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1、ARBARB在肾病中的应用在肾病中的应用延缓延缓CKD进展至进展至ESRD的关键的关键降低血压降低血压降低蛋白尿降低蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿降低降低ESRDESRD危险危险降低心血管并发症降低心血管并发症预防死亡预防死亡最终目标最终目标治疗靶点治疗靶点RASRAS有有循环循环RASRAS与与器官局部器官局部RASRAS之分之分循环中的循环中的AngIIAngII:表现为:表现为短时效应、浓度低短时效应、浓度低组织中的组织中的AngIIAngII:表现为:表现为长时效应、浓度高长时效应、浓度高VankatsVankats报道肾组织中的报道肾组织中的AngIIAngII浓
2、度是循环中的浓度是循环中的60-10060-100倍。其中倍。其中85%85%有局部产生,有局部产生,15%15%来源于循环(由来源于循环(由AT1AT1受受体介导摄取)。体介导摄取)。治疗高血压采用一般剂量治疗高血压采用一般剂量与其他降压药联合使用。与其他降压药联合使用。( (海捷亚海捷亚) )(ARB+CCBARB+CCB)保护和治疗肾脏必须大量保护和治疗肾脏必须大量(不详),往往需联合:(不详),往往需联合:ARB+ACEIARB+ACEI(因大量(因大量ACEIACEI常难耐受)常难耐受)应遵守从小剂量开始能耐受再逐渐增加剂量。应遵守从小剂量开始能耐受再逐渐增加剂量。对老年人、肾功不全
3、的需小心或避免血容量不足发生。对老年人、肾功不全的需小心或避免血容量不足发生。RASRAS肾损害的机理肾损害的机理血压高-出球小A收缩-肾小球内压AngII肾小球压力、滤过膜 、足细胞损伤、内皮细胞损伤、电荷改变、蛋白尿 AngII、TGF-B、NFKB、PAI-I、前炎症因子AngII可使肾脏产生许多有害因子、醛固酮、 PAI-I、细胞外基质、内皮细胞增生ATI受体能启动:细胞内炎症-活化NFKB;造成氧自由基 、黏附因子 、募集炎症细胞造成更多的AngII和AT1形成恶性循环。大剂量ARB可阻断由于肾脏局部RAS活化引起的炎症和纤维化过程。AT1受体在血管内皮功能不全中的作用:在高胆固醇血
4、症内皮细胞壁上的AT1-R在血小板/内皮粘附中的作用表明: 高脂血症所引起的血小板-血管粘附是由AT1-R结合到内皮细胞所介导. 说明ARB是一种治疗策略.AT2AT2受体受体AT2受体与AT1受体仅34%的氨基酸序列相同.在心脏AT2受体可位于心房、心室肌、冠状A平滑肌细胞。人类心脏确有AT2受体的表达而且比AT1占优势。AT2受体在肾脏:肾小球上皮细胞、皮质、小管、间质细胞。在脑、肾上腺髓质、子宫、卵巢均有表达有实验表明:只有阻断AT1受体后AT2受体才发挥作用。受体在功能上对受体有拮抗作用。新近研究发现新近研究发现: :1. .在左心室中非在左心室中非ACEACE通路产生的通路产生的An
5、gIIAngII超了超了ACE ACE 的的AngIIAngII 2. 2.在病变的肾小球肾血管中糜酶的表达比在病变的肾小球肾血管中糜酶的表达比ACEACE更明显更明显 3.3.长期用长期用ACEIACEI后局部组织及血浆中的后局部组织及血浆中的AngIIAngII会逐渐恢复到会逐渐恢复到原来原来. . 4 4. .肥胖型的糖尿病肾病肥胖型的糖尿病肾病患者为什么易发生患者为什么易发生FSGS,FSGS,原因是主原因是主要通过了非要通过了非ACEACE途径激活途径激活AngIIAngII的的I I受体受体, ,这些病人用这些病人用ACEIACEI后后特别容易发生逃逸现象特别容易发生逃逸现象. .
6、 5. 5.肥胖型高血压的特点肥胖型高血压的特点:RSA:RSA中枢交感活性中枢交感活性容量容量靶靶组织及脂肪组织中有大量的组织及脂肪组织中有大量的 AT1AT1受体受体 其原因与体重有关其原因与体重有关, ,与与AT1AT1受体有关和糜酶有关受体有关和糜酶有关. . 5. 5.转换酶转换酶DDDD基因多态型基因多态型的患者对的患者对ACEIACEI不敏感不敏感而而ARBARB不受影响不受影响 阻断血管紧张素阻断血管紧张素 II II 的危害的危害 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I I I血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素
7、IIIIIIII旁路旁路旁路旁路( ( ( (糜酶胃促胰酶糜酶胃促胰酶糜酶胃促胰酶糜酶胃促胰酶, , , ,组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等) ) ) )ATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体肾素肾素肾素肾素ACEACEACEACE缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽无活性片断无活性片断无活性片断无活性片断xxx: : 肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂:ACEIACEI:AIIAAIIA血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂(AIIA)(AIIA)局部产生的血管紧张素局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用可以直
8、接对肾小球内各成份直接作用肾小球肾小球 肾小球细胞肾小球细胞肾小球细胞肾小球细胞内皮素内皮素内皮素内皮素 细胞外基质金细胞外基质金细胞外基质金细胞外基质金属蛋白酶属蛋白酶属蛋白酶属蛋白酶 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞生长因子生长因子生长因子生长因子 纤维细胞纤维细胞纤维细胞纤维细胞 肾小球肾小球肾小球肾小球毛细血管毛细血管毛细血管毛细血管 单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞 血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素I IAng IIAng II血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II RAS非压力依赖作用1 1、细胞增生、肥大、细胞增生、肥大2 2、ECMECM聚积,促进粘附因子生
9、成聚积,促进粘附因子生成3 3、凝血、抗纤溶、凝血、抗纤溶4 4、ROSROS生成生成5 5、促进动脉粥样硬化作用、促进动脉粥样硬化作用6 6、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、胰岛素抵抗、脂质代谢异常7 7、直接免疫促进作用、直接免疫促进作用8 8、钙调素作用、钙调素作用9 9、促进、促进ETET系统作用系统作用1010、促进交感、促进交感N N兴奋作用兴奋作用1111、其他、其他科素亚改善肾缺血的研究科素亚改善肾缺血的研究研究显示:虽然扩出球扩入球。但不会造成三高骤然下降2005年研究显示:大剂量ARB氯沙坦能抑制PAI-I使基质金属蛋白酶减少使 细胞外基质减少。动物实验:4周前肾小球硬化 4周后
10、肾小球正常了氯沙坦的代谢产物EXP3179可抑制TXA2抑制血小板聚集和ICAMI的作用。母体的降尿酸作用。EXP3174阻断AngII的作用是母体的15-20倍。大剂量ARB培养发现内皮细胞长好了、足突细胞功能恢复正常了(足突细胞长好需要内皮细胞支持作用)Fogo发现应用大剂量ACEI或ARB后可看到肾小球有新生毛细血管袢替代节段硬化的肾小球,可看到细胞外基质的减少,标志着肾小球硬化的逆转最近陆续报道用超大剂量4-10倍的ACEI和/或ARB后有逆转肾小球硬化的效果。正常肾脏血管的自身调节功能正常肾脏血管的自身调节功能正常人肾脏的毛细血管压力是60-80mmHg.目的是使其毛细血管维持在一个
11、低压工作状态当血压时入球小A收缩(是一种管球反射)防止过高的血压传到毛管内.当血压达60mmHg以下时肾脏的RAS激活出球小A收缩使已经降低的毛管压维持在正常.但当BP150时就会造成三高 均有RAS的激活糖肾时BP140就会造成三高因此降低血压达目标值,降低中心A压是硬道理.对于有高血压又有蛋白尿:ACEI+ARB+利尿剂+CCB+安体舒通+a受体阻滞剂九大系列临床研究的荟萃分析显示九大系列临床研究的荟萃分析显示BP140/90,GFRBP140/90,GFR每年下降每年下降14ml,14ml,这对于一个这对于一个GFR50ml/minGFR50ml/min的病人的病人3 3年就进入到年就进
12、入到ESRDESRD了了如果把血压降至如果把血压降至140/90140/90则则GFRGFR每年才下降每年才下降7ml/mmin,7ml/mmin,如果降至如果降至130/80130/80则则GFRGFR每年才每年才3ml/mmin3ml/mmin如果继续降压如果继续降压GFRGFR就会下降为就会下降为1ml/min1ml/min而正常人而正常人4040岁以上每年岁以上每年GFRGFR会减少会减少1-1.5ml/min1-1.5ml/minMDRDMDRD研究显示研究显示: :平均平均A A压高者例如压高者例如107107时蛋白尿多、时蛋白尿多、肾损害重、肾损害重、GFRGFR下降快下降快7m
13、l/min7ml/min,而如果平均,而如果平均A A压压降至降至97mmHg97mmHg时时GFRGFR会从会从7 7降至降至3ml/min3ml/min对于大量蛋白尿如果进一步把血压降至对于大量蛋白尿如果进一步把血压降至125/75125/75以下则以下则GFRGFR会从会从1212降至降至6ml/min6ml/min,同时蛋白尿也,同时蛋白尿也减少。减少。高血压在合并肾脏病的特别意义高血压在合并肾脏病的特别意义与肾脏病进展密切相关降压要求特别高在有肾病基础时高血压特别容易导致肾内压力过高在糖尿病时高血压对肾脏损害特别容易且特别严重高血压本身就可引致肾脏RAS兴奋Bakris GL,et
14、al.Arch Intern Med. 2003; 163: 1555-1565风险比风险比: 1.72P0.001ESRD发生率发生率%年年605040302010001234 SBP140mm Hg SBP140mm Hg血压血压(mmHg)校正后校正后HRP危险危险增加增加SBP 1301 140-1591.370.0538% 160-1792.130.0011倍倍DBP 1001.110.54基基础础收缩压是收缩压是ESRD的强预测因子的强预测因子RENAALRENAAL研究研究收缩压降低减缓收缩压降低减缓GFR下降下降(糖尿病糖尿病/非糖尿病患者)非糖尿病患者)13013413814
15、2146150154170180r = 0.69; P 0.05SBP (mm Hg)GFR (mL/min/y) 未治疗高血压未治疗高血压0-2-4-6-8-10-12-14Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646.荟萃分析荟萃分析慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物 JNC 7慢性肾脏病或糖尿病:慢性肾脏病或糖尿病: BP 130/80mmHg JAMA 2003;289(19) MDRD慢性肾脏病慢性肾脏病蛋白尿蛋白尿 1.0g/d, BP 1.0g/d, BP 125/75mmH Ann Intern Med 19
16、95;123:754 CKD/DM降压降压首选首选ARB/ACEI血压与基线的变化血压与基线的变化(mmHg)Devereux et al. Current medical research and opinion. 2007, 23(2): 259-270氯沙坦氯沙坦50mg单药治疗单药治疗8周后血压显著下降周后血压显著下降舒张压舒张压舒张压舒张压收缩压收缩压收缩压收缩压LIFELIFE研究研究氯沙坦氯沙坦与氨氯地平降低收缩压疗效相当与氨氯地平降低收缩压疗效相当*与基线相比与基线相比P0.001Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489
17、 氯沙坦 50mg 氯沙坦50mg氢氯噻嗪12.5mg (海捷亚1片)氯沙坦100mg氢氯噻嗪25mg (海捷亚2片)氨氯地平5mg氨氯地平10mg (2片)氨氯地平10mg (2片)氢氯噻嗪25mg坐位坐位收缩压收缩压 (mmHg)氨氯地平氨氯地平 + HCTZ(n=419)氯沙坦氯沙坦+HCTZ(n=426)*治疗周治疗周氨氯低平氨氯低平5mg氯沙坦氯沙坦50mg21mmHg22mmHg治疗治疗6周周氯沙坦氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当与硝苯地平控释片降压疗效相当血压血压与基与基线的线的变化变化 (mmHg)氯沙坦氯沙坦 +HCTZ(n=110)硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=113
18、)治疗周治疗周氯沙坦氯沙坦50mg(37%) 氯沙坦氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(32%) 氯沙坦氯沙坦50mg HCTZ25mg(31%) 硝苯地平硝苯地平30mg(38%) 硝苯地平硝苯地平60mg(34%) 硝苯地平硝苯地平90mg (28%) Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-428P=0.78P=0.64P=0.35硝苯地平控释片硝苯地平控释片30mg氯沙坦氯沙坦50mg8.9mmHg9.3mmHg治疗治疗4周周CKD患者血压达标联合用药的顺序患者血压达标联合用药的顺序 首选首选ARB/ACEI 起始使用最佳降压剂量
19、起始使用最佳降压剂量(如氯沙坦(如氯沙坦100mg) 选择起始降压剂量(如氯沙坦选择起始降压剂量(如氯沙坦50mg),),4-6周后根据血压水周后根据血压水 平增加至最佳降压剂量(如氯沙坦平增加至最佳降压剂量(如氯沙坦100mg)+ 利尿剂利尿剂 血清肌酐血清肌酐1.8mmol/L,襻利尿剂,襻利尿剂+ 长效长效CCB + 阻滞剂阻滞剂Marin R, et al. Kidney Int 2005; 99Suppl, S52-56关于醛固酮的新认识关于醛固酮的新认识目前已证实:在肾小球的系膜细胞、肾小管上皮细胞能合成醛固酮而且也证实在这些细胞上有醛固酮的受体。肾脏组织中的醛固酮可通过自分泌、旁
20、分泌途径发挥致病的作用(如可分泌PAI-I、TGF-B、使细胞外基质合成)目前也用醛固酮的拮抗剂或醛固酮的受体拮抗剂来治疗蛋白尿和延缓肾损害的作用。ARB+ACEI+醛固酮的受体拮抗剂+肾素拮抗剂是今后治疗的发展趋势。ACEIACEI和和ARB ARB 的区别的区别目前有16项ACEI的循证 降压效果相当, 5项ARB的循证 心衰治疗作用相等ACEI与ARB不能互相取代。ARB使AT1受体AT2受体ACEI无作用,只阻断经典途径ARB也是一个交感N阻断剂因为突触前交感N未梢的AT1受体阻断能阻止儿茶酚胺的释放. ARB也是内皮素系统的抑制剂ACEI对缓激肽 、Ang1-7 、Ang2-10 、
21、Ang1-9 ARB弱ACEI不良反应:干咳、血管性水肿。 ARB弱阻断血管紧张素阻断血管紧张素 II II 的危害的危害 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I I I血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 IIIIIIII旁路旁路旁路旁路( ( ( (胃促胰酶胃促胰酶胃促胰酶胃促胰酶, , , ,组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等) ) ) )ATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体肾素肾素肾素肾素ACEACEACEACE缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽无活性片断无活性片断无活性片断无活性片断xxx: : 肾素抑制剂肾素
22、抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂:ACEIACEI:AIIAAIIA血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂(AIIA)(AIIA)ACEI的作用 一箭三雕 降低BP 降低蛋白 延缓肾功不全 降低BPARB的作用 一箭五雕 降低蛋白 延缓肾功不全 糖尿病 代谢综合征 早期、足量、长期、联合 肾脏局部肾脏局部RASRAS与糖尿病肾病与糖尿病肾病目前已明确:糖尿病肾病发病主要是通过局部RAS作用而致.肾脏局部RAS在近端肾小管上皮细胞、系膜细胞、足突细胞、及肾间质细胞的均存在。其特点是可以通过及非途径产生。AngII与细胞因子、生长因子、和趋化因子的表达
23、和产生有关是促发DN的三大重要因素。糖尿病肾病在病理情况下的兴奋性远较生理情况下明显循证推荐 : I型糖肾主张用ACEI II型糖肾首选ARB然后ACEI联用例如;大剂量氯沙坦、替米沙坦 伊贝沙坦 有兴奋 PPARr作用。PPARrPPARr(脂质过氧化物体增殖物激活受体)的作用(脂质过氧化物体增殖物激活受体)的作用PPARr能调整脂代谢和糖代谢的基因表达PPARr激动剂能促进骨骼肌摄取葡萄糖,使皮下组织CFFA转化为TG,可降低血浆中的FFA,降低血压,使TGHDL抑制脂肪细胞分泌TNFa,增强脂联素分泌,及抗炎作用从而减轻A硬化.PPARr在肾小球足突细胞、系膜细胞、内皮细胞、近曲小管、肾
24、脏纤维细胞及集合管有广泛表达,上述细胞表型会发生转分化导致细胞增殖和细胞外基质产生增多。应用PPARr激动剂后上述病理可有效阻断。认为是抑制了MAPK蛋白激酶通道- TGFB合成VEGF产生基底膜增厚,细胞外基质产生增多ACEIACEI、ARBARB对靶器管的保护作用的切入点是抑制内皮对靶器管的保护作用的切入点是抑制内皮细胞功能紊乱细胞功能紊乱人体的内皮细胞有人体的内皮细胞有700700平方米,相当于一个足球场大平方米,相当于一个足球场大小。小。1.5kg.1.5kg.具有屏障、感受、封闭功能。具有屏障、感受、封闭功能。内皮细胞收缩,事件发生率高。因此内皮细胞恢复是内皮细胞收缩,事件发生率高。
25、因此内皮细胞恢复是关键。关键。ACEIACEI、ARBARB对内皮细胞的恢复体现在对缓激肽的作用、对内皮细胞的恢复体现在对缓激肽的作用、肽链内切酶的作用、肽链内切酶的作用、PAIPAI的作用、氧化应激作用的作用、氧化应激作用、NONO的作用。的作用。内皮细胞恢复:内皮祖细胞释放内皮细胞恢复:内皮祖细胞释放新生毛细血管再新生毛细血管再生供应靶器管,在心肌冠状生供应靶器管,在心肌冠状A A内皮细胞功能恢复,抗内皮细胞功能恢复,抗心肌缺血能力增强心肌重塑。使脑内皮细胞恢复,脑心肌缺血能力增强心肌重塑。使脑内皮细胞恢复,脑卒中发生减少,肾脏的内皮细胞恢复卒中发生减少,肾脏的内皮细胞恢复-慢性肾脏病的蛋
26、白尿控制慢性肾脏病的蛋白尿控制决定蛋白尿情况的因素压力:全身血压、肾小球跨膜压、(+)足突细胞功能 (+)滤过膜的通透性 (+)滤过膜电荷 (+)蛋白在系膜细胞中的穿行性(+)整体肾功能情况(+)IGF-IHGFTGF-bChemokines:Chemokines: MCP-1MCP-1RantesRantes细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 / /生长因子:生长因子:生长因子:生长因子:PDGF-B (B) PDGF-B (B) Mo胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子1 1 肝细胞生长因子肝细胞生长因子肝细胞生长因子肝细胞生长因子 转化生长因子转化生长因子转化生
27、长因子转化生长因子-b-bTGF-b胶原胶原胶原胶原 纤维连接蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白 细胞外基质金属蛋白酶细胞外基质金属蛋白酶细胞外基质金属蛋白酶细胞外基质金属蛋白酶 (?)(?)间质纤维化间质纤维化间质纤维化间质纤维化 间质RAS兴奋间质间质RAS兴奋兴奋旦白尿诱使大量趋炎因子表达,旦白尿诱使大量趋炎因子表达,同时兴奋肾间质同时兴奋肾间质RAS目前规定的剂量都是抗高血压剂量目前规定的剂量都是抗高血压剂量循症医学证明加量可以在血压未进一步下降背景下蛋白循症医学证明加量可以在血压未进一步下降背景下蛋白尿进一步下降尿进一步下降机制:抑制局部机制:抑制局部RASRAS的剂量要求更高
28、的剂量要求更高ARBARB治疗治疗阻断局部阻断局部RASRAS需要比常规远为大的剂量才能达到需要比常规远为大的剂量才能达到特别表现的指标是降低尿蛋白的程度特别表现的指标是降低尿蛋白的程度临床肾科医生任务是找出最佳既能达到最大降压又能临床肾科医生任务是找出最佳既能达到最大降压又能最大降低尿蛋白的剂量最大降低尿蛋白的剂量. .阻断阻断RASRAS不仅可延缓不仅可延缓DNDN的进展的进展, ,也可减轻糖尿病的病情也可减轻糖尿病的病情,ARB,ARB在在DNDN中还可减少心脑血管并发症中还可减少心脑血管并发症. .明确观察到明确观察到DNDN的显著效果。的显著效果。少数临床随访证实:长期而持续控制少数
29、临床随访证实:长期而持续控制RASRAS加上良好的血加上良好的血糖控制,可使已经明显病变的肾小球硬化得到逆转。糖控制,可使已经明显病变的肾小球硬化得到逆转。动物试验:动物试验: 大剂量充分大剂量充分RASRAS阻断,可使已经闭合的肾阻断,可使已经闭合的肾小球毛细血管管腔重新开放。小球毛细血管管腔重新开放。其关键因素是阻断其关键因素是阻断PAI-1PAI-1充分降低尿蛋白的作用是增加充分降低尿蛋白的作用是增加ARB/ACEIARB/ACEI剂量剂量美国:DROP实验2型糖肾用代文观察微量ALB的作用:80/160/320/640/天观察4周发现ARB加到4倍最合适ARB对非糖肾的抗蛋白尿的剂量、
30、能否改善肾脏预后的硬终点国内作了ROAD实验:候凡凡在等量ACEI和ARB进行对头比较观察2年1组洛丁新10-40mg 1组科素亚50-200mg结论:一片组降低尿蛋白10%不再增加,随着剂量增加均增加至15%以上而且终点进一步减少了,大剂量组比常规剂量组好。如果联合用药会使蛋白尿进一步减少比单一用药更明显。CKD病人降血压与降蛋白延缓ESRD的剂量是不一样的。最适合的抗蛋白尿的剂量和病人又能耐受的剂量Nakao,N et al Lancet 2003; 361: 11724. 联合使用联合使用ACEI和和ARB显著降低非糖尿病性肾显著降低非糖尿病性肾病蛋白尿(病蛋白尿(COOPERATE研究
31、)研究)*Losartan肾保护作用与剂量关系肾保护作用与剂量关系Andersen S, et al. NDT 2002; 17(8):1413-8109876543210P0.001110110-119120-129130-139140-159160当前蛋白尿当前蛋白尿1g/d当前蛋白尿当前蛋白尿1g/d当前收缩压当前收缩压(mmHg)血血清清肌肌酸酸酐酐倍倍增增或或ESRD的的相相对对风风险险在任何血压水平下尿蛋白越高在任何血压水平下尿蛋白越高ESRD危险越高危险越高Jafar et al. Ann Intern Med. 2003; 139: 244-252基基线蛋白尿是蛋白尿是ESRD
32、的最的最强预测因子因子RENAALRENAAL研究:基线蛋白尿与研究:基线蛋白尿与ESRDESRD危险的关系危险的关系Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320白蛋白尿白蛋白尿(g/g)(g/g)校正校正后后HRHRP P危险危险增加增加1.5-3 vs 1.51.5-3 vs 1.53.233.230.00013 vs 3 vs 1.58.108.100.00013 vs 1.5- 3 3 vs 1.5- 32.512.510.00010.00013 3倍倍月1008060402000122436481.5 g/g1.53.0 g/g3.0
33、 g/gESRD发生率发生率%治治疗后后6个月蛋白尿的下降程度个月蛋白尿的下降程度与与ESRD危危险高度相关高度相关RENAALRENAAL研究:治疗最初研究:治疗最初6 6个月蛋白尿每下降个月蛋白尿每下降50%50%,ESRDESRD危险下降危险下降45%45%Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320-404.03.53.02.52.01.51.00.5.0-40 -10104060ESRDHR蛋白尿蛋白尿下降程度下降程度%校正校正后后HRP危险危险减少减少0- 30% vs 00.6230 vs 00.3730 vs 0- 30%0.6
34、00.00140%蛋白尿下降程度蛋白尿下降程度(%)治治疗后后6个月后残余蛋白尿个月后残余蛋白尿与与ESRD进展高度相关展高度相关Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-23204030201000.50.5-1.51.5-3.53.54030201000.50.5-1.51.5-3.53.5基线蛋白尿基线蛋白尿(g/g)6个月后蛋白尿个月后蛋白尿(g/g)RENAAL研究:治疗后研究:治疗后6个月残余蛋白尿和基线蛋白尿一样是个月残余蛋白尿和基线蛋白尿一样是ESRD的强预测因子的强预测因子ESRD发生率发生率%ESRD发生率发生率%蛋白尿治疗可能的
35、结局蛋白尿治疗可能的结局 Progression Remission RegressionProgression Remission Regression肾功能肾功能 进展进展 缓解缓解 逆转逆转蛋白尿蛋白尿 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR GFR 下降下降 稳定稳定 上升上升肾组织改变肾组织改变 恶化恶化 稳定稳定 改善改善Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-1608 尽可能减少蛋白尿的程度尽可能减少蛋白尿的程度 理想目标是使尿蛋白减至理想目标是使尿蛋白减至0.3g/0.3g
36、/天天 科素亚科素亚 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 替米沙坦替米沙坦糖尿病肾病糖尿病肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿 无无 大量蛋白尿大量蛋白尿 无无 ,无显著性差异无显著性差异* ESRD硬终点硬终点 无无 ,无显著性差异,无显著性差异* 无无 非糖尿病肾病非糖尿病肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿 无无 无无 无无 蛋白尿蛋白尿 无无 无无 无无 ESRD硬终点硬终点 无无 无无 无无*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异无显著性差异 /无:有无:有/无随机对照双盲研究无随机对照双盲研究 ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据独立于降压以外肾保护的
37、循证医学依据氯沙坦唯一经循证医学证实氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低可显著降低ESRD危险的危险的ARBSchiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et al, 1995Bauer et al,
38、1995Chan et al, 1995尿白蛋白 (mg/天)2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300氯沙坦有效降低各种肾脏疾病微量白蛋白尿氯沙坦有效降低各种肾脏疾病微量白蛋白尿Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens
39、1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Esmatjes E et al Nephrol Dia
40、l Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1
41、999;14(9):A283.Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.氯沙坦氯沙坦持续显著降低持续显著降低非非DN蛋白尿蛋白尿01230510152025303540基线值基线值随机分组后时间(月)随机分组后时间(月)中位尿蛋白中位尿蛋白排泄量排泄量(g/d)Nakao N,Lancet 2003; 361:117-124群多普利群多普利3mg氯沙坦氯沙坦100mgCOOPERATECOOPERATE研究研究氯沙坦有效降低非氯沙坦有效降低非DN肾病患者肾病患者ESRD Nakao N et al. Lancet 200
42、3;361:117-124061218243036302520151050达到肾脏终点患者达到肾脏终点患者 %p = 0.018循证证据循证证据: A级级 肾脏终点肾脏终点 ESRD群群 23% 8%氯氯 23% 3%随机分组后时间(月)随机分组后时间(月)群多普利群多普利3mg氯沙坦氯沙坦100mgCOOPERATECOOPERATE研究研究降低蛋白尿作用不受降低蛋白尿作用不受ACE基因多态性影响基因多态性影响氯沙坦可使更多非糖尿病肾病患者获益氯沙坦可使更多非糖尿病肾病患者获益* P0.05 与基线比较与基线比较+ P0.05 与氯沙坦与氯沙坦50mg比较比较Park HC et al. K
43、idney Blood Pressure 2006;29:216-224蛋白尿蛋白尿与基线与基线的变化的变化%*+氯沙坦持续显著降低氯沙坦持续显著降低DN蛋白尿蛋白尿Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月月蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月个月3.5年年1年年6个月个月安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗RENAALRENAAL研究研究肾功能
44、各功能各阶段段氯沙坦均沙坦均显著降低蛋白尿著降低蛋白尿血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗 安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化%月月0122436480102030安慰剂安慰剂+常
45、规治疗常规治疗氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗P (+ CT)L (+ CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28%P=0.002RENAAL研究研究氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低ESRD危险危险ESRD发生率发生率%Zhang, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 1775-1780无无论蛋白尿程度蛋白尿程度氯沙坦均沙坦均显著降低著降低ESRD危危险蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率
46、计算36.7%P0.00128.7%P=0.01143.1%P=0.005 2g/g所有患者所有患者 2g/g血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.625%26%35%ESRD危险危险7.3%19.3%40.5%Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125无论肾功能水平氯沙坦均显著降低无论肾功能水平氯沙坦均显著降低ESRD危险危险氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗 安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗 相对危险性下降相对危险性下降终点事件终点事件 所有患者所有患者 亚裔人群亚裔人群 (N=1513) (N=25
47、2)主要复合终点主要复合终点 16% 35% 血清肌酐加倍血清肌酐加倍 25% 26%ESRD 28% 38%蛋白尿蛋白尿 35% 47%氯沙坦氯沙坦100 mg/天患者比例天患者比例 71.2% 70.9%Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 足量用药是有效降低蛋白尿和足量用药是有效降低蛋白尿和ESRD危险的关键危险的关键 氯沙坦足量使用的判定氯沙坦足量使用的判定按照血压达标为标准调整使用剂量,按照血压达标为标准调整使用剂量,RENA
48、ALRENAAL研究中研究中 71% 71%患者使用氯沙坦患者使用氯沙坦100mg100mg,平均剂量,平均剂量86mg86mg。氯沙坦氯沙坦86mg 86mg vsvs 50mg 50mg降低蛋白尿降低蛋白尿 - - 足量足量 氯沙坦氯沙坦86mg 86mg vsvs 最大程度降低蛋白尿最大程度降低蛋白尿 - - 足量?不足?足量?不足? 氯沙坦氯沙坦86mg 86mg vsvs 最大程度保护心脏最大程度保护心脏- - 足量?不足?足量?不足?如果以如果以6 6个月内最大程度减低蛋白尿为标准增加氯沙坦剂量,个月内最大程度减低蛋白尿为标准增加氯沙坦剂量, 降低降低ESRDESRD危险是否更显著
49、?是否可以降低血管终点事件?危险是否更显著?是否可以降低血管终点事件?Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 启示启示临床应以临床应以6个月内最大程度降低蛋白尿为标准,增加个月内最大程度降低蛋白尿为标准,增加ARB的剂量,以获得更好的心肾保护的剂量,以获得更好的心肾保护讨论讨论1 1Casas等荟萃分析可能存在的问题等荟萃分析可能存在的问题分析结果主要受分析结果主要受ALLHAT研究的影响研究的影响ALLHAT不是为研究肾脏终点而设计的,没有基线和随不是为研究肾脏终点而设计的,没有基线和随访过程中蛋白尿或白蛋白尿的观察访过程中
50、蛋白尿或白蛋白尿的观察50的病人没有用药或只接受低剂量的的病人没有用药或只接受低剂量的ACEI(10mg/d),),而而RASI的肾脏保护作用与剂量相关的肾脏保护作用与剂量相关利尿剂、利尿剂、CCB和和ACEI三组之间降压程度不一致三组之间降压程度不一致RAS阻断剂超越降压之外肾保护作用阻断剂超越降压之外肾保护作用 启示启示(1)阻断循环和组织)阻断循环和组织RAS需要的不同剂量需要的不同剂量(2)蛋白尿的变化是调整)蛋白尿的变化是调整RASI剂量的重要参数剂量的重要参数Mann, et al. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 23482351讨论讨论2
51、2 RENAAL研究研究 IDNT研究研究剂量剂量 氯沙坦氯沙坦86mg/天天 厄贝沙坦厄贝沙坦300mg/天天ESRD 28%(P=0.002) 17%( P=0.19 )尿蛋白变化尿蛋白变化 vs 安慰剂安慰剂 35% vs 5% 33% vs 10% (Pmg/dl以上)下列情况容易诱发血肌酐过高下列情况容易诱发血肌酐过高交交感感过过於於兴兴奋奋(功功能能性性机械性机械性可代偿的肾功能过低可代偿的肾功能过低一般情况下肾小球滤过率不至于下降过多随着血压下降,一些可以扩张入球小动脉的血管活性物随着血压下降,一些可以扩张入球小动脉的血管活性物质可被激活质可被激活( (包括:包括:PG,BK N
52、OPG,BK NO等等) )随着滤过减少,原耒高滤过的所致过强的肾小管随着滤过减少,原耒高滤过的所致过强的肾小管- -肾小肾小球反馈被减弱,入球小动脉部份又扩张,保证了肾脏的球反馈被减弱,入球小动脉部份又扩张,保证了肾脏的血流血流和与贫血及促红素和与贫血及促红素应用和后可下降,但比明显因为本身可激活作用的某些信号对于对于ESRDESRD的病人是否可以使用的病人是否可以使用ARBARB?除非有双侧肾A狭窄,临床上对于SCr在400-500的患者应从小剂量开始使用,最初Scr是上升的,但Scr以后回逐渐下降的,目前尚无定论的是与阈值问题,不一定多少就不能用,应该小剂量开始用,注意监测肾功和血糖尿病
53、人如果糖尿病人如果ScrScr3mg3mg用用ACEIACEI会出现如下不利会出现如下不利因素因素血K会升高这是由于4型肾小管酸中毒引起的高K糖肾患者的出球小A是收缩的,此时用ACEI/ARB后出球小A会打开-使肾小球滤过率进一步下降,Scr会大幅升高(一般多在2周左右)复查scr如果30%,看有无可纠正因素,如无则停药。晚期晚期CKDCKD用用ACEIACEI和和ARBARB引起高血钾的研究引起高血钾的研究一组研究显示:ACEI平均增加了0.4mmol/L ARB平均增加了0.2mmol/L因此血钾不5.5mmol/L不必顾虑但在下列情况最易引起高血钾:应用抗醛固酮的药摄入含钾高的食物或中药
54、少尿严重过低者血透病人的专家共事识:血透病人的专家共事识:及受体阻滞剂是病人的基本用药,是基于对心血管疾病的预防和治疗作用在和病人科素亚的无依赖于肾排泄,蛋白结合率高,血液透析病人无须调整剂量,产生高比低的几个新的应用指征的几个新的应用指征肾移植慢排的预防和治疗残存肾单位的保护及腹膜功能新发糖尿病大剂量大剂量ACEIARBACEIARB为主治疗局灶节段硬化性肾炎为主治疗局灶节段硬化性肾炎5 5例三年例三年观察观察病例:17-50岁平均28.6岁,Scr200-350umol/L平均265umol/L,GFR30mml/mmin.肾穿活检为大部分肾小球局灶节段硬化、有部分球囊粘莲、有纤维新月体、
55、及肾间质、小管萎缩、有肾内小A病变。治疗:低蛋白饮食基础上给于每日洛丁新、科素压、来适可、来氟米特观察三年以上结果:血肌酐下降至u以下,平均u,小时尿蛋白定量以下,尿蛋白或,左心室肥厚逆转,视网膜病变显著减轻谢 谢VALIANTVALIANT实验:实验:显著降低了高血压及新发糖尿病。显著降低了Ami高危患者的死亡率达25%其机理:心肌细胞酸性状态是心肌死亡的原因。AT1受体作用支配:H出细胞,Na、Ga也进去- AT2受体支配:HCO3同步转运Ga因此ARB阻断AT1兴奋AT2减少心肌死亡的理论依据。也是单独用缬沙坦比卡托普利好的原因。晚期晚期CKDCKD需进一步研究的问题需进一步研究的问题晚期糖尿病是否可以用晚期CKD何时就不用ACEI尚有争议晚期CKDACEI的合适剂量糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗发病机制 治疗 人类的疗效高血糖 严格控制血糖 已证明高血压 降压药 已证明肾小球高滤过 ACEI /AIB 已证明 钙阻断剂 低蛋白饮食加开同 已证明脂质/胆固醇 降脂药 已证明AGEs 氨基胍 正在试验免疫疗法 雷公藤多甙,骁悉等 未证明结束结束