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1、第十九章细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction细胞胞通通讯（cell communication）是是体体内内一一部部分分细胞胞发出出信信号号，另另一一部部分分细胞胞（target cell）接接收收信信号号并并将将其其转变为细胞功能胞功能变化的化的过程。程。 细胞胞针对外外源源信信息息所所发生生的的细胞胞内内生生物物化化学学变化化及及效效应的的全全过程程称称为信信号号转导（signal transduction）。 细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线细胞外信号细胞外信
2、号细胞应答反应细胞应答反应受体受体细胞内多种分子的浓度、细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化活性、位置变化神经递质、旁分泌神经递质、旁分泌和自分泌、激素和自分泌、激素膜受体、胞内受体膜受体、胞内受体第二信使、开关第二信使、开关年度年度重要发现重要发现诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1992年年蛋白质可逆磷酸化调节机制蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年年G蛋白及其在信号转导中的作用蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系统的信号分一氧化氮是心血管系统的信号分子子Rob
3、ert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，Ferid Murad2000年年神经系统有关信号转导神经系统有关信号转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年年细胞周期的关键调节分子细胞周期的关键调节分子Leland H. HartwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 细胞膜离子通道作用机制细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B. Buck2004 泛素
4、介导的蛋白质降解泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction第一节第一节7/30/2024 细胞外化学信号细胞外化学信号（细胞间化学信号）（细胞间化学信号）由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作的统称，又称作第一信使第一信使。细胞内化学信号细胞内化学信号在细胞内传递细胞调控信号的化学物质。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质。由第一信使刺激靶细胞内产生的。由第
5、一信使刺激靶细胞内产生的。一、信一、信 息息 物物 质质细胞外化学信号有细胞外化学信号有可溶性和膜结合型可溶性和膜结合型两种形式两种形式生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的感受的化学信号（化学信号（chemical signaling）。化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜结合形式的膜结合形式的。 单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多多细细胞胞生生物物 通通过过细细胞胞间间复复杂杂的的信信号号传传递递系系统统
6、来来传传递递信信息，从而调控机体活动。息，从而调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程多细胞生物细胞间的联系多细胞生物细胞间的联系 细胞与细胞的直接联系细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者是通过：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。细胞表面分子相互作用实现信息交流。 激素调节：激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。 ( (二二) )根据体内化学信号分子作用距离，可以根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：将其分为三类：作
7、作用用距距离离最最远远的的内内分分泌泌（endocrine）系系统统化化学信号，称为学信号，称为激素激素；属属于于旁旁分分泌泌（paracrine）系系统统的的细细胞胞因因子子，主主要要作作用用于于周周围围细细胞胞；有有些些作作用用于于自自身身，称称为为自分泌（自分泌（autocrine）。作作用用距距离离最最短短的的是是神神经经元元突突触触内内的的神神经经递递质质 （neurotransmitter）。 突触分泌突触分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称神神经递质激素激素细胞因子胞因子作用距离作用距离nmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受
8、体膜受体膜受体举例例乙乙酰胆碱胆碱谷氨酸谷氨酸胰胰岛素素生生长激素激素表皮生表皮生长因子因子神神经生生长因子因子化学信号的分类化学信号的分类7/30/20241.1.内分泌信号，内分泌信号，endocrine signalendocrine signal 特点特点由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ；通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。 例如例如胰岛素、胰岛素、甲状腺素、甲状腺素、肾上腺素等肾上腺素等7/30/2024按内分泌激素的按内分泌激素的化学组成化学组成分为分为含氮激素含氮激素如如肾上腺素、甲状腺素肾上腺素、甲状腺素
9、、促甲状腺激素、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素类固醇激素如如性激素、皮质醇、醛固酮等性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素按激素受体受体的分布部位的分布部位 ：胞内胞内受体激素受体激素: : 甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素 胞膜胞膜受体激素受体激素: : 除甲状腺素外其他的含氮激素除甲状腺素外其他的含氮激素 7/30/20242. 2. 旁分泌信号旁分泌信号, paracrine signal, paracrine signal特点特点由体内某些细胞分泌；由体内某些细胞分泌； 不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达附
10、近到达附近的靶细胞；的靶细胞；一般作用时间较短一般作用时间较短例如例如生长因子、生长因子、前列腺素等。前列腺素等。7/30/20243.3.自分泌信号自分泌信号(autocrine signal)(autocrine signal) 有些细胞间信息物质能对有些细胞间信息物质能对同种细胞或分同种细胞或分泌细胞泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal)例如例如生长因子生长因子肿瘤的形成肿瘤的形成7/30/20244. 4. 神经递质神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号( (synaptic signal) )特点特点由由神经元细胞神经
11、元细胞分泌；分泌；通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等5.5.气体信号气体信号 例如例如* NO合酶（合酶（NOS）通过）通过氧化氧化L-精氨酸的胍基而精氨酸的胍基而产生产生NO *血红素单加氧酶氧化血血红素单加氧酶氧化血红素产生的红素产生的CO 一氧化氮（一氧化氮（NO）+ NO+ O2NADP+ NADPH+H+一氧化氮合酶一氧化氮合酶（NOS）精氨酸精氨酸瓜氨酸瓜氨酸一氧化氮一氧化氮胆胆红红素素的的生生成成过过程程CO ：胞内信号分：胞内信号分子，调节血管舒张子，调节血管
12、舒张和神经递质作用。和神经递质作用。（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直，也是一种细胞间直接通讯。接通讯。 v细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。属于这一类通讯的有：属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘
13、附因子相邻细胞间粘附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与靶细胞表面分子胞与靶细胞表面分子的相互作用等。的相互作用等。 7/30/2024二二 、受体（、受体（Receptor）受体：受体：是是细胞膜细胞膜上或上或细胞内细胞内能特异识别并结合生能特异识别并结合生物活性分子的成分，它能把物活性分子的成分，它能把识别和接受识别和接受的信号正的信号正确无误地放大并确无误地放大并传递传递到细胞内部，进而引起生物到细胞内部，进而引起生物学效应。一般是蛋白质，个别是糖脂。学效应。一般是蛋白质，个别是糖脂。配体：配体：能与受体呈特异性结合的生物活性分子则能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称称配体配
14、体(ligand)(ligand)。7/30/2024受体的作用：受体的作用：一是一是识别识别外源信号分子，即外源信号分子，即配体配体；二是二是转换配体信号转换配体信号，使之成为细，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。其他分子引起细胞应答。受体与信号分子结合的特性受体与信号分子结合的特性高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性可逆性可逆性特定的作用模式特定的作用模式配体配体-受体结合曲线受体结合曲线受受体体饱饱和和度度(%)配体浓度配体浓度受体的分类、一般结构与功能受体的分类、一般结构与功能膜受体膜受体胞内受体胞内受体7/
15、30/2024图图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导水溶性和脂溶性化学信号的转导 构成构成信号转导网络系统信号转导网络系统的是一些蛋白质分子的是一些蛋白质分子（信号转导（信号转导分子，分子，signal transducer）和小分子活性物质和小分子活性物质（第二信使，（第二信使，second messenger）信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础 不同的信号转导通路之间发生不同的信号转导通路之间发生交叉调控交叉调控 (crosstalking)，形成复杂的形成复杂的信号转导网络信号转导网络 (signal transd
16、uction network)系统系统 。三、细胞内信号三、细胞内信号转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNA加工蛋白加工蛋白RNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式细胞信号转导的基本方式 改变细胞内各种信号转导改变细胞内各种信号转导分子的构象分子的构象 改变信号转导分子的改变信号转导分子的细胞内定位细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚形成或解聚 改变小分子信使的细胞内改变小分子信
17、使的细胞内浓度或分布浓度或分布o受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括 ：第二节第二节细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules7/30/2024在在细胞内胞内传递信息的小分子物信息的小分子物质，如：，如：Ca2+、cAMP、cGMP、 DAG、IP3、NO、CO、H2S等。等。第二信使第二信使(secondary messenger)细胞内化学信号细胞内化学信号在细胞内传递细胞调控信号的化学物质。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质。由第一信使刺激靶细胞内产生的。由第一信使刺激靶细胞内产生的
18、。一、第二信使一、第二信使化学性质化学性质无机离子：如无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子：如信号蛋白分子：如Ras细胞内小分子信使的特点：细胞内小分子信使的特点： 上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。这些酶被其自身的上游信号多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。这些酶被其自身的上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内迅速升高。转导分子激活，从而催化小分子信使的
19、生成，使其浓度在细胞内迅速升高。 小分子信使浓度可迅速降低小分子信使浓度可迅速降低只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。 小分子信使激活下游信号转导分子小分子信使激活下游信号转导分子 小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，通过小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。 第三信使第三信使(third messenger) 负负责责细细胞胞核核内内外外
20、信信息息传传递递的的物物质质，又又称称为为DNA结结合合蛋蛋白白，是是一一类类可可与与靶靶基基因因特特异异序序列列结结合合的的核核蛋蛋白白，能能调调节节基基因因的的转转录录。如如立立早早基基因因（多多数数为为原原癌癌基基因因，如如c-fos、c-jun ）的编码蛋白质）的编码蛋白质7/30/2024cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)1. cAMP 的合成与分解的合成与分解7/30/2024 cAMP的作用机理的作用机理（cAMP-dependent p
21、rotein kinase）R： 调节亚基基C： 催化催化亚基基蛋白激蛋白激酶酶A （PKA）PKA的激活的激活RRRRCCCCPKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的通过对效应蛋白的磷酸化作用磷酸化作用，实现其调节功能。，实现其调节功能。-OHThrSer酶蛋白酶蛋白 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSer-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白受受cAMP调控的基因中，在其转调控的基因中，在其转录调控区有一共同的录调控区有一共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元件应答元件(cAMP responsive element , CR
22、E)。cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (cAMP responsive element binding protein, CREB)可与之相互作用而调节基因的可与之相互作用而调节基因的转录。转录。(2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用 激活的激活的PKA的催化的催化亚基可以基可以进入细胞核，将进入细胞核，将CREB磷酸化，调节磷酸化，调节相关基因的表达。相关基因的表达。GsACATPcAMPCCRR 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜CC结构基因结构基因细细胞胞核核P
23、iPiPiPiDNA蛋白质蛋白质7/30/20242. cGMP的合成的合成目目 录录Protein Kinase G 蛋白激蛋白激酶酶G (PKG)鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶（1）cGMP激活激活PKG示意示意图7/30/2024 硝酸甘油硝酸甘油治治疗心心绞痛具有百年的痛具有百年的历史，其作用机理是在体内史，其作用机理是在体内转化化为NO，可舒，可舒张血管，减血管，减轻心心脏负荷和心肌的需氧量荷和心肌的需氧量 。 NONO, , 可活化可活化可溶性可溶性GCGC，并抑制磷酸二酯酶活性，并抑制磷酸二酯酶活性，从而使细胞内从而使细胞内cGMPcGMP浓度升高。浓度升高。再通过再通过cGMPcGM
24、P依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶G G（PKGPKG）发挥生理功能）发挥生理功能NO relaxes vascular smooth muscle7/30/20243. DAG，IP3的合成的合成 PLCDAG磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸二脂酰甘油二脂酰甘油三磷酸肌醇三磷酸肌醇IP3PIP2磷脂酶磷脂酶C （ PLC )7/30/2024DAGDAG，IP3IP3的功能的功能DAGDAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和CaCa2+2+协同下协同下激活激活PKCPKCIPIP3 3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 CaCa2+2
25、+释放释放(Protein Kinase C (Protein Kinase C 蛋白激酶蛋白激酶C C )7/30/20244. Ca2+ 钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulincalmodulin，CaMCaM）可看作是细胞内）可看作是细胞内CaCa2+2+的受体。的受体。CaMCaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca Ca 2+2+/CaM-/CaM-依赖性激酶（依赖性激酶（CaM-KCaM-K）7/30/2024小结小结Secondary messenger cAMP、 cGMP 、 DAG、 IP3、 Ca2+PKAPKGCaMCa2+ /CaM-PKCa2+PKC底
26、物底物(酶酶)Ser/Thr残基磷酸化残基磷酸化 调节底物调节底物(酶酶) 的活性。的活性。 1. 蛋白质的可逆磷酸化修饰（最重要）蛋白质的可逆磷酸化修饰（最重要）蛋白激酶蛋白激酶 (protein kinase)与与蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 (protein phosphatase)催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。蛋白质的磷酸化与去磷酸化蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子是控制信号转导分子活性的最主要方式。活性的最主要方式。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用取
27、决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。二、二、蛋白激酶蛋白激酶/蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶信号通路开关分子信号通路开关分子酶的磷酸化与去磷酸化酶的磷酸化与去磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白蛋白蛋白丝氨酸丝氨酸/苏氨酸苏氨酸激酶和蛋白激酶和蛋白酪氨酸酪氨酸激酶是激酶是主要的蛋白激酶。主要的蛋白激酶。2. 主要的蛋白激酶主要的蛋白激酶（1）许多信号通路涉及蛋白丝）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸苏氨酸激酶的作用激酶的作用 细胞内重要的蛋白丝细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括苏氨
28、酸激酶包括受环核苷酸调控的受环核苷酸调控的PKA和和PKG受受DAG/Ca2+调控的调控的PKC受受Ca2+/CaM调控的调控的Ca2+/CaM-PK受受PIP3调控的调控的PKB受受丝丝裂裂原原激激活活的的蛋蛋白白激激酶酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。）。 丝裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶 (MAPK)属于蛋白属于蛋白丝丝/苏氨酸苏氨酸激酶激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号，并将其类，是接收膜受体转换与传递的信号，并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用
29、。递途径中均具有关键性作用。MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是多种信号通路的中心MAPK的磷酸化与活化的磷酸化与活化MAPKKKMAPKKMAPKphosphataseoffon逐级磷酸化逐级磷酸化ThrTyrMAPKThrTyrPPMAPK丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶MAPKK丝丝/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶苏氨酸和酪氨酸双功能激酶MAPK家族成员的底物：家族成员的底物：大部分是转录因子、蛋白激酶等。大部分是转录因子、蛋白激酶等。MAPK调控的生物学效应：调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是
30、多种信号转导途径的共同分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。作用部位。蛋白质酪氨酸激酶蛋白质酪氨酸激酶 (Protein Tyrosine kinase, PTK)催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸残基磷酸化酪氨酸残基磷酸化促进促进细胞增殖。细胞增殖。受体型受体型PTK非受体型非受体型PTK核内核内PTK单次跨膜蛋白质，胞内部分含有单次跨膜蛋白质，胞内部分含有PTK的催化结构域。的催化结构域。主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子细胞核内存在的细胞核内存在的PTK（2）蛋白酪氨酸激酶
31、转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构结构基因家族名称基因家族名称举例举例细胞内定位细胞内定位主要功能主要功能Src家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常与受体结合存常与受体结合存在于质膜内侧在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号磷酸化向下游传递信号ZAP70家族家族ZAP70、Syk与受体结合存在与受体结合存在于质膜内侧于质膜内侧接受接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞
32、的抗原受体的信号淋巴细胞的抗原受体的信号Tec家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于细胞质存在于细胞质位于位于ZAP70和和Src家族下游接受家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细淋巴细胞的抗原受体的信号胞的抗原受体的信号JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等与一些白细胞介与一些白细胞介素受体结合存在素受体结合存在于质膜内侧于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号介导白细胞介素受体活化信号核内核内PTK Abl、Wee细胞核细胞核参与转录过程和细胞周期的调节参与转录过程和细胞周期的调节非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用蛋白质磷酸（酯）酶蛋白质磷酸（酯）酶
33、(phosphatidase)催化磷酸化的催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的白质活性的开关系统开关系统。无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号产生衰减信号。3. 蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号PTKPTK无活无活性性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP无活性无活性活化活化Src fami
34、ly PTK无活性无活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信号信号抑抑制制信信号号蛋白磷酸酶的特性蛋白磷酸酶的特性底物特异性底物特异性（催化作用的特异性）（催化作用的特异性）分布特异性分布特异性：决定了信号转导途径的精确性：决定了信号转导途径的精确性 蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶双重作用：同时作用于酪氨酸和丝双重作用：同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基苏氨酸残基第三节第三节各种受体介导的基本信号转导通路各种受体介导的基本信号转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Recept
35、ors 7/30/2024 一、胞内受体介导的信息传递一、胞内受体介导的信息传递 二、膜受体介导的信息传递二、膜受体介导的信息传递7/30/20241. 1. 胞内受体胞内受体相关配体：相关配体：Steroids 类固醇激素类固醇激素 Thyroid hormone 甲状腺素甲状腺素等等功功 能能 ：与与DNADNA的顺式作的顺式作用元件结合，调节基因转用元件结合，调节基因转录，产生细胞应答效应。录，产生细胞应答效应。位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，中的受体，多为转录因子多为转录因子。7/30/2024核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图存存在在于于细细胞胞质质膜
36、膜上上的的受受体体，绝绝大大部部分分是是镶镶嵌嵌糖糖蛋蛋白白。根根据据其其结结构构和和转转换换信信号号的的方方式式又又分分为为三三大大类类：离离子通道受体，子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体蛋白偶联受体和单跨膜受体。2、膜受体、膜受体(membrane receptor)1）离子通道受体）离子通道受体2）G蛋白偶联受体蛋白偶联受体3）单跨膜受体）单跨膜受体特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体内源性内源性配体配体神经递质神经递质神经递质、激素、趋化因子、神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生长因子生长因子细胞因子细胞因
37、子结构结构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单体单体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的单体性的单体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶细胞细胞应答应答去极化与去极化与超极化超极化去极化与超极化调节蛋白质功去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平能和表达水平调节蛋白质的功能和调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞表达水平，调节细胞分化和增殖分化和增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点 G G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又称七次跨膜又称七次跨膜
38、螺旋受体螺旋受体/ /蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构矩型代表矩型代表 -螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。端的半胱氨酸被棕榈酰化。 此类受体的信息传递可归纳为此类受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应 G G蛋白蛋白 ：GTPGTP结合蛋结合蛋白，鸟苷酸结合蛋白白，鸟苷酸结合蛋白(guanylate binding protein)是是一一类类和和GTPGTP或或GDPGDP相相结结合合、位位
39、于于细细胞胞膜膜胞胞液液面面的的外外周周蛋蛋白白，由由 、 、 三个亚基组成。三个亚基组成。有两种构象：有两种构象：非活化型非活化型；活化型活化型G蛋白循环蛋白循环RHACGDP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMPGTPGTPG 种类种类 效应分子效应分子细胞内信使细胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关闭通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效亚基种类及效应应7/30/2024胰高血糖素受体通过胰高血糖素受体通
40、过AC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 PDE促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促黑素促黑素 (MSH)促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素 嗅觉分子嗅觉分子多巴胺多巴胺甲状旁腺素甲状旁腺素肾上腺素肾上腺素前列腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）组织胺（组织胺（H2受体）受体）生长激素抑制素生长激素抑制素促黄体激素促黄体激素味觉分子味觉分子利用利用AC-cAMP-PKAAC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号7/30/2024cAMP - cAMP - 蛋白激酶途径蛋白激酶途径信息传导过程可归纳为信息传导过
41、程可归纳为细胞外信息分子细胞外信息分子受受 体体G 蛋蛋 白白A C 第二信使（第二信使（cAMP） 蛋白激酶（蛋白激酶（A激酶）激酶）酶或功能性蛋白质酶或功能性蛋白质生生 物物 学学 效效 应应胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素细胞外信息物质细胞外信息物质受受 体体G 蛋蛋 白白磷脂酶磷脂酶 C DAG Ca2+酶或功能性蛋白质酶或功能性蛋白质生生 物物 学学 效效 应应PIP2DAG + IP3膜磷脂膜磷脂第二信使第二信使 Ca2+- CaM激酶激酶PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK通路介导信号转导通路介导信号转导7/30/2024细胞外信息分
42、子细胞外信息分子受受 体体G 蛋蛋 白白磷脂酶磷脂酶 C DAG Ca2+ 蛋白激酶（蛋白激酶（C激酶）激酶）酶或功能性蛋白质酶或功能性蛋白质生生 物物 学学 效效 应应PIP2DAG + IP3膜磷脂膜磷脂第二信使第二信使 PLC-IP3/DAG-PKC pathway 3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体（酶蛋白偶联受体）螺旋受体（酶蛋白偶联受体）单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号酶偶联受体指那些酶偶联受体指那些自身具有酶活性自身具有酶活性，或者或者自身没有酶活性自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的，但与酶分子结合存在的一类受体。一类受体。 大多数为只有大多数
43、为只有1 1个跨膜区段的糖蛋白，亦称个跨膜区段的糖蛋白，亦称为为单跨膜受体单跨膜受体。酶偶联受体种类繁多，但是以具有酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTKPTK活性活性和与和与PTKPTK偶联的受体居多。偶联的受体居多。 酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。调节细胞增殖和分化。83 非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）单个跨膜螺旋受体的类型84与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋
44、蛋白白激激酶酶活活性性，如如胰胰岛岛 素素 受受 体体 insulin growth factor receptor, IGF-R 表表皮皮生生长长因因子子受受体体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目 录单个跨膜螺旋受体的类型85自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体受体( (catalytic receptor) )大多数发生二聚化，大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶二
45、聚体的酪氨酸蛋白激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使对方的某些酪氨酸被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 86* 受体跨膜区受体跨膜区由由2226个氨基酸残基构成一个氨基酸残基构成一个个-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外区胞外区为配体结合部位。为配体结合部位。 * 胞内区胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区为酪氨酸蛋白激酶功能区(位于位于C末端末端)，包括，包括ATP结合结合和和底物结合底物结合两个功能区。两个功能区。 受体结构受体结构
46、MAPK通路通路Smad通路通路PI3K通路通路NF-B通路通路几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路信号转导通路 (1) MAPK通路以丝裂原激活的蛋白激酶（以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代）为代表的信号转导通路称为表的信号转导通路称为MAPK通路，其主通路，其主要特点是具有要特点是具有MAPK级联反应。级联反应。MAPK至少有至少有12种，分属于种，分属于ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。 Ras/MAPK通路通路表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,
47、EGFR）是一个典型的）是一个典型的受体型受体型PTK。Ras/MAPK通路是通路是EGFR的主要信号通的主要信号通路之一。路之一。 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路(2) Smad通路通路(3) PI3K通路通路磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶（PI3K或或PI-3K）是重要的信号转导分子。）是重要的信号转导分子。配配体体与与受受体体结结合合后后，PI3K通通过过其其p85亚亚单单位位与与活活化化的的受受体体结结合，使其合，使其p110亚单位被受体磷酸化而活化。亚单位被受体磷酸化而活化。PI3K可可催催化化PIP3的的产产生生
48、，PIP3产产生生后后，通通过过结结合合蛋蛋白白激激酶酶B（PKB）的）的PH结构域，将结构域，将PKB锚定于质膜而活化锚定于质膜而活化。PKB是是原原癌癌基基因因c-akt的的产产物物，故故又又称称为为Akt。PKB可可磷磷酸酸化化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。PI3K介介导导的的许许多多效效应应都都与与PKB/Akt有有关关，因因此此，这这条条信信号号转转导通路又常称为导通路又常称为PI3K-Akt通路通路或或PI3K-PKB通路通路。 PI3K-Akt通路通路NF- B 信号转导通路信号转导通路(4) NF- B通路通路96与配体结合后，
49、可与酪氨酸蛋白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型单个跨膜螺旋受体的类型干扰素介导的信号转导通路干扰素介导的信号转导通路JAK为非受体型蛋白酪氨酸激酶，与细胞因子受体结合存在为非受体型蛋白酪氨酸激酶，与细胞因子受体结合存在信息分子信息分子（配体）（配体）受体受体反式作用因子反式作用因子胞间胞间胞内胞内内分泌信号内分泌信号旁分泌信号和自分泌信号旁分泌信号和自分泌信号神经递质神经递质第二信使第二信使信号蛋白分子信号蛋白分子离子通道受体离子通道受体G蛋白偶联受体
50、蛋白偶联受体酶蛋白酶蛋白偶联受体偶联受体 受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶 结合酪氨酸蛋白激酶的受体结合酪氨酸蛋白激酶的受体膜受体膜受体胞内受体胞内受体总总结结细胞信号转导细胞信号转导细胞外信号细胞外信号细胞应答反应细胞应答反应受体受体细胞内第二信使细胞内第二信使和蛋白质因子和蛋白质因子神经递质、旁分泌和自分泌、激素神经递质、旁分泌和自分泌、激素1、细胞中的第一、二、三信使概念及其种类。、细胞中的第一、二、三信使概念及其种类。2、受体的概念及其分类。、受体的概念及其分类。3、G蛋白蛋白4、以肾上腺素为例，扼要说明作用于膜受体激素、以肾上腺素为例，扼要说明作用于膜受体激素的信号转导过程。的信号转导过程。 （cAMP-蛋白激酶途径）蛋白激酶途径）
