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1、第七节第七节影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 十三、十三、X X染色体失活染色体失活（X-chromosome X-chromosome inactivationinactivation） Lyon Lyon 假说：假说：3 3要点要点 例如：血友病例如：血友病A A，G6PDG6PD缺乏症缺乏症 十四、生殖腺嵌合（十四、生殖腺嵌合（gonadal mosaicismgonadal mosaicism） 肿肿 瘤瘤 遗遗 传传 学学肿瘤遗传学肿肿瘤瘤 泛泛指指由由一一群群生生长长失失去去正正常常调调控控的的细细胞胞形形成成的的新新生生物物(neoplasm)，分分为为良良性
2、性肿肿瘤瘤(benign tumor)和和恶恶性性肿肿瘤瘤(malignant tumor)，恶恶性性肿肿瘤瘤又又称为癌症称为癌症(cancer)。肿瘤遗传学类型类型来源来源比例比例癌癌上皮细胞上皮细胞 85%85%肉瘤肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞结缔组织、骨或肌肉组织的细胞 2%2%淋巴瘤淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞 5%5%白血病白血病 骨髓造血细胞骨髓造血细胞 3%3%目目前前已已发发现现的的恶恶性性肿肿瘤瘤几几乎乎涉涉及及了了所所有有类型的细胞、组织及器官系统。类型的细胞、组织及器官系统。肿肿瘤瘤细细胞胞 是是是是一一一一个个个个累累累累积
3、积积积了了了了不不不不同同同同基基基基因因因因突突突突变变变变的的的的体体体体细细细细胞胞胞胞，这这这这些些些些突突突突变变变变共共共共同同同同导导导导致致致致了了了了细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖的的的的失失失失控控控控，结结结结果果果果形形形形成成成成大大大大量量量量细细细细胞胞胞胞的的的的集集集集合合合合肿瘤。肿瘤。肿瘤。肿瘤。大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系，只是在不同肿瘤发生过境有密切的关系，只是在不同肿瘤发生过程中，遗传因素或环境因素所起的作用不程中，遗传因素或环境因素所起的作用不等。等。大多数人类恶性肿瘤中伴有染色体数目和大
4、多数人类恶性肿瘤中伴有染色体数目和大多数人类恶性肿瘤中伴有染色体数目和大多数人类恶性肿瘤中伴有染色体数目和结构的异常，某些学者认为染色体畸变是引起结构的异常，某些学者认为染色体畸变是引起结构的异常，某些学者认为染色体畸变是引起结构的异常，某些学者认为染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。正常细胞向恶性转化的主要原因。正常细胞向恶性转化的主要原因。正常细胞向恶性转化的主要原因。第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤肿瘤染色体理论：肿瘤染色体理论：肿瘤染色体理论：肿瘤染色体理论：19141914年年年年 BoveriBoveri：海胆幼胚细胞：海胆幼胚细胞：海胆幼胚细胞：海胆幼胚细
5、胞 不均等分裂不均等分裂不均等分裂不均等分裂 染色体分配不平衡染色体分配不平衡染色体分配不平衡染色体分配不平衡 失去正常细胞特性失去正常细胞特性失去正常细胞特性失去正常细胞特性 肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是导致细胞恶性转化的主要原种有缺陷的细胞，染色体畸变是导致细胞恶性转化的主要原种有缺陷的细胞，染色体畸变是导致细胞恶性转化的主要原种有缺陷的细胞，染色体畸变是导致细胞恶性转化的主要原因。因
6、。因。因。v一一 、肿瘤的染色体异常、肿瘤的染色体异常（一）（一）肿瘤的染色体数目异常肿瘤的染色体数目异常 多为非整倍体多为非整倍体 肿瘤细胞的核型多为非整倍体：肿瘤细胞的核型多为非整倍体：肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志肿瘤细胞中非整倍体的细胞比例与肿瘤的恶化肿瘤细胞中非整倍体的细胞比例与肿瘤的恶化进程、转移风险、复发风险成正比进程、转移风险、复发风险成正比非整倍体肿瘤的治疗效果远差于整倍体肿瘤非整倍体肿瘤的治疗效果远差于整倍体肿瘤非整倍体肿瘤的复发率高于整倍体肿瘤非整倍体肿瘤的复发率高于整倍体肿瘤实体瘤染色体数目多为三倍体左右实体瘤染色体数目多为三倍
7、体左右癌细胞染色体的变化不是随机的：常见到癌细胞染色体的变化不是随机的：常见到8、9、12、21号染色体增多或号染色体增多或7、22、Y染色体的减少染色体的减少 肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成多种肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成多种核型的细胞系。核型的细胞系。 在肿瘤组织中生长占优势或细胞百分数占多数的在肿瘤组织中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞群体，即细胞群体，即干系干系（stem line）。干系的染色体数）。干系的染色体数称为称为众数众数（modal number）。）。 细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系，称为细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系，称为旁系旁系（side
8、line）。）。vv单克隆起源单克隆起源 & 多克隆性多克隆性各类群细胞占的比例数各类群细胞占的比例数l46，XY 26%l49，XY，+1，+8，+12 47%l49，XY，+X，+1，+7 5%l52，XY，+X，+X，+1，+7，+22 21%l干系细胞是：干系细胞是：49，XY，+1，+8，+12 （二）肿瘤的染色体结构异常（二）肿瘤的染色体结构异常 大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出还有结构异常。异常类型表现出“无规律性无规律性”。 如果一种结构异常的染色体较多地出现在如果一种结构异常的染色体较多地出现在某种肿瘤细胞内
9、，就称为某种肿瘤细胞内，就称为标记染色体标记染色体（marker chromosome） 二、特异性二、特异性标记染色体标记染色体 Ph染色体染色体 及其意义及其意义PhPh染色体染色体: 9: 9号染色体与号染色体与2222号染色体易位后重组的号染色体易位后重组的2222号染色体。号染色体。由于首先在美国费城（由于首先在美国费城（PhiladelphiaPhiladelphia）发现，故命名）发现，故命名为为PhPh染色体染色体 。95%95%慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病(CML)(CML)细胞中细胞中存在存在PhPh染色体染色体( (费城染色体费城染色体) ) 。CML患者的核型t
10、 t( (9 9; ;2 22 2) )( (9 9p pt te er r9 9q q3 34 4: : :2 22 2q q1 11 12 22 2q qt te er r) )( (2 22 2p pt te er r2 22 2q q1 11 1: : :9 9q q3 34 49 9q qt te er r) )Ph1Ph1 Ph1 Ph1染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。异性肿瘤的恒定关系。PhPh染色体是慢性粒细胞性白染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。血病典型的特异性标记染色体。意义：意义：早期诊断的重
11、要指标早期诊断的重要指标易位形式：易位形式：三、三、 其他肿瘤特异性标记染色体其他肿瘤特异性标记染色体lBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8；14)(q24；q32)l视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤13q14-lWilms瘤瘤del(11p1314)l甲状腺瘤甲状腺瘤inv(10)(q11q21)大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体非特异性的非特异性的: :特异性的特异性的: :它只见于少数肿瘤细胞，对整它只见于少数肿瘤
12、细胞，对整 个肿瘤来说不具有代表性个肿瘤来说不具有代表性它经常出现在某一类肿瘤，对该它经常出现在某一类肿瘤，对该肿瘤具有代表性。肿瘤具有代表性。 标记标记染色体染色体 肿瘤肿瘤遗传型肿瘤遗传型肿瘤非遗传型肿瘤：主要由环境引起细胞基因突变非遗传型肿瘤：主要由环境引起细胞基因突变单基因遗传的肿瘤单基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤第二节第二节癌基因癌基因 肿瘤发生相关的基因可分为肿瘤发生相关的基因可分为两大类两大类： 癌基因癌基因（oncogenes），是指能引起细胞恶性），是指能引起细胞恶性转化的基因。转化的基因。 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor-suppressor gene
13、）它）它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。 这两类基因的作用正好相反。它们的异常，或增这两类基因的作用正好相反。它们的异常，或增强细胞生长和增殖，或去除正常的生长抑制，结果强细胞生长和增殖，或去除正常的生长抑制，结果都会导致肿瘤发生。都会导致肿瘤发生。一、癌基因的发现及识别一、癌基因的发现及识别vv1910, Rous,1910, Rous,发现一种病毒可使禽类（如鸡）产生肿瘤发现一种病毒可使禽类（如鸡）产生肿瘤Rous sarcoma virus (RSV)Rous sarcoma virus (RSV)vv1969, 1969, Huebn
14、erHuebner & & HodaroHodaro, , oncogene hypothesisoncogene hypothesisvv1970, Temin, 1970, Temin, provirus hypothesisprovirus hypothesisvv1970, Martin, 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc)v-src (viral oncogene, v-onc)vv1971, Duesberg, 1971, Duesberg, v-src in RSVv-src in RSVvv1976, Bishop, 1976
15、, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC)C-SRC (cellular oncogene, C-ONC)癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别肿瘤遗传学LTR GAGPOLENVv-srcLTRv-srcRSV野生型野生型LTR GAGPOLENVLTRRSV突变型突变型肿瘤遗传学LTR GAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRCLTR GAGPOLENVLTR病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因（原癌基因）（原癌基因）在致瘤病毒、人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶在致瘤病毒、人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段性转化的核
16、酸片段来自病毒的称为来自病毒的称为病毒癌基因病毒癌基因（v-onc）。）。来自细胞的称为来自细胞的称为细胞癌基因细胞癌基因（c-onc）或）或原癌基因原癌基因（proto-oncogene）原癌基因原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene , POG, POG ）是是正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞中的一中的一些基因，多编码调控细胞生长的蛋白质，胚胎发育过些基因，多编码调控细胞生长的蛋白质，胚胎发育过程中表达，在成体中被封闭，但程中表达，在成体中被封闭，但它们具有转化的潜能，它们具有转化的潜能，可被可被激活激活成为癌基因。成为癌基因。 原原癌癌基基因因在在进进化化上上
17、有有高高度度保保守守性性，从从酵酵母母菌菌到到人人类类的的正正常常细细胞胞几几乎乎都都有有与与之之类类似似的的片片段段。表表明明它它们具有重要的生物学意义。们具有重要的生物学意义。 一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以自激量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以自激活转变为癌基因，导致细胞无限增殖并出现恶性转活转变为癌基因，导致细胞无限增殖并出现恶性转化。化。 肿瘤遗传学O生长因子生长因子:sisO生长因子受体生长因子受体: erbB-2 O信号转导因子信号转导因子:srcO转录因子转录因子:c-mycO程程序
18、序性性细细胞胞死死亡亡调节因子调节因子:bcl-2二二 原癌基因的原癌基因的分类分类 原癌基因在胚胎发育十分重要，但原癌基因在胚胎发育十分重要，但在成体在成体或平时被封闭，或平时被封闭，当其发生突变或被异常激活时，当其发生突变或被异常激活时，产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常，就可产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常，就可能导致细胞发生恶性转化。能导致细胞发生恶性转化。三、细胞三、细胞癌基因的激活癌基因的激活 1.基因突变：基因突变： 体细胞内的原癌基因可以因体细胞内的原癌基因可以因点突变点突变而成为癌基而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可由于因，产生异常的基因产物；也可由于点突变点突变使基使
19、基因摆脱正常的调控而过度表达。因摆脱正常的调控而过度表达。l癌基因突变呈显性。癌基因突变呈显性。例如：膀胱癌，例如：膀胱癌，癌基因癌基因ras 12位密码子位密码子GGCGTC，甘氨酸甘氨酸缬氨酸，缬氨酸，结果导致细胞结果导致细胞具有转化细胞的特征。具有转化细胞的特征。 2. 基因扩增：基因扩增： 基因扩增指基因组中某个基因拷贝数增加。基因扩增指基因组中某个基因拷贝数增加。 原癌基因可因某种原因自身扩增而过度表达。原癌基因可因某种原因自身扩增而过度表达。(1)(1)原癌基因转录激活：原癌基因转录激活： 原癌基因通过易位插到强力的启动子附近原癌基因通过易位插到强力的启动子附近导致激活导致激活 3
20、.染色体染色体重排：重排：vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL) 非洲儿童恶性淋巴瘤非洲儿童恶性淋巴瘤8q24.1: C-MYC14q32: IgH（2）融合基因的产生）融合基因的产生 融合基因：两个不同的基因片段连接形成一个融合基因：两个不同的基因片段连接形成一个 复合结构复合结构易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一种易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。蛋白能促成细胞的恶
21、性转化。9q34: abl22q11: bcrPh1(22q-): Bcr/abl第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因（抑癌基因）：肿瘤抑制基因（抑癌基因）：是人类正常细是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因抗癌基因(anti-oncogene) 。 癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生。肿瘤发生。 第第1个发现个发现的肿瘤抑制基因是的肿瘤抑制基因是RB1基因，基因，位于位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。现。 最有名气最有名气的肿瘤
22、抑制基因是的肿瘤抑制基因是P53基因，基因，与许多肿瘤的发生相关。与许多肿瘤的发生相关。一一RB基因基因(一一)RB RB基因位于基因位于13q14.1，全长约，全长约200kb，有，有 27个个外显子，编码外显子，编码928个氨基酸的核蛋个氨基酸的核蛋 白白(Rb蛋白蛋白)，分子量为，分子量为110kD。 30%的视网膜母细胞瘤中可见包括的视网膜母细胞瘤中可见包括RB基因在内的基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。缺失，甚至染色体片段的缺失。 RB基因的缺失或功能丧失不仅见于视网基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞肺癌
23、、乳腺癌等肿瘤中。肺癌、乳腺癌等肿瘤中。 RB基因的功能：基因的功能：其编码的蛋白功能是通其编码的蛋白功能是通过与转录因子过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。结合而抑制细胞周期。E2F是转录因子，它具有促进其他细胞分裂是转录因子，它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用。相关基因表达的作用。（二）（二）RB1基因与视网膜母细胞瘤基因与视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 （retinoblastoma RB）是）是儿童眼内恶性肿瘤，发生率儿童眼内恶性肿瘤，发生率1/210001/10000，多于，多于4岁前发病。岁前发病。 是是RB基因突变所致。基因突变所致。l临床分型与特点临床分型
24、与特点遗传性视网膜母细胞瘤遗传性视网膜母细胞瘤 散发性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤 双侧双侧 单侧单侧 早发早发 (1.5 岁前岁前) 晚发晚发(2岁以后岁以后) 家族性家族性(AD) 散发性散发性 vvKnudson (1971)Knudson (1971)二次突变学说二次突变学说lKnudson提出二次突变学说提出二次突变学说主要论点：一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历主要论点：一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，也可能发生在体细胞；殖细胞或由父母遗传而来，也可能发生在体细胞
25、；第二次突变则均发生在体细胞。第二次突变则均发生在体细胞。生殖生殖细胞细胞 突变突变I个体体细胞个体体细胞（突变基因）（突变基因）突变突变II恶性恶性细胞细胞增殖优势增殖优势恶性恶性肿瘤肿瘤l正常人正常人 RB/RB纯合子纯合子l遗传型的个体已获得来自生殖细胞的突变基遗传型的个体已获得来自生殖细胞的突变基因，形成杂合子因，形成杂合子RB/rb，由于，由于rb为隐性，杂为隐性，杂合子合子RB/rb仍具抑癌功能，所以是携带者；仍具抑癌功能，所以是携带者；再发生一次体细胞突变，形成纯合子再发生一次体细胞突变，形成纯合子rb/rb，才失去抑癌功能而致恶性转化。才失去抑癌功能而致恶性转化。l非遗传型个体
26、的两次非遗传型个体的两次RB基因突变都发生在体基因突变都发生在体细胞，是比较稀有的事件。细胞，是比较稀有的事件。散发性和遗传性散发性和遗传性Rb功能丧失的机理功能丧失的机理 二二.其他常见的肿瘤抑制基因其他常见的肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因及其产物肿瘤抑制基因及其产物 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉5q21-225q21-22MCCMCC家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉5q215q21APCAPC结肠直癌结肠直癌未知未知参与细胞表面作用参与细胞表面作用18q2118q21DCCDCC神经纤维病，神经纤维病，型型GTPGTP酶活化蛋白酶活化蛋白17p11.217p11.2NF1NF1肺癌，乳腺癌等肺癌，乳
27、腺癌等Li-FrameniLi-Frameni综合征综合征p53p53，细胞周期调节，细胞周期调节17p13.117p13.1p53p53肺癌等肺癌等WillmWillm瘤瘤锌脂蛋白，结合锌脂蛋白，结合DNADNA11p1311p13WT1WT1小细胞肺癌等小细胞肺癌等视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤p110p110细胞周期调节细胞周期调节13q1413q14Rb1Rb1散发型散发型遗传型遗传型基因异常引起肿瘤基因异常引起肿瘤基因产物及其功能基因产物及其功能染色体染色体定位定位肿瘤抑肿瘤抑制基因制基因 P53 P53基因定位于基因定位于17p13.117p13.1，含，含1111个外显子，编码个外
28、显子，编码53kD53kD蛋白，蛋白，375375个氨基酸。个氨基酸。 P53P53基因的变异与基因的变异与50%50%的肿瘤发生相关。的肿瘤发生相关。 P53P53为为核内磷酸化蛋白，核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白作为转录因子调控其他蛋白的活性，达到对的活性，达到对细胞周期和细胞凋亡的控制细胞周期和细胞凋亡的控制。 P53P53蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。周期的紊乱。P53P53基因基因第四节第四节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤指导自学指导自学第五节第五节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的单克隆起
29、源假说肿瘤发生的单克隆起源假说肿瘤遗传学肿肿瘤瘤细细胞胞是是由由单单个个突突变变细细胞胞增增殖殖而而成成的的，也也就就是是说说肿肿瘤瘤是是突突变变细细胞胞的的单单克克隆隆增增殖殖细细胞胞群。群。OO体细胞突变体细胞突变(somatic mutation)OO克隆选择克隆选择(clonal selection)模式模式癌基因理论癌基因理论肿瘤遗传学肿肿瘤瘤的的发发生生与与体体细细胞胞中中积积累累的的各各种种遗遗传传物质改变相关。物质改变相关。原原癌癌基基因因的的激激活活，对对肿肿瘤瘤的的发发生生至至关关重重要。要。肿瘤抑制基因理论肿瘤抑制基因理论Knudson 二次突变假说二次突变假说肿瘤遗传学
30、vv遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤vv非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤受精卵受精卵受精卵受精卵 一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞 二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞受精卵受精卵受精卵受精卵 体细胞体细胞体细胞体细胞 一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞 二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化
31、正常细胞正常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成 致癌因素致癌因素致癌因素致癌因素启动期启动期启动期启动期促进期促进期促进期促进期促癌因素促癌因素促癌因素促癌因素恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 进进进进展展展展期期期期转移期转移期转移期转移期 恶性肿瘤的形成往往涉及恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因多个基因的改的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。有关。 同时要经过同时要经过多阶段多阶段的演变，其中不同的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。 第六节第六节 肿瘤与环境肿瘤与环境自学自学/ /了解了解 本章节重点本章节重点l染色体畸变与肿瘤染色体畸变与肿瘤l原癌基因、癌基因、肿瘤抑制基因概念原癌基因、癌基因、肿瘤抑制基因概念l癌基因激活方式癌基因激活方式l二次突变学说二次突变学说
