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1、第六章第六章 胆碱受体激动胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药药和作用于胆碱酯酶药 概述概述是一类直接或间接激动胆碱受体的药物。是一类直接或间接激动胆碱受体的药物。 M、N受体激动药受体激动药 ACh、氨甲酰胆碱等、氨甲酰胆碱等 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 M受体激动药受体激动药 分分 毛果芸香碱、毒蕈碱毛果芸香碱、毒蕈碱 类类 N受体激动药受体激动药 烟碱烟碱 易逆性：新斯的明易逆性：新斯的明 毒毒 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 扁豆碱扁豆碱 难逆性：有机磷酸酯类难逆性：有机磷酸酯类常用药物常用药物一、一、M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 作用作用 直接（直接（+）M受体，以对眼、腺体
2、作用最明显受体，以对眼、腺体作用最明显 眼眼（滴眼）（滴眼） 缩瞳缩瞳 （+）瞳孔括约肌）瞳孔括约肌M受体（图受体（图6-2） 降低眼内压降低眼内压 （图（图6-1 图图6-2） 调节痉挛调节痉挛 （+）睫状肌）睫状肌M受体受体 （图（图6-2） （导致近视）（导致近视） 腺体腺体（吸收后）（吸收后）（+） 以汗腺、唾液腺分泌以汗腺、唾液腺分泌 最明显最明显（匹鲁卡品）（匹鲁卡品）6-1房房水水产产生生及及回回流流 图图6-2用途用途 1青光眼青光眼 眼内压增高是青光眼的主要特征眼内压增高是青光眼的主要特征 闭角型闭角型（急性或慢性充血性青光眼）（急性或慢性充血性青光眼） 前房角狭窄前房角狭窄
3、 阻碍了房水循环，使阻碍了房水循环，使 眼内压增高眼内压增高 开角型开角型（慢性单纯性青光眼）（慢性单纯性青光眼） 无前房角狭窄无前房角狭窄 主要是小梁网及巩主要是小梁网及巩 膜静脉窦变性或硬化，阻碍了房水膜静脉窦变性或硬化，阻碍了房水 循环，使眼内压增高循环，使眼内压增高 2虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药交替应用与扩瞳药交替应用 3其他其他 胆碱受体阻断药中毒胆碱受体阻断药中毒 全身用药全身用药 颈部放射后的口腔干燥颈部放射后的口腔干燥 口服口服不良反应及注意事项不良反应及注意事项 滴眼时应滴眼时应压迫内眦压迫内眦部避免药液流入鼻腔吸收产部避免药液流入鼻腔吸收产生不良反应。吸收后的不良反应主要由生不
4、良反应。吸收后的不良反应主要由M样作样作用所致，表现为流涎、流泪、流涕、多汗、呼用所致，表现为流涎、流泪、流涕、多汗、呼吸道分泌增加；恶心、呕吐、腹痛、腹泻；胸吸道分泌增加；恶心、呕吐、腹痛、腹泻；胸闷、气短、支气管痉挛和呼吸困难等，可用阿闷、气短、支气管痉挛和呼吸困难等，可用阿托品对症处理。托品对症处理。二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药AChE水解水解ACh及药物的作用及药物的作用（图（图6-3 图图6-4） AChE 胆碱胆碱 复合物复合物 乙酸乙酸 ACh 乙酰化乙酰化AChE AChE牢固结合牢固结合 （活性恢复活性恢复） 药物药物 裂解裂解 水解水解Glu:谷氨酸谷氨酸 Ser:丝氨
5、酸丝氨酸 His:组氨酸组氨酸 图图6-3 胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图图图6-4一）易逆性抗胆碱酯酶药一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（neostigmine） 体内过程体内过程本品为季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少本品为季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则。一般口服剂量为皮下注射剂量的而不规则。一般口服剂量为皮下注射剂量的10倍以上。不易透过脑屏障，无明显中枢作用。倍以上。不易透过脑屏障，无明显中枢作用。滴眼时，也不易透过角膜进入前房，故对眼的滴眼时，也不易透过角膜进入前房，故对眼的作用较弱。作用较弱。作用特点及用途作用特点及用途1对心血管、
6、腺体、眼和支气管作用较弱对心血管、腺体、眼和支气管作用较弱2对胃肠、膀胱平滑肌作用较强对胃肠、膀胱平滑肌作用较强 用于手术后腹气胀和尿潴留用于手术后腹气胀和尿潴留3对骨骼肌兴奋作用最强对骨骼肌兴奋作用最强 a（-）AChE ACh b 直接（直接（+）N2受体受体 c 促进运动促进运动N末梢释放末梢释放ACh 重症肌无力重症肌无力 非去极化型肌松药中毒非去极化型肌松药中毒4毒性较小毒性较小 不良反应不良反应过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌震颤和肌无过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌震颤和肌无力加重等。力加重等。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘毒扁豆碱（
7、毒扁豆碱（physostigmine，依色林），依色林） 常用其水杨酸盐常用其水杨酸盐 溶液性质不稳定，遇光易氧化变红色（减效增毒）溶液性质不稳定，遇光易氧化变红色（减效增毒） 避光避光 溶液以临用前新鲜配制为宜溶液以临用前新鲜配制为宜 抑制抑制AChE呈现呈现M、N样作用，吸收后选择性差、样作用，吸收后选择性差、作用广泛、副作用较多、毒性大作用广泛、副作用较多、毒性大 很少全身用药很少全身用药 现现主要局部用于治疗主要局部用于治疗青光眼青光眼 较毛果芸香碱强较毛果芸香碱强 而持久（而持久（1236h） 注：注：压迫内眦避免吸收中毒压迫内眦避免吸收中毒双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，双眼
8、去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？小？兔兔吡斯的明（吡斯的明（pyridostigmine） 作用较新斯作用较新斯的明的明稍弱而持久稍弱而持久（36h）。用于治疗重症肌无）。用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。力、手术后腹气胀和尿潴留。安贝氯铵（安贝氯铵（ambenonium chloride，酶，酶抑宁）抑宁） 抗胆碱酯酶和兴奋骨骼肌作用都抗胆碱酯酶和兴奋骨骼肌作用都较较新新斯的明斯的明强强，作用维持时间也，作用维持时间也较长较长（48h），适），适用于重症肌无力，尤其是不能耐受新斯的明或用于重症肌无力，尤
9、其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。吡斯的明的患者。依酚氯铵（依酚氯铵（edrophonium chloride，腾，腾喜龙）喜龙） 对神经肌肉接头选择性较高，作用对神经肌肉接头选择性较高，作用快快而而短短暂，适用于重症肌无力的鉴别诊断和鉴别暂，适用于重症肌无力的鉴别诊断和鉴别肌无力危象和胆碱能危象，副作用少。肌无力危象和胆碱能危象，副作用少。加兰他敏（加兰他敏（galanthamin）作用与新斯的作用与新斯的明类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质炎后明类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质炎后遗症等治疗，也可用于治疗竞争性神经肌肉阻遗症等治疗，也可用于治疗竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。近年也已被
10、美国断药过量中毒。近年也已被美国FDA批准用于批准用于阿尔茨海默病的治疗。阿尔茨海默病的治疗。 地美溴铵（地美溴铵（domecarium bromide） 为为一种作用时间较长的易逆性抗胆碱酯酶药，主一种作用时间较长的易逆性抗胆碱酯酶药，主要用于青光眼治疗。滴眼后要用于青光眼治疗。滴眼后1560min可见瞳可见瞳孔缩小，可持续孔缩小，可持续1周或更长时间，使用后周或更长时间，使用后24h其其降眼内压作用达高峰，并可持续降眼内压作用达高峰，并可持续9天以上。适天以上。适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病人。他药物无效的青光眼病人。
11、 二）难逆性抗胆碱酯酶药二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类 杀虫剂杀虫剂 敌百虫、敌敌畏、乐果、敌百虫、敌敌畏、乐果、有机磷酸酯类有机磷酸酯类 马拉硫磷、内吸磷、对硫磷等马拉硫磷、内吸磷、对硫磷等 战争毒气战争毒气 沙林、梭曼和塔崩等沙林、梭曼和塔崩等中毒途径、机制中毒途径、机制 胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收 有机磷有机磷+AChE 磷酰化磷酰化AChE （AChE失活）失活） ACh堆积而过度（堆积而过度（+）胆碱受体而引起中毒）胆碱受体而引起中毒牢固结合牢固结合中毒表现中毒表现1急性中毒急性中毒轻度中毒轻度中毒 M样症状样症状 平滑肌平滑肌(+)
12、 腺体腺体(+) 心脏心脏(-) 瞳孔括约肌、睫状肌瞳孔括约肌、睫状肌(+) M样症状样症状中度中毒中度中毒 N样症状样症状 N节节(+) 骨骼肌骨骼肌(+) 肾上腺髓质分泌肾上腺髓质分泌 外周外周M、N样症状加重样症状加重 重度中毒重度中毒 中枢症状中枢症状 (+) (-)2慢性中毒慢性中毒 多发生于长期接触农药的人员，多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临活性持续明显下降。临床体征为头痛、头晕、失眠及乏力等神经衰弱床体征为头痛、头晕、失眠及乏力等神经衰弱症状，腹胀，多汗，偶有肌束震颤及瞳孔缩小。症状，腹胀，多汗，偶有肌束震颤及瞳孔缩小。对此类病
13、人，目前缺乏有效的治疗措施，阿托对此类病人，目前缺乏有效的治疗措施，阿托品及碘解磷定类药物治疗都不满意。应以预防品及碘解磷定类药物治疗都不满意。应以预防为主，定期测定血中为主，定期测定血中AChE活性，减少与有机活性，减少与有机磷接触的机会。磷接触的机会。解救原则解救原则首先按一般急性中毒处理原则处理，如系皮肤首先按一般急性中毒处理原则处理，如系皮肤吸收，则立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物；吸收，则立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物；经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用2%碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃，直至洗盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味
14、，然后给以硫酸镁导泻。敌出液中不含农药味，然后给以硫酸镁导泻。敌百虫中毒时不用碱性溶液洗胃或清洗皮肤，因百虫中毒时不用碱性溶液洗胃或清洗皮肤，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒者，可用眼部染毒者，可用2%碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠溶液或0.9%盐盐水冲洗数分钟。然后及早使用特异性解毒药水冲洗数分钟。然后及早使用特异性解毒药M受体阻断药和胆碱酯酶复活药。受体阻断药和胆碱酯酶复活药。特异性解毒药特异性解毒药（一）（一）M受体阻断药受体阻断药阿托品阿托品对抗对抗M样症状及部分中枢症状（使昏迷病人苏样症状及部分中枢症状（使昏迷病人苏醒）醒）不能对抗骨
15、骼肌震颤症状（对不能对抗骨骼肌震颤症状（对N2受体无效）受体无效）也不能恢复胆碱酯酶活性，须与胆碱酯酶复活也不能恢复胆碱酯酶活性，须与胆碱酯酶复活药合用药合用用药原则用药原则 及早用药及早用药 足量足量（不受极量限制不受极量限制）阿托品化阿托品化小剂量小剂量 维持维持 反复用药反复用药指征：指征：瞳孔散大，不再缩瞳孔散大，不再缩小；小；皮肤干燥，颜面潮红；皮肤干燥，颜面潮红；肺部湿罗音肺部湿罗音或消失；或消失；意识好转或昏迷者开始苏醒意识好转或昏迷者开始苏醒（二）胆碱酯酶复活药（二）胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类具有肟（胆碱酯酶复活药是一类具有肟（=NOH）结构的）结构的化合物，能使失活的
16、胆碱酯酶恢复活性。化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。碘解磷定（碘解磷定（pyraloxime methoiodide，解磷定）解磷定）简称派姆（简称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，在碱性溶液活药。水溶性较低，水溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，久置可释放出碘，故必须临用时配中易被破坏，久置可释放出碘，故必须临用时配制。因含碘，刺激性大，必须静脉注射。制。因含碘，刺激性大，必须静脉注射。作用作用 解磷定解磷定 + 磷酰化磷酰化AChE 解磷定解磷定磷酰化磷酰化AChE复合物复合物 磷酰化解磷定磷酰化解磷定 AChE（复活复活） 解
17、磷定解磷定+有机磷（游离）有机磷（游离） 磷酰化解磷定磷酰化解磷定裂解裂解稳定无毒随尿排出体外稳定无毒随尿排出体外疗效疗效因不同有机磷而异因不同有机磷而异内吸磷、对硫磷、马拉硫磷、甲拌磷中毒疗效内吸磷、对硫磷、马拉硫磷、甲拌磷中毒疗效较好较好敌百虫、敌敌畏中毒疗效较差敌百虫、敌敌畏中毒疗效较差乐果中毒则无效乐果中毒则无效 因乐果中毒时所形成的磷酰因乐果中毒时所形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，几乎化胆碱酯酶比较稳定，几乎是不可逆的，加以乐果乳剂是不可逆的，加以乐果乳剂含有苯，可能同时有苯中毒含有苯，可能同时有苯中毒注意注意 早用药（对中毒过久已经早用药（对中毒过久已经“老化老化”的磷酰的磷酰 化化
18、AChE几无复活作用）几无复活作用） 须与阿托品合用（不能直接解除过度蓄积须与阿托品合用（不能直接解除过度蓄积 的的ACh所致的中毒症状）所致的中毒症状） i.v.不要太快不要太快头痛、眩晕、乏力、视力头痛、眩晕、乏力、视力 模糊、恶心、呕吐和心动过速等模糊、恶心、呕吐和心动过速等 剂量不能过大（剂量不能过大（ 8g/24h）（过大本身也）（过大本身也 可抑制可抑制 AChE，并引起，并引起N-M传递阻滞，加传递阻滞，加 重有机磷中毒程度）重有机磷中毒程度）氯解磷定（氯解磷定（pyraloxime methylchloride，PAM-CI，氯磷定），氯磷定）药理作用和用途与碘解磷定相似药理作
19、用和用途与碘解磷定相似，但，但水溶性高水溶性高，溶液较稳定溶液较稳定，可，可肌肌内内注注射和射和静脉给药静脉给药。特别适。特别适用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排泄也较快，生物泄也较快，生物t1/2约约1.5h。副作用较碘解磷定。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐渐取代了碘解磷定。渐取代了碘解磷定。教学病例教学病例1女女性性，50岁岁。病病人人因因剧剧烈烈眼眼痛痛，头头痛痛，恶恶心心，呕呕吐吐，急急诊诊来来院院。
20、检检查查：明明显显的的睫睫状状出出血血，角角膜膜水水肿肿，前前房房浅浅，瞳瞳孔孔中中度度开开大大，呈呈竖竖椭椭圆圆形形，眼眼压压升升高高为为6.7kPa。房房角角镜镜检检查查：房房角角关关闭闭。诊诊断断：闭闭角角型型青青光光眼眼急急性性发发作作。该该病病人人应应立即给什么药治疗？为什么？立即给什么药治疗？为什么？2男男性性，3岁岁。烦烦躁躁多多动动约约5小小时时，急急诊诊入入院院。入入院院前前6小小时时，曾曾与与邻邻居居小小孩孩同同在在外外面面玩玩耍耍采采摘摘野野果果吃吃。1小小时时后后出出现现手手脚脚乱乱动动，走走路路不不稳稳，多多言言且且含含糊糊不不清清，躁躁动动不不安安，全全身身皮皮肤肤
21、潮潮红红，干干燥燥，尤尤面面颊颊部部最最为为明明显显，瞳瞳孔孔散散大大，对对光光反反射射消消失失，心心率率140次次/分分，体体温温升升高高。诊诊断断：曼曼陀罗中毒。病人宜选用何种药物治疗？陀罗中毒。病人宜选用何种药物治疗？3男男性性，25岁岁。因因十十二二指指肠肠溃溃疡疡急急性性穿穿孔孔后后进进行行彻彻底底的的溃溃疡疡手手术术，术术后后出出现现胃胃潴潴留留，可可宜宜选用何种药物进行治疗？为何？选用何种药物进行治疗？为何？4有有机机磷磷酸酸酯酯类类中中毒毒者者反反复复大大剂剂量量注注射射阿阿托托品品后后，原原中中毒毒症症状状缓缓解解或或消消失失，但但又又出出现现兴兴奋奋、心心悸悸、瞳瞳孔孔扩扩大大、视视近近物物模模糊糊、排排尿尿困困难难等等症症状，此时应采用何药对抗？理由？状，此时应采用何药对抗？理由？ 完完
