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1、Chapter 17 Biochemistry in Liver第十七章 肝的生物化学 肝是人体重要的器官，重约肝是人体重要的器官，重约11.5kg，具有多具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。用。同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。功能。肝的组织结构和化学构成特征肝的组织结构和化学构成特征:1. 具有肝动脉和门静脉双重血供；具有肝动脉和门静脉双重血供；2. 具有丰富的血窦；具有丰富的血窦；3. 有两条输出通道
2、；有两条输出通道；4. 含有丰富的酶类。含有丰富的酶类。肝细胞结构与功能的异质性肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)原因：原因：不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。具有差异。分带：分带：以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：细胞分为三条带：I 带带 (门管周带门管周带 periportal zone)III 带带 (小叶中心带小叶中心带 centrolobular zone)II 带带 (介于介于I带与带与III带之间带之间)肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区
3、中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管Section 1 Function of Liver in Material Metabolism 第一节 肝在物质代谢中的作用作用：作用：维持维持血糖浓度恒定血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。其是大脑和红细胞的能量供应。v 糖异生；糖异生； v 肝糖原的合成与分解；肝糖原的合成与分解；v 糖酵解途径。糖酵解途径。肝内进行的糖代谢途径肝内进行的糖代谢途径:一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用不同营养状态下肝内的糖代谢不同营养状态下肝内的糖代谢饱食状态饱食状态肝糖原合成肝糖原合成；过多糖则
4、转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出。形式输出。空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解。饥饿状态饥饿状态以糖异生为主；以糖异生为主；脂肪动员脂肪动员酮体生成酮体生成 节省葡萄糖。节省葡萄糖。二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用肝内进行的脂类代谢主要有肝内进行的脂类代谢主要有: 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成；酮体的生成； 胆固醇的合成与转变；胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL, HDL, apoC)； 脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL)。作用：作用：在脂类的消化、吸收、合成
5、、分解与运在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。合成合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇胆固醇 、磷脂。、磷脂。 分解分解脂肪酸的脂肪酸的 -氧化、氧化、 胆固醇的降解与排泄、胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解。的降解。运输运输合成与分泌合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT。三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的
6、作用合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（ 球蛋白除外）球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收。脂溶性维生素的吸收。维生素的储存维生素的储存是是Vit A、E、K和和B12的主要储存场所。的主要储存场所。维生素的运输维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合
7、蛋白的合成。结合蛋白的合成。维生素的转化维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3；水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分。辅酶的组成成分。五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。称为激素的灭活。激素灭活的主要方式是生物转化作用。激素灭活的主要方式是生物转化作用。激素的灭活激素的灭活 (inactivation of hormone)：Section 2 Biotransformation Function of Liver第二节 肝的生物转化作用体内物质代谢产生的各种生物活性物
8、质、代谢体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为称为非营养物质非营养物质。一、生物转化作用的概念一、生物转化作用的概念生物转化作用（生物转化作用（biotransformation）是指各种是指各种非营养物质非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易在体内的代谢，并使之转变
9、成为易于排泄的形式。于排泄的形式。主要器官主要器官：肝肝、肺、肠、胃。、肺、肠、胃。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等转化对象：非营养物转化对象：非营养物对体内的非营养物质进行转化，使其灭活对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。于排出体外。但有些化合物经生物转化后毒性增强。但有些化合物经生物转化后毒性增强。生物转化的意义生物转化的意义生物转化的方式（反应类型）：生物转化的方式（反应类型
10、）：1第第一一相相反反应应 使使作作用用物物的的某某些些基基团团转转化化或或分分解解，理理化化性性质质改改变变，包包括括：氧氧化化、还还原原和和水水解解反反应应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。2第第二二相相反反应应 与与强强极极性性物物质质的的结结合合反反应应，使使其其水溶性增强，易于排出，包括水溶性增强，易于排出，包括结合反应结合反应。氧氧化化反反应应是是最最主主要要的的第第一一相相反反应应，由由肝肝细细胞胞微微粒粒体体中中的的加加单单氧氧酶酶系系、线线粒粒体体中中的的胺胺氧氧化化酶酶系系或胞液及线粒体中的或胞液及线粒体中的脱氢酶系脱氢酶系催
11、化。催化。二、生物转化中的化学反应二、生物转化中的化学反应（一）氧化反应（一）氧化反应 存在于肝细胞微粒体，以细胞色素存在于肝细胞微粒体，以细胞色素P450为终末为终末电子传递体，能直接激活氧分子，使一个氧原电子传递体，能直接激活氧分子，使一个氧原子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一个氧原子还原为水，因此又称为个氧原子还原为水，因此又称为羟化酶羟化酶或或混合混合功能氧化酶功能氧化酶。1. 1. 加单氧酶系：加单氧酶系：催化的基本反应催化的基本反应:RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O产物：产物：羟化物或环氧化物。羟化物或环氧化物。举
12、例举例: :苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚多环芳烃的生物转化反应多环芳烃的生物转化反应存存在在于于肝肝细细胞胞线线粒粒体体，可可催催化化胺胺类类氧氧化化脱脱氨氨基基生生成成相相应应的的醛醛，并并进进一一步步受受胞胞浆浆脱脱氢氢酶酶的的催催化化脱氢氧化生成酸。脱氢氧化生成酸。 RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O2. 2. 单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)( monoamine oxidase, MAO)分布于胞液，有分布于胞液，有醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydro-genase, ADH)及及醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde
13、 dehydro-genase, ALDH)两种，均以两种，均以NAD+为辅酶，分别为辅酶，分别作用于醇类或醛类，产生醛或酸。作用于醇类或醛类，产生醛或酸。3. 3. 脱氢酶系：脱氢酶系：主要有主要有硝基还原酶硝基还原酶 (nitroreductase)和和偶氮还偶氮还原酶原酶( azoreductase)两类，存在于微粒体，两类，存在于微粒体，可接受可接受NADPH的氢，将硝基化合物和偶氮化的氢，将硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。合物还原成胺类。（二）还原反应（二）还原反应包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。液，可催
14、化不同类型物质的水解。（三）水解反应（三）水解反应某些非营养物质，无论是否经过氧化、还原与某些非营养物质，无论是否经过氧化、还原与水解，它们的极性基团可与一些内源性小分子水解，它们的极性基团可与一些内源性小分子物质结合，使其生物活性、分子大小、溶解度物质结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变，这就是生物转化中的结合反应。等发生改变，这就是生物转化中的结合反应。（四）结合反应（四）结合反应u结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。 n结合反应大多数在肝细胞的微粒体、胞液或线结合反应大多数在肝细
15、胞的微粒体、胞液或线粒体内进行。粒体内进行。n可供结合的物质主要有可供结合的物质主要有葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸（GA）、硫、硫酸、乙酰辅酶酸、乙酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物质或基团质或基团等。等。是结合反应中最普通的一种，在微粒体中进行。是结合反应中最普通的一种，在微粒体中进行。凡含有醇、酚、硫酚、胺及羧基等极性基团的凡含有醇、酚、硫酚、胺及羧基等极性基团的化合物在酶的作用下均可与化合物在酶的作用下均可与GA进行结合反应，进行结合反应，产物是醚型或酯型产物是醚型或酯型 -葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸苷。1. 1. 葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸（GAGA）结合反应：）结合反
16、应：反应所需反应所需GA来自胞液中的来自胞液中的尿苷二磷酸尿苷二磷酸 -葡萄葡萄糖醛酸（糖醛酸（UDPGA），UDPGA来自糖代谢，由来自糖代谢，由1-磷酸葡萄糖和磷酸葡萄糖和UTP通过糖醛酸循环生成。通过糖醛酸循环生成。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶葡萄糖醛酸基的直接供体：葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferase, UGT) 。举例：举例：+ UDPGA苯酚苯酚+ UDP苯苯-葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷在胞浆中进行，各种醇、酚、芳
17、胺类化合物均在胞浆中进行，各种醇、酚、芳胺类化合物均可在硫酸转移酶的作用下与硫酸结合，生成硫可在硫酸转移酶的作用下与硫酸结合，生成硫酸酯。酸酯。反应中的硫酸必须首先活化成反应中的硫酸必须首先活化成3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（磷酰硫酸（PAPS），才能进行结合反应。才能进行结合反应。 2. 2. 硫酸结合反应：硫酸结合反应：硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酰硫酸磷酰硫酸( PAPS)。催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例：举例：雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯芳胺类化合物（芳胺类化合物（-NH2）主要在胞液乙酰
18、基转移主要在胞液乙酰基转移酶作用下与来自糖、脂、蛋白质代谢的乙酰辅酶作用下与来自糖、脂、蛋白质代谢的乙酰辅酶酶A的乙酰基结合。的乙酰基结合。苯甲酸、苯乙酸（苯甲酸、苯乙酸（-COOH）则可在线粒体酶则可在线粒体酶系作用下，先与辅酶系作用下，先与辅酶A结合形成酰基辅酶结合形成酰基辅酶A，再与甘氨酸或谷氨酰胺结合。再与甘氨酸或谷氨酰胺结合。3. 3. 酰基结合反应：酰基结合反应： 异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A酰基结合反应酰基结合反应4. 4. 谷胱甘肽结合反应：谷胱甘肽结合反应：环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽5. 5. 甘
19、氨酸结合反应：甘氨酸结合反应：苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸马尿酸马尿酸辅酶辅酶A6. 6. 甲基化反应：甲基化反应：尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM) 1反应的连续性反应的连续性 一种物质在体内的转化往往同一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物，一般先时或先后发生多种反应，产生多种产物，一般先氧化再结合。氧化再结合。 2反应类型的多样性反应类型的多样性 同一类或同一种物质在同一类或同一种物质在体内也可进行多种不同反应。体内也可进行多种不同反应。 3解毒与致毒的双重性解毒与致毒的双重性 一种物质
20、经过一定的一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）也可能增强转化后，其毒性可能减弱（解毒）也可能增强（致毒）。（致毒）。三、生物转化作用的若干特点三、生物转化作用的若干特点1药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。2药物或毒物对生物转化的抑制作用。药物或毒物对生物转化的抑制作用。3年龄对生物转化的影响：年龄对生物转化的影响： 胎儿、新生儿、老年人生物转化能力减弱。胎儿、新生儿、老年人生物转化能力减弱。4肝的病变对生物转化的影响：肝的病变对生物转化的影响： 对药物或毒物的摄取、转化作用减弱。对药物或毒物的摄取、转化作用减弱。 四、影响生物转化的因素四、影响
21、生物转化的因素Section 3 Metabolism of Bile and Bile Acids第三节 胆汁和胆汁酸的代谢胆汁（胆汁（bile）是肝细胞的分泌液，由肝细胞分）是肝细胞的分泌液，由肝细胞分泌后经胆道系统流入胆囊储存，在经总胆管流泌后经胆道系统流入胆囊储存，在经总胆管流入十二指肠。入十二指肠。胆汁既作为胆汁既作为消化液消化液促进脂类的消化吸收，又作促进脂类的消化吸收，又作为一种为一种排泄液排泄液将体内某些代谢产物及生物转化将体内某些代谢产物及生物转化的产物如胆红素，药物、毒物等输送至肠道，的产物如胆红素，药物、毒物等输送至肠道，随粪便排出。随粪便排出。一、胆汁一、胆汁胆汁中特有
22、的化学成分包括胆汁中特有的化学成分包括胆汁酸盐胆汁酸盐（bile salts）、）、胆色素、胆固醇胆色素、胆固醇和和卵磷脂卵磷脂等。等。胆汁酸盐是胆汁酸的盐类，含量最多，占胆汁胆汁酸盐是胆汁酸的盐类，含量最多，占胆汁固体成分的一半以上。固体成分的一半以上。二、胆汁酸的代谢与功能二、胆汁酸的代谢与功能胆汁酸（胆汁酸（bile acid）是胆汁中的主要化学成分，是胆汁中的主要化学成分，它是胆固醇在肝中的主要转化产物。它是胆固醇在肝中的主要转化产物。按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)游离胆汁酸游离胆
23、汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)按按结构结构分分（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类初级胆汁酸是以初级胆汁酸是以胆固醇胆固醇为原料在为原料在肝肝中合成的。中合成的。初级胆汁酸合成的关键酶是初级胆汁酸合成的关键酶是7 -羟化酶羟化酶。（二）胆汁酸的代谢（二）胆汁酸的代谢1 1初级胆汁酸的生成：初级胆汁酸的生成：游离型初级胆汁酸主要是游离型初级胆汁酸主要是胆酸胆酸（cholic acid）和和鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid）两种。）两种。游离型初级胆汁酸游离型初级胆汁酸胆酸胆酸COOH鹅脱氧胆酸鹅
24、脱氧胆酸初级胆汁酸通常在其羧酸侧链上结合有一分子初级胆汁酸通常在其羧酸侧链上结合有一分子甘氨酸甘氨酸或一分子或一分子牛磺酸牛磺酸，从而形成结合型初级，从而形成结合型初级胆汁酸，如胆汁酸，如甘氨胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺甘氨胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸胆酸和和牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸。结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸CONHCH2CH2SO3H牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸CONHCH2COOH次级胆汁酸是初级胆汁酸在次级胆汁酸是初级胆汁酸在肠道细菌肠道细菌的作用下的作用下生成的。生成的。进入小肠下部及大肠的结合型初级胆汁酸可在进入小肠下部及大肠的结合型初级胆汁酸可在肠道细菌的作用下水解
25、或肠道细菌的作用下水解或/和和7位脱羟基位脱羟基而生成而生成结合型或游离型的次级胆汁酸。结合型或游离型的次级胆汁酸。2 2次级胆汁酸的生成：次级胆汁酸的生成：主要的游离型次级胆汁酸是主要的游离型次级胆汁酸是脱氧胆酸脱氧胆酸（deoxy-cholic acid）和）和石胆酸石胆酸（lithocholic acid）两种，分别由两种，分别由胆酸胆酸和和鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸在在7位脱羟基位脱羟基后生成。后生成。胆酸胆酸7 7 - -羟基脱氧羟基脱氧脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸转变为次级胆汁酸初级胆汁酸转变为次级胆汁酸石胆酸石胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸7 -羟基羟基
26、脱氧脱氧次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸游离型次级胆汁酸也可与甘氨酸或牛磺酸结合，游离型次级胆汁酸也可与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型次级胆汁酸，主要包括形成结合型次级胆汁酸，主要包括甘氨脱氧胆甘氨脱氧胆酸酸和和牛磺脱氧胆酸。牛磺脱氧胆酸。石胆酸由于溶解度较低，通常随粪便排出体外。石胆酸由于溶解度较低，通常随粪便排出体外。在肠道内大部分初级和次级胆汁酸被重吸收入在肠道内大部分初级和次级胆汁酸被重吸收入血，经门静脉入肝，被肝细胞摄取，游离型胆血，经门静脉入肝，被肝细胞摄取，游离型胆汁酸被摄取后重新结合为结合型胆汁酸，再随汁酸被摄取后重新结合为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠道，形成胆汁排入肠
27、道，形成胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环。三、胆汁酸的肠肝循环三、胆汁酸的肠肝循环胆汁酸肠肝循环的过程胆汁酸肠肝循环的过程正常成人肝、胆内胆汁酸代谢池约正常成人肝、胆内胆汁酸代谢池约35g，每餐每餐后胆汁酸可进行后胆汁酸可进行24次肠肝循环。次肠肝循环。生理意义：生理意义：使有限的胆汁酸反复使用，最大限使有限的胆汁酸反复使用，最大限度地发挥其生理作用。度地发挥其生理作用。四、胆汁酸的功能四、胆汁酸的功能胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水的两个侧面，胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水的两个侧面，表现出很强的界面活性，能降低水和油两相间表现出很强的界面活性，能降低水和油两相间的表面张力。的表面张力。疏水侧
28、疏水侧亲水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型胆汁酸的主要生理功能胆汁酸的主要生理功能1.促进脂类物质的消化吸收。促进脂类物质的消化吸收。2.维持胆汁中胆固醇的溶解：即维持胆汁中胆固醇的溶解：即胆汁中胆汁酸、胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值卵磷脂与胆固醇的正常比值101。第四节 胆色素的代谢与黄疸Section 4 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice胆色素（胆色素（pigment）是铁卟啉化合物在体内分是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括解代谢的主要产物，包括胆红素胆红素(bilirubin)、胆绿素胆绿素(biliverdin
29、)、胆素原胆素原(bilinogens)和和胆素胆素(bins)等多种化合物。等多种化合物。正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，故称故称胆色素胆色素。体内的铁卟啉化合物有体内的铁卟啉化合物有血红蛋白血红蛋白(Hb)、肌红蛋、肌红蛋白白(Mb)、过氧化物、过氧化物(氢氢)酶及细胞色素等。酶及细胞色素等。一、胆红素的来源一、胆红素的来源胆红素主要来源于胆红素主要来源于血红蛋白血红蛋白分解（分解（80）。Hb是红细胞（是红细胞（RBC）的主要成分，由一分子的主要成分，由一分子珠
30、蛋白和四分子血红素构成。珠蛋白和四分子血红素构成。血红素由血红素由Fe2+与原卟啉与原卟啉IX组成，故称为铁卟啉组成，故称为铁卟啉化合物。化合物。在单核吞噬细胞系统中，衰老的在单核吞噬细胞系统中，衰老的RBC被破坏，被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。另外小部分的胆红素来自非血红蛋白的血红素，另外小部分的胆红素来自非血红蛋白的血红素，分别为肌红蛋白、过氧化物（氢）酶、细胞色分别为肌红蛋白、过氧化物（氢）酶、细胞色素等。素等。极少部分的胆红素是由造血过程中骨髓内的极少部分的胆红素是由造血过程中骨髓内的Hb、血红素或新生血红素或新生RBC少量分解
31、而来，即所谓无效少量分解而来，即所谓无效造血产生的胆红素。造血产生的胆红素。二、胆色素的代谢二、胆色素的代谢 血红素血红素在肝、脾、骨髓的在肝、脾、骨髓的单核单核-吞噬细胞系统吞噬细胞系统的的微粒体微粒体血红素加氧酶血红素加氧酶的作用下的作用下，卟啉环分子中卟啉环分子中的的 -次甲基桥（次甲基桥（=CH-）被氧化断裂，释放出被氧化断裂，释放出CO、Fe3+，并使两侧的吡哆环羟化生成并使两侧的吡哆环羟化生成胆绿素。胆绿素。此反应需要此反应需要O2和和NADPH参加，并且是胆红素参加，并且是胆红素生成的限速步骤。生成的限速步骤。（一）胆红素的生成（一）胆红素的生成胆绿素胆绿素进一步在胞液中进一步在
32、胞液中胆绿素还原酶胆绿素还原酶（辅酶为（辅酶为NADPH）的催化下，迅速被还原成）的催化下，迅速被还原成胆红素胆红素。胆红素的生成胆红素的生成血红蛋白血红蛋白血红素血红素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素胆绿素胆绿素胆胆红红素素的的生生成成过过程程胆红素的性质胆红素的性质由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用。毒性作用。胆红素的空间结构示意图胆红素的空间结构示意图在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，进入血液，主要与进
33、入血液，主要与清蛋白清蛋白结合成复合物并转运结合成复合物并转运至肝。至肝。这种结合作用既这种结合作用既增加了增加了胆红素在血浆中的溶解胆红素在血浆中的溶解度，又度，又限制了限制了胆红素自由透过生物膜所造成的胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。对组织细胞的毒性作用。 （二）胆红素的转运（二）胆红素的转运正常成人每正常成人每100ml血浆能结合血浆能结合2025mg胆红素，胆红素，而正常血浆的胆红素浓度只有而正常血浆的胆红素浓度只有0.11.0mg /100ml (1.717.0 mol/L)，故在正常情况下，故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。不致有大量游离胆
34、红素进入细胞产生毒性作用。某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。能性。未经肝细胞转化的胆红素，称为未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素未结合胆红素或或游离胆红素游离胆红素。这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。（三）胆红素的转化（三）胆红素的转化血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来
35、，血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白（胞浆中的载体蛋白（Y蛋白蛋白与与Z蛋白蛋白）结合，并）结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用形成被运送至内质网，经酶促转化作用形成葡萄糖葡萄糖醛酸胆红素醛酸胆红素。此过程需要的此过程需要的UDPGA作为作为GA的供体，由的供体，由葡萄葡萄糖醛酸基转移酶糖醛酸基转移酶催化进行。催化进行。胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素
36、+ UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡葡糖醛酸胆红素的生成葡葡糖醛酸胆红素的生成 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构经肝细胞处理后转变成的葡萄糖醛酸胆红素称经肝细胞处理后转变成的葡萄糖醛酸胆红素称为为结合胆红素结合胆红素。结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。 胆红素转化的意义：胆红素转化的意义： 胆红素经转化后，性质发生了改变，从胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型变
37、成为极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强极性较强的水的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。溶性化合物，从胆汁排入小肠。 解除解除了胆红素的了胆红素的毒性毒性，结合胆红素对机，结合胆红素对机体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。 胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉脱掉GA，再被逐步还原成为，再被逐步还原成为胆素原胆素原（包括（包括中中胆素原、粪胆素原胆素原、粪胆素原和少量和少量尿胆素原尿胆素原）。）。n粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色触
38、，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色素。素。（四）胆色素的肠肝循环（四）胆色素的肠肝循环 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化胆素原和胆素的生成胆素原和胆素的生成过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：中胆素，粪胆素，素：中胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素胆胆素素原原与与胆胆素素的的生生成成反反应应在小肠下段生成的胆素原约有在小肠下段生成的胆素原约有1020%可被肠可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由肝排
39、入胆道，构成胆色素的肝排入胆道，构成胆色素的肠肝循环肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液的主要有色成分。的主要有色成分。 胆胆色色素素的的代代谢谢过过程程三、血清胆红素与黄疸三、血清胆红素与黄疸 胆红素按其结构和性质的不同可分为两类：胆红素按其结构和性质的不同可分为两类：u凡未经肝细胞结合转化的胆红素称为凡未经肝细胞结合转化的胆红素称为未结合胆未结合胆红素红素，它不能直接和重氮试剂起反应，
40、必须先，它不能直接和重氮试剂起反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能与重氮试剂生加入酒精或尿素破坏氢键后才能与重氮试剂生成紫红色偶氮化合物，故称为成紫红色偶氮化合物，故称为间接反应胆红素间接反应胆红素。u凡经过肝细胞结合转化，已与凡经过肝细胞结合转化，已与GA结合成酯者为结合成酯者为结合胆红素结合胆红素，它与重氮试剂能直接产生偶氮反，它与重氮试剂能直接产生偶氮反应，故又称为应，故又称为直接反应胆红素直接反应胆红素。 游离胆红素与结合胆红素的区别游离胆红素与结合胆红素的区别在正常情况下，体内胆红素不断生成，又不断在正常情况下，体内胆红素不断生成，又不断地经肝随胆汁排出，其生成和排出处于动态平地
41、经肝随胆汁排出，其生成和排出处于动态平衡。衡。正常人血清中胆红素的总量极少，不超过正常人血清中胆红素的总量极少，不超过1mg% (17.0mmol/L)，其中未结合胆红素占其中未结合胆红素占80%，结合胆红素占，结合胆红素占20%。凡能造成胆红素的生成过多，或使肝细胞对凡能造成胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄过程发生障碍的胆红素的摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素，都可导致血中胆红素浓度增高，出现因素，都可导致血中胆红素浓度增高，出现高胆红素血症高胆红素血症。胆红素是金黄色色素，在血浆中浓度过高，胆红素是金黄色色素，在血浆中浓度过高，则能扩散入组织，致组织黄染，称为则能扩
42、散入组织，致组织黄染，称为黄疸黄疸（jaundice）。黄疸按病变发生的主要部位大致分为三型：黄疸按病变发生的主要部位大致分为三型：1溶血性黄疸溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)：是由于红细胞在单核是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏过吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。血清游离胆红素浓度过高所致。3阻塞性黄疸阻塞性黄疸 (obstructive jaundice)：是是由由于于总总胆胆管管压压力力上上升升（胆胆道道阻阻塞塞）引引起起胆胆汁汁排排泄泄不不畅畅，结结合合胆胆红红素素排排出出肠肠腔腔受受阻阻而而返返回回体体循环所致。循环所致。2肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice)：是由于肝的疾病，导致肝细胞处理胆红素能是由于肝的疾病，导致肝细胞处理胆红素能力不足或下降所致。力不足或下降所致。各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变
