不动杆菌研究热点

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1、不动杆菌研究热点不不动杆菌研究杆菌研究热点点Rapid Increase of Publications(1999-2009)Search in Pubmed with term “Acinetobacter baumannii”1.社区社区获得性不得性不动杆菌感染杆菌感染2.不不动杆菌的致病机制杆菌的致病机制3.不不动杆菌的耐杆菌的耐药机制机制4.不不动杆菌消毒杆菌消毒剂抗性研究抗性研究5.不不动杆菌基因杆菌基因组研究研究6.多粘菌素多粘菌素E和替加和替加环素素自然界分布自然界分布自然界中广泛存在自然界中广泛存在土壤、水、食物容易分离土壤、水、食物容易分离 (A. johnsonii, A.

2、 lwoffii and A. radioresistens)动物或人体皮肤表面和口咽部常物或人体皮肤表面和口咽部常见栖生菌栖生菌(A. calcoaceticus and A. johnsonii)多重耐多重耐药菌一般分离自医院菌一般分离自医院环境或患者，以境或患者，以鲍曼曼为多多见Journal of Hospital Infection (2009) 73, 355-363院内院内获得性感染：得性感染：鲍曼曼为主主重症患者，尤其重症患者，尤其ICU：主要感染来自院内：主要感染来自院内环境境外外伤患者，地震、海患者，地震、海啸等自然灾害，等自然灾害，战地外地外伤：既往既往认为感染来自自然界

3、，目前研究明确感染感染来自自然界，目前研究明确感染来自院内来自院内院内感染来源：医院院内感染来源：医院环境、感染或定植患者、境、感染或定植患者、医医护人人员传播、气溶胶播、气溶胶传播播Journal of Hospital Infection (2009) 73, 355-363社区社区获得性不得性不动杆菌感染杆菌感染PubMed 6项回回顾性研究：性研究：3项台湾、台湾、1项香港、香港、2项澳大利澳大利亚80例患者，例患者，51例例CAP、29例血流感染例血流感染56%患者死于感染因素患者死于感染因素合并症包括：合并症包括：COPD、肾脏疾病、糖尿病、心疾病、糖尿病、心脑血管疾病、血管疾病、

4、恶性性肿瘤瘤抽烟和酒精抽烟和酒精过量也可能量也可能为危危险因素因素热带、亚热带温湿气候是关温湿气候是关键Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868社区社区获得性不得性不动杆菌感染杆菌感染PubMed 26项个例个例报道道43例患者例患者38例肺炎，例肺炎，2例例脑膜炎，膜炎，1例皮肤例皮肤软组织感染、感染、1例眼内感染、例眼内感染、1例心内膜炎例心内膜炎19例死亡，其中例死亡，其中10例死于住院例死于住院48小小时内内其中其中3例患者无例患者无类似危似危险因素因素Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007)

5、26:857868社区社区获得性不得性不动杆菌感染杆菌感染PubMed 12项有关社区有关社区获得性不得性不动杆菌感染研究杆菌感染研究CAP中不中不动杆菌占杆菌占1.3%25.9%，尿路感染，尿路感染1.5-2.8%，血流感染，血流感染0-3.4%，细菌性菌性脑膜膜炎炎2.9%死亡率死亡率33.3-100%Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868不不动杆菌的致病机制杆菌的致病机制不不动杆菌感染的致病机制不甚清楚，毒力因子杆菌感染的致病机制不甚清楚，毒力因子不多不多尚未尚未发现不不动杆菌能分泌毒素或杆菌能分泌毒素或细胞溶解素胞溶解素通通过鲍

6、曼与曼与环境分离的境分离的A. baylyi比比较基因基因组学学研究研究发现菌毛、群体感菌毛、群体感应系系统、IV分泌系分泌系统、铁摄取和代取和代谢、脂多糖等构成了、脂多糖等构成了鲍曼的毒力曼的毒力组IJAA. 35 (2010) 219226低低浓度乙醇刺激度乙醇刺激MDRAB生生长Journal of Medical Microbiology (2007), 56, 15951599.MMMM+1%softalindMMMM+1% skinmanOmpA1%乙醇增加乙醇增加MDRAB外膜蛋白外膜蛋白A表达表达Journal of Medical Microbiology (2007), 5

7、6, 15951599低低浓度乙醇增加度乙醇增加AB毒力毒力a: E. coli OP50 + C. elegans b: E. coli OP50 + C. elegans + 1% ethanol c: A. baumannii + C. elegansd: A. baumannii + C. elegans + 1% ethanol Genes Dev. 2007 21: 601-614乙醇乙醇诱导49种不同功能基因的表达种不同功能基因的表达乙醇乙醇诱导包括包括应激反激反应和致病基因的表达和致病基因的表达热休克蛋白休克蛋白: 弱弱诱导 (Hsp90, GroEL, Lon) Permea

8、ses, 外排外排泵 (adeA and adeB)磷脂磷脂酶C鲍曼不曼不动杆菌感染引起的杆菌感染引起的细胞胞损害害UninfectedInfected with A. baumaniiDead cellsplc1:kan mutantThe role of phospholipase C (Plc1) in virulence乙醇的作用乙醇的作用提供碳源提供碳源诱导应激反激反应诱导磷脂磷脂酶 C 增加增加细胞毒性胞毒性.可能通可能通过诱导铁摄取系取系统和高和高亲和力磷酸和力磷酸盐转运系运系统促促进鲍曼不曼不动杆菌生杆菌生长alcohol-based handrubs may make mat

9、tersworse rather than better!乙醇或含乙醇的手消乙醇或含乙醇的手消液可能液可能为MDRAB提提供碳源供碳源The Lancet Infectious Disease 2008.8ATCC19606CsuE突突变株株对绵羊羊红细胞的胞的吸附更多吸附更多Research in Microbiology 160 (2009) 213e218CsuA/BABCDE编码长菌毛，菌毛，短菌毛可能跟短菌毛可能跟细胞吸附相关胞吸附相关不不动杆菌耐杆菌耐药机制机制L. Silvia Munoz-Price & Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 20

10、08;358:1271-81.天然携天然携带的的-内内酰酰胺胺酶酶AmpC酶：基：基础的低水平表达的低水平表达对广广谱头孢菌素菌素的活性影响很小的活性影响很小OXA-51型型酶：处于基于基础低水平表达的菌株低水平表达的菌株对所有所有-内内酰酰胺胺类药类药物仍然敏感物仍然敏感IS（ISAba1，IS1135 等）：增加染色体介等）：增加染色体介导-内内酰酰胺胺酶酶基因表达，基因表达，介介导AmpC酶对头孢他他啶、OXA-51为对碳青霉碳青霉烯类抗生素耐抗生素耐药醋酸醋酸钙不不动杆菌杆菌对头孢菌素的通透性比菌素的通透性比铜绿假假单胞菌低胞菌低2-7倍；倍；碳青霉碳青霉烯类、头孢菌素菌素类抗生素在其

11、外膜脂抗生素在其外膜脂质中中的的扩散速率散速率仅为大大肠埃希菌的埃希菌的1-3；鲍曼不曼不动杆菌极可能有杆菌极可能有类似的特性似的特性细胞膜天然的低通透性胞膜天然的低通透性强大的耐大的耐药基因基因获得能力得能力Acinetobacter baylyi ADP1拥有比大有比大肠杆杆菌感受菌感受态细胞胞强大大100倍的捕倍的捕获外源外源DNA能力能力错配修复系配修复系统mutS 的缺失增加了部分不的缺失增加了部分不动杆菌的突杆菌的突变频率率不不动杆菌中的碳青霉杆菌中的碳青霉烯酶D类碳青霉碳青霉烯酶B类碳青霉碳青霉烯酶A类碳青霉碳青霉烯酶Anton Y. Peleg, et al. CMR. 200

12、8, 21:538582.CHDLs in A. baumanniiOXA-23是我国是我国CRAB最主要的碳青霉最主要的碳青霉烯酶基因基因组序列分析序列分析证实OXA-23基因已基因已经整合整合进入入鲍曼不曼不动杆杆菌染色体菌染色体插入序列插入序列ISAba1介介导OXA基因的基因的获得及其高水平表达，基因序列得及其高水平表达，基因序列在在Genebank登登录号：、号：、OXA-23基因来源于基因来源于A. radioresistens的基因的基因组OXA-23通通过质粒粒转移移至至鲍曼，并且整合曼，并且整合进入染色体，并在全球入染色体，并在全球流行流行产OXA-24、OXA-58的的CR

13、AB流行流行OXA-24: 西班牙、比利西班牙、比利时、法国、葡萄、法国、葡萄牙、美国牙、美国OXA-58: 西班牙、比利西班牙、比利时、法国、土耳、法国、土耳其、其、罗马尼尼亚、希腊、英国、意大利、希腊、英国、意大利、澳大利澳大利亚、阿根廷、奥地利、美国、科、阿根廷、奥地利、美国、科威特、巴基斯坦威特、巴基斯坦CHDLs的作用鲍曼不曼不动杆杆菌菌CIP70.10CIP70.10pOXA-23pOXA-23pOXA-58pOXA-58Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83OXA型碳青霉型碳青霉烯酶的作用的作用ISAba1提供的提供的强启启动子

14、介子介导的高表达的高表达CHDLs位于位于细菌胞菌胞浆时活性活性最高最高CHDLs复合体复合体活性比活性比单体活性明体活性明显高，高，细菌胞内菌胞内发挥作用的主要作用的主要为酶的复合体，而的复合体，而复合体在体外不复合体在体外不稳定定CHDLs体外体外对碳青霉碳青霉烯类抗生素的分解能力是抗生素的分解能力是MBLs的的1001000分之一分之一Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3不不动杆菌中的杆菌中的B类酶IMP型：型：IMP-1, IMP-2, IMP-4, IMP-5, IM

15、P-6, IMP-11, IMP-8 日本、香港、中日本、香港、中国大国大陆VIM-2、SIM-1：韩国国金属金属酶多位于多位于I类整合子整合子一株一株产SIM-1 A. baylyi，SIM-1位于位于I类整合子整合子I类整合子整合子结构与构与韩国国报道一致，同道一致，同时携携带氨基糖苷氨基糖苷类、氯霉素、霉素、SMZ耐耐药基因基因药物药物MICs亚胺培南亚胺培南32美罗培南美罗培南32头孢吡肟头孢吡肟12氨苄西林氨苄西林/舒舒巴坦巴坦6头孢他啶头孢他啶24氨曲南氨曲南32米诺环素米诺环素0.125环丙沙星环丙沙星2庆大霉素庆大霉素256阿米卡星阿米卡星8多粘菌素多粘菌素E0.25不不动杆菌

16、中的杆菌中的NDM-12010年年4月印度月印度Chenna的的3株株鲍曼不曼不动杆菌中杆菌中发现NDM-1基因，基因，同同时携携带OXA-23、armA基因，但未基因，但未监测到到肠杆菌科杆菌科质粒粒中国大中国大陆报道在一株道在一株鲍曼不曼不动杆菌中杆菌中发现NDM-1基因基因J Antimicrob Chemother 2010; 65: 22532270.不不动杆菌中的杆菌中的KPC波多黎各一波多黎各一项监测中中发现10株株MDRABKPC基因阳性，阳性率基因阳性，阳性率3.4%基因型包括基因型包括KPC-3、KPC-4、KPC-2、KPC-10一株同一株同时携携带OXA-58考考虑KP

17、C基因可能来自于基因可能来自于肠杆菌科杆菌科细菌菌1.SHV型：型：SHV-12（湖州、汕（湖州、汕头、广州；荷、广州；荷兰）、）、SHV-5（纽约）；）；SHV-48、-56、-71（中国）（中国）2.TEM型：型：TEM-116（荷（荷兰），），TEM-92（意大利）（意大利）3.CTX-M型：型：CTX-M-2（日本、玻利（日本、玻利维亚、南充）、南充）、4. CTX-M-9（广州）（广州）4.PER型：型：PER-1（土耳其、土耳其、韩国、法国、中国、比利国、法国、中国、比利时、俄国、俄国、罗马尼尼亚、美国、保加利、美国、保加利亚）、）、PER-2（阿（阿根廷）根廷）5.VEB型：型：

18、VEB-1（法国、比利（法国、比利时、阿根廷）、阿根廷）、VEB-3（台湾）（台湾）6.GES-11（法国）（法国）7.RTG-4 (or CARB-10) （法国）（法国）不不动杆菌中的杆菌中的ESBLsPER-1是是鲍曼不曼不动杆菌最主要的杆菌最主要的ESBLCTX-M型、型、SHV型、型、VEB型型ESBLs也有也有发现CTX-M-3基因，位于一个基因，位于一个 55kb 质粒，易于粒，易于传递至大至大肠埃埃希菌受体菌希菌受体菌armAso widely in China17 of 19 hospitals在我国在我国鲍曼曼不不动杆菌，杆菌，特特别是是CRAB中广中广泛分布泛分布armA

19、基因位于基因位于鲍曼曼质粒粒p目前目前测得得9382bp片段的片段的arm基因周基因周围序列，与序列，与肠杆菌科已知序列完全一致：杆菌科已知序列完全一致：AF550415:弗氏枸弗氏枸橼酸杆菌酸杆菌pCTX-M3 AY522431:大大肠埃希菌埃希菌pMUR050 肺炎克雷伯、肺炎克雷伯、产酸克雷伯酸克雷伯p位于位于转座子座子Tn1548orf513tupUarmAorf43tnpDmph2melmph1orf44转移蛋白移蛋白qnrA阿及利阿及利亚鲍曼不曼不动杆菌中杆菌中发现qnrA基因基因其他其他质粒介粒介导喹诺酮耐耐药基因尚未在不基因尚未在不动杆菌中杆菌中报道道 (qepA, aac(6

20、)-ib-cr)?Touati A. et al. DMID, 2008,60:287-90环丙沙星丙沙星gyrA、parC位位点突点突变是主因是主因MICMIC5050MICMIC9090MICMIC分布分布实际使用浓度实际使用浓度BZKBZK646412812816-25616-256物表消毒：物表消毒：1000-20001000-2000皮肤消毒：皮肤消毒：500-1000500-1000粘膜消毒：粘膜消毒：500500卫生部消毒技术卫生部消毒技术（2002版）版）CHXCHX64641281288-2568-256皮肤或创面消毒：皮肤或创面消毒：50005000粘膜冲洗：粘膜冲洗：50

21、0-1000500-1000卫生部消毒技术卫生部消毒技术（2002版）版）TRITRI0.250.250.50.50.015-160.015-1620 000-200 00020 000-200 000Schweizer HP. FEMS Microbiol Lett 2001上述上述结果表明，我国果表明，我国临床分离床分离鲍曼不曼不动杆菌尽管杆菌尽管对抗菌抗菌药物耐物耐药性性严重，但重，但对苯扎苯扎氯铵、葡萄糖、葡萄糖醛酸酸氯己定和三己定和三氯生的敏感性很好。消毒生的敏感性很好。消毒过程中的不程中的不规范操范操作（如作用作（如作用浓度度过低或作用低或作用时间过短等）可能是其广泛播散的原因之一

22、。短等）可能是其广泛播散的原因之一。不不动杆菌消毒杆菌消毒剂抗性抗性Low-level resistanceHigh- and medium-level resistance消毒消毒剂抗性与生物被膜相关抗性与生物被膜相关不不动杆菌基因杆菌基因组研究研究ATCC17978AB900ATCC19606AB0059ACICUAB0058AYEAB0057VEBAB0056AB307ADP1MDR-ZJ06SDFAcinetobacter sp. DR1A. haemolyticus ATCC 19194Acinetobacter sp. 6013113A. radioresistens SH164

23、Acinetobacter sp. ATCC 27244A. lwoffii SH145 Acinetobacter sp. 6013150A. junii SH205 Acinetobacter sp. 6014059A. johnsonii SH046 Acinetobacter sp. RUH2624A. calcoaceticus RUH2202 A. radioresistens SK82Genes Dev. 2007 21: 601-614ATCC 17978: isolated from fatal meningitis of a 4-month-old infantGenes

24、Dev. 2007 21: 601-61428个外来个外来岛研究内容：菌株的研究内容：菌株的选择药物药物MICs亚胺培南亚胺培南128头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦128头孢他啶头孢他啶128氨曲南氨曲南128米诺环素米诺环素128环丙沙星环丙沙星128头孢吡肟头孢吡肟128阿米卡星阿米卡星128多粘菌素多粘菌素E0.38产armA、MDRAB，克隆，克隆C、CC92最能代表我国最能代表我国临床床分离分离MDRABMDRABMDR-ZJ06基因基因组序列序列鲍 曼曼 不不 动 杆杆 菌菌 比比 较 基基 因因 组 学学A. baumannii SDF: full susceptibilityA

25、. baumannii AYE: MDRAB European clone AbaR 86-Kb45个耐个耐药基因基因同源相似区域同源相似区域20-Kb无耐无耐药基因基因PLoS Genet 2006; 2: e7ATPase ORF可能的整合可能的整合热点区域点区域A. baumannii ACICU：European clone IIAbaR2明明显小于小于AbaR1，ca.20-Kb，7个耐个耐药基因基因耐耐药岛内部内部结构和构和AbaR1明明显不同不同具有具有较相似的相似的5-和和3-的保守序列，但缺失的保守序列，但缺失5-的的ATPase结构构Antimicrob Agents Ch

26、emother 2008; 52: 2616-25SusceptibilityMDRAB不同耐不同耐药岛内部存在差异内部存在差异J Bacteriol 2008; 190: 8053-64MDR-ZJ06的耐的耐药岛MDR-ZJ06中中发现新的新的OXA-23转座座结构构Tn2009pMDR-ZJ061.来源于来源于鲍曼的曼的I类整合子整合子2.来源于来源于肠杆菌科杆菌科的的Tn15483.来源于来源于肠杆菌科杆菌科的的质粒复制子粒复制子Antimicrobial classClass/familyCoding genesLocus tags-LactamasesaIntrinsic ceph

27、alosporinaseClass D OXA enzymesblaADC-30blaOXA-23blaOXA-66ABZJ_02776ABZJ_02004ABZJ_01736AminoglycosidesEnzymatic degradation16S rDNA methylaseaac(2)-Ibaph(6)-Id、aph(3)-Ib、aac(6)-IbaadA1aacC1aphA1-IABarmAABZJ_00200ABZJ_00268ABZJ_00269ABZJ_01297pABZJ_00026pABZJ_00029pABZJ_00004pABZJ_00017Tetracyclines

28、EffluxTetAABZJ_00261QuinoloneDNA gyrase mutationsgyrA (Ser-Ler) mutation at position 83ABZJ_02465chloramphenicolAcetyltransferasecatB6 (two copies)ABZJ_01299 and ABZJ_01299sulfonamideDihydropteroate synthaseSul1ABZJ_03130 ABZJ_01302 ABZJ_00240 ABZJ_00259Efflux pumpsRND familyAdeABCAdeIJKAbeMAdeTABZJ

29、_02017 ABZJ_02018 ABZJ_02019ABZJ_03188 ABZJ_03189 ABZJ_03190ABZJ_00435ABZJ_03885外排外排泵：下一个研究：下一个研究热点点So rich for multidrug transporters!外排外排泵抑制抑制剂能降低能降低鲍曼不曼不动杆菌碳青霉杆菌碳青霉烯类抗生素抗生素MIC值101 isolates of MDRABMIC50MIC90IMP32128IMP+PAN832MEM1664MEM+PAN432Our unpublished dataadeABC外排系外排系统表达量在耐表达量在耐药与敏感与敏感组间差差异

30、有异有统计学意学意义Our unpublished dataadeABC不不动杆菌中的外排杆菌中的外排泵JAC (2007) 59, 12101215.多粘菌素E对CRAB体外抗菌活性强多粘菌素多粘菌素E对CRAB耐耐药率率为10.8Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:29462950多粘菌素多粘菌素E用用药期期间鲍曼不曼不动杆菌耐杆菌耐药水平可能上升水平可能上升多粘菌素的异多粘菌素的异质性耐性耐药群体分析群体分析发现3株株临床血流感染床血流感染MDRAB经多粘多粘菌素菌素E体外体外传代代诱导后耐后耐药亚群出群出现频率增加率增加10-10000倍倍isolatesMIC

31、Before inductionAfter induction*6mg/L 8mg/L10mg/L6mg/L8mg/L10mg/L163011.5mg/L10E-610E-610E-610E-5 10E-5 10E-5163021.5mg/L10E-810E-810E-810E-410E-410E-4103051.5mg/L10E-710E-810E-810E-510E-510E-5*8mg/L * 48小小时，64mg/L * 48小小时多粘菌素多粘菌素E耐耐药乙乙酰化化抗原干抗原干扰LPS结构改构改变药物物结合力下降合力下降酸化酸化High resistance to colistin o

32、f MDRAB from Korea Considering theincreasing use of colistin, independent but frequent emergence of colistin resistance inMDRAB is of great concern.Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7Young Kyoung Parka, DMID 2009, 64:43-51BIG BIG BUG!BUG!多粘菌素耐多粘菌素耐药鲍曼不曼不动杆菌杆菌根据中国、巴西、美国、根据中国、巴西、美国、韩国等国等报道道鲍曼不曼不动杆菌杆菌对多粘菌素

33、耐多粘菌素耐药率在率在5% 到到 28%；鲍曼不曼不动杆菌杆菌对多粘菌素多粘菌素E的异的异质性耐性耐药应当引起关注当引起关注替加替加环素素22 个研究包括个研究包括2384 不不动杆菌杆菌(包括包括MDR and CRAB), 90% 菌株敏感菌株敏感42 重症感染患者重症感染患者, 32例替加例替加环素治素治疗有效有效 (其中其中28例例联合其他合其他药物治物治疗) 3例患者治例患者治疗过程中出程中出现替加替加环素耐素耐药 Drosos EK, et al. JAC, 2008, 62:44-45Tetracycline Susceptibility Testing in Isolates

34、of Acinetobacte from a U.S. Military HospitalKevin S. Akers, AAC, 2009, accepted替加替加环素素对7373株株亚胺培胺培南不敏感南不敏感鲍曼不曼不动杆菌杆菌的体外抗菌活性的体外抗菌活性敏感敏感6 6株（株（8.28.2），中介），中介6 6株株（8.28.2），耐），耐药6161株（株（83.683.6）替加替加环素素对4343株株亚胺胺培南敏感培南敏感鲍曼不曼不动杆杆菌的体外抗菌活性菌的体外抗菌活性敏感敏感1919株（株（44.244.2），中介），中介6 6株株（14.014.0），耐），耐药1818株（株（41

35、.941.9）替加替加环素素对中国中国CRAB体外抗菌活性差体外抗菌活性差我国流行广泛的我国流行广泛的6个个CRAB克隆均有替加克隆均有替加环素耐素耐药菌株菌株替加环素对米诺环素不敏感鲍曼不动杆菌敏感率低33株米株米诺环素敏感素敏感鲍曼不曼不动杆菌中杆菌中8株（株（24.2）对替加替加环素耐素耐药；83株米株米诺环素耐素耐药鲍曼不曼不动杆菌中杆菌中77株（株（92.8）对替加替加环素耐素耐药米米诺环素敏感（素敏感（MIN-S）、米）、米诺环素耐素耐药（MIN-R）鲍曼不曼不动杆菌替加杆菌替加环素素MIC分布分布图Shiri Navon-Venezia, et al. J Antimicrob Chemother. 59, 772774Thanks for your attention!