放系统作用，其作用持久。位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PDPDPDPD模型为模型为模型为模型为AUC24/MICAUC24/MICAUC24/MICAUC24/MIC，期望值应大于，期望值应大于
32、，期望值应大于，期望值应大于30303030，只需一次，只需一次，只需一次，只需一次/ / / /日给药。日给药。日给药。日给药。氨基糖苷类氨基糖苷类的的PDPD特性与给药方案特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度- - - -依赖性的抗生素，它们的浓度越高依赖性的抗生素，它们的浓度越高依赖性的抗生素，它们的浓度越高依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。杀菌作用越强。杀菌作用越强。杀菌作用越强。 持续长久的药效及持续长久的药效及持续长久的药效及持续长久的药效及PAEPAEPAEPAE及及及及PALEPALEPALEPALE PK/PDPK/PDP
33、K/PDPK/PD评价参数为评价参数为评价参数为评价参数为Cmax/MIC, Cmax/MIC, Cmax/MIC, Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在8-108-108-108-10以上。以上。以上。以上。 PAEPAEPAEPAE也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性 建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量
34、，一日取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管多次或持续静滴时，尽管多次或持续静滴时，尽管多次或持续静滴时，尽管CmaxCmaxCmaxCmax相对低，但维持时间长，相对低，但维持时间长，相对低，但维持时间长，相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒氟喹诺酮类的氟喹诺酮类的PDPD特性与给药方案特性与给药方案 浓度
35、依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，PAEPAEPAEPAE较长。较长。较长。较长。 PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD评价参数为评价参数为评价参数为评价参数为AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和Cmax/MICCmax/MICCmax/MICCmax/MIC， AUC0-24/MIC /MIC /MIC /MIC 期望值必须期望值必须期望值必须期望值必须100-125,100-125,100-125,100-125, Cmax/MIC Cmax/MIC Cmax/MIC Cmax/MIC一般要求一般要求一般要求一般要求8888 毒性作用呈浓
36、度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。 FDA FDA FDA FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。表4 浓度-依赖性抗生素的PD特性（三）对（三）对机体机体病理生理免疫状态的了解病理生理免疫状态的了解n n老年患者老年患者老年患者老年患者n n孕妇孕妇孕妇孕妇n n哺乳期妇女哺乳期妇女哺乳期妇女哺乳期妇女n n新生儿新生儿新生儿新生儿肾功能减退肾功
37、能减退肾功能减退肾功能减退肝功能减退肝功能减退肝功能减退肝功能减退免疫缺陷患者免疫缺陷患者免疫缺陷患者免疫缺陷患者考虑生理屏障的作用考虑生理屏障的作用考虑生理屏障的作用考虑生理屏障的作用1 1老年人的生理特点及用药注意点老年人的生理特点及用药注意点（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病 B B类类 C C类类 D D类类 X X类类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类
38、 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平 2 2妊娠期妇女用药注意点妊娠期妇女用药注意点 3 3哺乳期妇女抗菌药物的应用哺乳期妇女抗菌药物的应用（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度 的1/2（2）哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本 不吸收4 4新生儿的生理特点及用药注意点新生儿的生理特点及用药注意点（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全
39、（2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 5 5肝功能减退时抗菌药物的应用肝功能减退时抗菌药物的应用 （1）肝功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素 （2）肝功能减退时需减量应用的药物需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑6 6肾功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退时抗菌药物的应用 （1）肾功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物
40、 大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼 利福平强力霉素 （2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素 （3）肾功能减退时不宜使用不宜使用： 四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶7 7免疫功能缺陷者抗菌药物的应用免疫功能缺陷者抗菌药物的应用 （1）尽早开始经验治疗 （2）尽快明确病原体 （3）所选抗菌药物的要求： 杀菌剂；对致病菌有高度活性； 在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效； 毒性低；可采用联合疗法。 （4）足量连续静脉给药 （5）积极纠正免疫缺陷 8.8.抗菌药物在不同组织中浓度（
41、抗菌药物在不同组织中浓度（1 1）骨骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺前列腺 氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ、TMPTMP、四环素、四环素胆汁胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松、大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松、 庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠大多药物可入，除包裹积液或脓稠 抗菌药在抗菌药在抗菌药在抗菌药在CSFCSFCSFCSF中的浓度中的浓度中的浓度中的浓度 脑膜无炎症时脑膜无炎症时 脑膜炎时脑膜炎时 脑膜炎时脑膜炎时 CSF CSF中浓度中浓度难测难测 CSF CSF浓度浓度MIC CSF
42、MIC CSF浓度浓度MIC CSFMIC CSF浓度浓度MIC MIC 氯氯氯氯 青青青青 链链链链 苄星青苄星青苄星青苄星青 SD SD 氨苄氨苄氨苄氨苄 庆大庆大庆大庆大 林可林可林可林可 TMP TMP 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林 妥布妥布妥布妥布 克林克林克林克林 美洛西林美洛西林美洛西林美洛西林 曲松曲松曲松曲松 红红红红 克拉克拉克拉克拉 拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢 他定他定他定他定 苯苯苯苯 阿奇阿奇阿奇阿奇 吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺 唑唑唑唑肟肟肟肟 头孢唑头孢唑头孢唑头孢唑 多粘多粘多粘多粘 INH INH 噻肟噻肟噻肟噻肟 阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫
43、西林 伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑 利福平利福平利福平利福平 呋新呋新呋新呋新 两性两性两性两性B B 氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑 西丁西丁西丁西丁 头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩 甲硝唑甲硝唑甲硝唑甲硝唑 氨曲南氨曲南氨曲南氨曲南 氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星 美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南 阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦 环丙环丙环丙环丙 培氟培氟培氟培氟 阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星 万古万古万古万古 8.8.抗菌药物在不同组织中浓度（抗菌药物在不同组织中浓度（2 2）抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用按抗菌药的作用性质分四类：n n第一类为繁殖期杀菌剂第一类为繁殖期杀
44、菌剂第一类为繁殖期杀菌剂第一类为繁殖期杀菌剂, , , ,如青霉素类、头孢菌素类、氟喹如青霉素类、头孢菌素类、氟喹如青霉素类、头孢菌素类、氟喹如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类。诺酮类。诺酮类。诺酮类。n n第二类：静止期杀菌剂第二类：静止期杀菌剂第二类：静止期杀菌剂第二类：静止期杀菌剂, , , ,如氨基苷类、多粘霉素类。如氨基苷类、多粘霉素类。如氨基苷类、多粘霉素类。如氨基苷类、多粘霉素类。n n第三类：快效抑菌剂第三类：快效抑菌剂第三类：快效抑菌剂第三类：快效抑菌剂, , , ,如大环内酯类、四环素类、氯霉素如大环内酯类、四环素类、氯霉素如大环内酯类、四环素类、氯霉素如大环内酯类、四环素
45、类、氯霉素类。类。类。类。n n第四类：慢效抑菌剂第四类：慢效抑菌剂第四类：慢效抑菌剂第四类：慢效抑菌剂, , , ,如磺胺药。如磺胺药。如磺胺药。如磺胺药。抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用n n第一类与第二类合用常可获得协同作用第一类与第二类合用常可获得协同作用第一类与第二类合用常可获得协同作用第一类与第二类合用常可获得协同作用n n第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能n n第三类与第二类可获得累加或协同作用第三类与第二类可获得累加或协同作用第三类与第二类可
46、获得累加或协同作用第三类与第二类可获得累加或协同作用n n第三与第四类可获得累加作用第三与第四类可获得累加作用第三与第四类可获得累加作用第三与第四类可获得累加作用n n药物剂量和给药顺序也会影响结果药物剂量和给药顺序也会影响结果药物剂量和给药顺序也会影响结果药物剂量和给药顺序也会影响结果抗菌药物联合应用的适应证抗菌药物联合应用的适应证n n病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。n n单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心
47、内膜炎或败血症等单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等重症感染。重症感染。重症感染。重症感染。n n单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2 2种或种或种或种或2 2种以上的病原种以上的病原种以上的病原种以上的病原菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并发的感菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并
48、发的感菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并发的感菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并发的感染。染。染。染。n n长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎。慢性骨髓炎。慢性骨髓炎。慢性骨髓炎。n n降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素B B
49、与氟胞嘧啶合用时抗菌活与氟胞嘧啶合用时抗菌活与氟胞嘧啶合用时抗菌活与氟胞嘧啶合用时抗菌活性增强，前者剂量可相应减少。性增强，前者剂量可相应减少。性增强，前者剂量可相应减少。性增强，前者剂量可相应减少。 疗程疗程n n抗菌药物的疗程因不同感染而异抗菌药物的疗程因不同感染而异抗菌药物的疗程因不同感染而异抗菌药物的疗程因不同感染而异n n一般宜用至体温达正常、症状消退后一般宜用至体温达正常、症状消退后一般宜用至体温达正常、症状消退后一般宜用至体温达正常、症状消退后7272727296h96h96h96h。n n败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶
50、消除后败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后1 1 1 12w2w2w2wn n感染性心内膜炎宜感染性心内膜炎宜感染性心内膜炎宜感染性心内膜炎宜4 4 4 46w6w6w6wn n伤寒在热退后伤寒在热退后伤寒在热退后伤寒在热退后7 7 7 710d10d10d10d（总疗程（总疗程（总疗程（总疗程2w2w2w2w）n n溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于10d10d10d10dn n布鲁菌
51、病布鲁菌病布鲁菌病布鲁菌病6w6w6w6w或或或或6w6w6w6w以上以上以上以上n n急性骨髓炎急性骨髓炎急性骨髓炎急性骨髓炎6w6w6w6w，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。n n深部真菌感染一般深部真菌感染一般深部真菌感染一般深部真菌感染一般6 6 6 612w12w12w12w或更长或更长或更长或更长目前提出的若干策略目前提出的若干策略1.1.1.1.门门门门( ( ( (急急急急) ) ) )诊胃肠外抗菌药物应用诊胃肠外抗菌药物应用诊胃肠外抗菌药物应用诊胃肠外抗菌药物应用(OPAT)(OPAT)(OPAT)(OPAT)策略策略策略策略2.2.2.2.轮换治疗策略轮换治疗策略轮换治疗策略轮换治疗策略3.3.3.3.策略性换药或循环用药策略策略性换药或循环用药策略策略性换药或循环用药策略策略性换药或循环用药策略4.4.4.4.降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略5.5.5.5.短程治疗策略短程治疗策略短程治疗策略短程治疗策略
