药品质量标准与药典

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1、第二章第二章 药品质量标准与药典药品质量标准与药典药物分析教研室药物分析教研室第一节第一节 药品质量管理药品质量管理一、药品管理规范一、药品管理规范（1 1） 药品生产管理规范药品生产管理规范 （Good Manufacturing Practices，简称，简称GMP） 对药品各方面，如人员、厂房、设备、原对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照家为了生产出符合标准的药品，必须按照GMP的规定组织生产，

2、严格把关。的规定组织生产，严格把关。（2 2） 药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范 (Good Clinical Practice,简称简称GCP) 是临床试验全过程的标准规范。制定是临床试验全过程的标准规范。制定GCPGCP的目的在于保证临床试验全过程的规范化、的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国安全。我国19861986年起开始了解国际上的年起开始了解国际上的GCPGCP信信息，息，19991999年年9 9月月1 1日正式颁布并实施日正式颁布并实施 药品临床药品临床试验管理规范试验管理规范 。

3、（3 3） 药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范 （Good Laboratory Practice GLP） 是关于药品非临床研究中实验设计、操作、是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即操作规程即SOPSOP，对实验方案、实验动物、资料档，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。案都有明确的规定。（4 4） 药品

4、经营质量管理规范药品经营质量管理规范 (Good Supply Practice, GSP) 是控制药品流通环节有可能发生质量问题的是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的现行的GSPGSP是是20002000年年4 4月由国家药监局发布，月由国家药监局发布，20002000年年7 7月月1 1日起实施，是国家药监局发布的一部在推日起实施，是国家药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的法律范畴的GSPGSP。（5 5） 中药材生产

5、质量管理规范中药材生产质量管理规范 (Good Agriculturing Practice, GAP) 是中药种植（养殖）的标准化，应遵循是中药种植（养殖）的标准化，应遵循GAPGAP原原则，则，GAPGAP是是19981998年由欧盟最先提出的，是对药材种年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，原料的集中、质量的均一和稳定性，GAPGAP只是一个只是一个大原则，具体每味药材需有各自的大原则，具体每味药材需有各自的SOPSOP（操作规程）（操作规程），满足符合，满足符合GAPGAP标准的

6、药材的种植是中药生产的第标准的药材的种植是中药生产的第一车间。一车间。（6 6） 中药提取生产质量管理规范中药提取生产质量管理规范 (Good Extraction Practice, GEP) GEP GEP过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的干燥等单元操作，制定严格的GEPGEP规则，对中药最规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在要。在GEPGEP规则中，既要体现中药整体和平衡的特规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单征，

7、又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，元操作都要有明确的数字化的质量标准，GEPGEP是中是中药生产的第二车间的标准。药生产的第二车间的标准。（7 7）GIPGIP仿制药管理规范仿制药管理规范二、药品标准二、药品标准 药品标准是国家对药品质量、规格及检验方药品标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 我国制定药品质量标准的指导思想：我国制定药品质量标准的指导思想： 中药标准立足于特色，西药标准立中药标准立足

8、于特色，西药标准立足于赶超。足于赶超。 我国现行药品质量标准我国现行药品质量标准 1. 1. 中华人民共和国药典，简称中国药典中华人民共和国药典，简称中国药典 2. 2. 中华人民共和国卫生部药品标准，简称部中华人民共和国卫生部药品标准，简称部 颁标准颁标准 自自20012001年年1212月月1 1日起施行的日起施行的中华人民共和国药中华人民共和国药品管理法品管理法中第三十二条规定中第三十二条规定“药品必须符合国家药品必须符合国家药品标准药品标准”。明确取消了地方药品标准。从。明确取消了地方药品标准。从20012001年年1212月月1 1日起至日起至20022002年年1111月月3030

9、日，国家药品监督管理局日，国家药品监督管理局对对药品管理法药品管理法修订前按照当时实行的地方药品修订前按照当时实行的地方药品标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，经审查，标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，经审查，对符合对符合中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法有关规定的，有关规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。药品法药品法第十二条第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家

10、药品标准或者不按照省、自治区、直辖市不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂不得出厂。第二节第二节 药品检验工作基本程序药品检验工作基本程序 药品检验工作基本程序药品检验工作基本程序 取样取样鉴别鉴别含量测定含量测定检查检查提取提取纯化纯化 样品制备样品制备记录记录报告报告一、一、药品检验工作基本程序药品检验工作基本程序（一）取样（一）取样（SampleSample） 要考虑取样的科学性、真实要考虑取样的科学性、真实性与代表性性与代表性 1. 1. 基本原则基本原则 均匀、合理均匀、合理

11、2. 2. 特殊装置特殊装置 如固体原料药用取样探子取样如固体原料药用取样探子取样（二二）鉴别（）鉴别（IdentifcationIdentifcation） 判判断断已已知知药药物物及及其其制制剂剂的的真真伪伪；采采用用一一组组（二个或几个）试验项目全面评价一个药物。（二个或几个）试验项目全面评价一个药物。 1 .性状（性状（Description） 性状项下记述药品的外性状项下记述药品的外观、臭、味和一般的稳定性情况，溶解度以及观、臭、味和一般的稳定性情况，溶解度以及物理常数等。物理常数等。 （1） 外观、臭、味和稳定性；外观、臭、味和稳定性； （2） 溶解度；溶解度； （3） 物理常数物

12、理常数 物理常数包括相对密度、馏程、熔点、物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。构成映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。2 .显微鉴别显微鉴别(1)(1)化学鉴别法化学鉴别法 例：苯甲酸例：苯甲酸 鉴别鉴别 取本品约取本品约0.2g0.2g，加，加4%4%氢氧化钠溶液氢氧

13、化钠溶液15ml15ml，振摇，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液滤过，滤液中加三氯化铁试液2 2滴，即生成赭色沉淀。滴，即生成赭色沉淀。 （2 2）光谱鉴别）光谱鉴别 3 .理化鉴别理化鉴别（3 3）色谱鉴别）色谱鉴别 TLCTLC法法应用最多（应用最多（R Rf f、颜色、荧光）、颜色、荧光） GCGC法法 适用于含挥发性成分的药物适用于含挥发性成分的药物 HPLCHPLC法法常与含量测定同时进行常与含量测定同时进行 （三三）检查）检查 1、按制剂通则有关要求进行检查。按制剂通则有关要求进行检查。 2 2、杂质检查。、杂质检查。（四四）含量测定）含量测定 判断一个药物的质量是否符合要求，必须

14、全判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。 二、记录及报告二、记录及报告 必须有检验人员、复核人员及部门负责人签名必须有检验人员、复核人员及部门负责人签名或盖章，必要时由检验单位盖章。或盖章，必要时由检验单位盖章。 （一）原始记录（一）原始记录 完整、真实、具体、清晰完整、真实、具体、清晰1. 1. 供试品情况（名称、批号、规格、数量、来源、供试品情况（名称、批号、规格、数量、来源、外观、包装等）；外观、包装等）； 2. 2. 日期（取样、检验、报告等）；日期（取样、检验、报告等）；3. 3. 检检验验情情况况（

15、依依据据、项项目目、操操作作步步骤骤、数数据据、计算结果、结论等）；计算结果、结论等）； 4. 4. 若需涂改，只可划线，重写后要签名；若需涂改，只可划线，重写后要签名； 涂改方式：划两条细线，在右上角写正确数字，涂改方式：划两条细线，在右上角写正确数字，并签名并签名例例 9.6543 -8.1270 1.5272张杰张杰例例0.1031 2例例消耗消耗22.31ml张杰张杰05张杰张杰35.5. 记记录录完完成成后后，需需复复核核。复复核核后后的的记记录录，属属内内容容和和计计算算错错误误的的，由由复复核核人人负负责责；属属检检验验操操作作错错误的，由检验人负责。误的，由检验人负责。品名品名

16、 包装规格包装规格批号批号 厂牌来源厂牌来源数量数量 取样日期取样日期取样数量取样数量 报告日期报告日期检验依据检验依据检验记录检验记录结论结论复核人复核人 检验人检验人 含量测定含量测定 碘液碘液0.1026mol/L0.1026mol/L符合规定符合规定9.84259.84259.63479.63470.20780.20780.00 22.95ml0.00 22.95ml （二）（二） 检验报告书检验报告书 完整、简洁，结论明确。除无操作步骤外其完整、简洁，结论明确。除无操作步骤外其 它内容同原始记录。它内容同原始记录。 1. 1. 全面检验均符合质量标准。如：全面检验均符合质量标准。如：

17、 （三）结论（三）结论 本品为本品为“维生素维生素C C”，符合中国药典（，符合中国药典（2002005 5年年版）的规定。版）的规定。三、计量仪器认证要求三、计量仪器认证要求（1 1）经计量检定合格；）经计量检定合格；（2 2）具有正常工作所需的环境条件；）具有正常工作所需的环境条件；（3 3）具有称职的保存、维护、使用人员；）具有称职的保存、维护、使用人员；（4 4）具有完善的管理制度。）具有完善的管理制度。第三节第三节 药典知识药典知识一、中国药典基本知识一、中国药典基本知识 （一）（一）中国药典的历史沿革中国药典的历史沿革 建国以来，先后出版了七版药典，建国以来，先后出版了七版药典，1

18、9531953、19631963、19771977、19851985、19901990、19951995、20002000及及20052005年版药典，现行使用的是中国药典（年版药典，现行使用的是中国药典（20052005年版）年版）。其英文名称是。其英文名称是 Chinese PharmacopieaChinese Pharmacopiea，缩写，缩写为为ChPChP（20052005）。）。 药药典典是是国国家家关关于于药药品品标标准准的的法法典典，是是国国家家管管理理药药品品生生产产与与质质量量的的依依据据，和和其其他他法法令令一一样样具具有有约束力。约束力。 中中国国药药典典（2005

19、2005年年版版）分分为为一一、二二、三三部部。另另专专门门出出版版了了药品红外光谱集药品红外光谱集 中国药典英文版中国药典英文版 临床用药需知临床用药需知 各年的增补本各年的增补本 药典注释药典注释 操作标准：中华人民共和国医药行业标准操作标准：中华人民共和国医药行业标准药品检验操作规程药品检验操作规程 （二）中国药典的基本结构和内容（二）中国药典的基本结构和内容 药药典典的的内内容容一一般般分分为为凡凡例例、正正文文、附附录录和和索引四部分。索引四部分。1.1.凡例凡例（General Notices）2.2. 3.3. 把一些与标准有关的、共性的、需要明确把一些与标准有关的、共性的、需要

20、明确的问题，以及采用的计量单的问题，以及采用的计量单 位、符号与专门术位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明。明。 2. 2. 正文正文（Monographys） 是药典的主要内容，为所收载药品或制是药典的主要内容，为所收载药品或制 剂的质量标准。剂的质量标准。 3. 3. 附录附录（Appendix） 附录部分记载了制剂通则、生物制品通附录部分记载了制剂通则、生物制品通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱

21、法等内容。谱法等内容。 4. 4. 索引索引（Index） 中文索引（汉语拼音索引）和英文名称中文索引（汉语拼音索引）和英文名称 索引。索引。 三、中国药典采用的计量单位、符号与专三、中国药典采用的计量单位、符号与专业术语业术语（一）计量单位和符号（一）计量单位和符号 长长 度：米度：米 m;分米分米 dm；厘米；厘米 cm ；毫米；毫米 mm； 微米微米 um；纳；纳 米米 nm； 体体 积：升积：升 L；毫升；毫升 mL；微升；微升 uL； 质质 量：千克量：千克 kg；克；克 g；毫克；毫克 mg；微克；微克 ug；纳；纳 克克 ng； 压压 力：兆帕力：兆帕 MPa；千帕；千帕kPa；

22、帕；帕Pa；动力黏度：帕秒动力黏度：帕秒 Pas；运动黏度：平方毫米每秒运动黏度：平方毫米每秒mm2/s波波 数：负一次方厘米数：负一次方厘米cm-1密密 度：千克每立方米度：千克每立方米 kg/m3 ； 克每立方厘米克每立方厘米 g/cm3；放射性活度：吉贝可放射性活度：吉贝可 GBg ；兆贝可；兆贝可 MBg；千贝克；千贝克 kBg；贝克；贝克 Bg（二）专业术语（二）专业术语1 1、溶解度：溶解度是药品的一种物理性质，是指药品在溶、溶解度：溶解度是药品的一种物理性质，是指药品在溶剂中的溶解能力。药典中的溶解度是指在各品种项下选用剂中的溶解能力。药典中的溶解度是指在各品种项下选用的溶剂中的

23、溶解性能。的溶剂中的溶解性能。药品的近似溶解度以下列各词表示：药品的近似溶解度以下列各词表示：极易溶解：系指溶质能在（极易溶解：系指溶质能在（1g1g或或1ml1ml）溶剂不到）溶剂不到1ml1ml中溶解。中溶解。易溶：系指溶质能在（易溶：系指溶质能在（1g1g或或1ml1ml）溶剂）溶剂1ml1ml不到不到10ml10ml中溶解。中溶解。溶解溶解: :系指溶质能在（系指溶质能在（1g1g或或1ml1ml）溶剂）溶剂10ml10ml不到不到30ml30ml中溶解。中溶解。略溶：系指溶质能在（略溶：系指溶质能在（1g1g或或1ml1ml）溶剂）溶剂30ml30ml不到不到100ml100ml中溶

24、解。中溶解。微溶：系指溶质能在（微溶：系指溶质能在（1g1g或或1ml1ml）溶剂）溶剂100ml100ml不到不到1000ml1000ml中溶解。中溶解。极微溶解：系指溶质能在（极微溶解：系指溶质能在（1g1g或或1ml1ml）溶剂）溶剂1000ml1000ml不到不到10000ml10000ml中溶解。中溶解。几乎不荣或不溶：系指溶质能在（几乎不荣或不溶：系指溶质能在（1g1g或或1ml1ml）溶剂）溶剂10000ml10000ml中不完全溶解。中不完全溶解。实验方法：除另有规定外，称取研成细粉的供试实验方法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试液，置于品或量取液体供试液，置于

25、252522一定容量一定容量的溶剂中，每隔的溶剂中，每隔5min5min强力振摇强力振摇30s30s；观察；观察30min30min内内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即为的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即为完全溶解。完全溶解。2 2、温度、温度水浴温度出另有规定外，均指水浴温度出另有规定外，均指98-10098-100热水热水 系指系指70-8070-80微温或温水微温或温水 40-5040-50室温室温 10-3010-30冷水冷水 2-102-10冰浴冰浴 00放冷放冷 指放冷至室温指放冷至室温 3 3、百分比用、百分比用“”符号表示，系指重量的比例；但符号表示，系指重量的比

26、例；但溶液的百分比，除另有规定外，溶液的百分比，除另有规定外， 系指溶液系指溶液100ml100ml中中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在2020时容时容量的比例。量的比例。 此外，根据需要可采用下列符号：此外，根据需要可采用下列符号： (g/g) (g/g) 表示溶液表示溶液100g100g中含有溶质若干克；中含有溶质若干克； (ml/ml) (ml/ml) 表示溶液表示溶液100ml100ml中含有溶质若干毫升；中含有溶质若干毫升； (ml/g) (ml/g) 表示溶液表示溶液100g100g中含有溶质若干毫升；中含有溶质若干毫升； (g/ml) (g

27、/ml) 表示溶液表示溶液100ml100ml中含有溶质若干克。中含有溶质若干克。 4 4、液体的滴，系在、液体的滴，系在2020时，以时，以1.0ml1.0ml水为水为2020滴进滴进行换算。行换算。 5 5、溶液后记录的、溶液后记录的“(110)”(110)”等符号，系指固体等符号，系指固体溶质溶质1.0g1.0g或液体溶质或液体溶质1.0ml1.0ml加溶剂加溶剂 使成使成10ml10ml的溶的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，或两种以上液体的混合物， 品名间用半字线品名间用半字线“”隔开，其后括号内所示的隔开，

28、其后括号内所示的“：”符号，系指各符号，系指各液体混合时的容量液体混合时的容量 比例。比例。 四、标准品、对照品及选用原则四、标准品、对照品及选用原则标准品标准品: :系指用于生物检定，抗生素或化系指用于生物检定，抗生素或化 学药学药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或（或gg）计，以国际标准品进行标定。）计，以国际标准品进行标定。对照品：系指在用于检测时，除另有规定外，对照品：系指在用于检测时，除另有规定外，均按干品（或无水物）进行计算后使用的标准均按干品（或无水物）进行计算后使用的标准物质。物质。 选用原则选用原则 标准品与对照品（不包括色谱

29、用的内标物质）标准品与对照品（不包括色谱用的内标物质）均由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标均由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应，标准品与对照品的建立或变更其原有定和供应，标准品与对照品的建立或变更其原有的活性或成分和含量，应与原标准品、对照品或的活性或成分和含量，应与原标准品、对照品或国际标准品进行对比，并经过协同标定和一定的国际标准品进行对比，并经过协同标定和一定的工作程序进行技术审定，标准品与对照品均应附工作程序进行技术审定，标准品与对照品均应附有使用说明书、质量要求（包括水分等）、使用有使用说明书、质量要求（包括水分等）、使用效期和装量等。效期和装量等。五、取样量的有

30、关要求五、取样量的有关要求1 1、取样的准确度、精密度、取样的准确度、精密度 试验中的供试品与试液等试验中的供试品与试液等“称量称量”或或“量取量取”的量均的量均用数字表示，其精确度可根据数值的有效数字位数来确定。用数字表示，其精确度可根据数值的有效数字位数来确定。如称取如称取“0.1g”0.1g”，系指称取量可为，系指称取量可为0.060.060.14g0.14g，称取，称取“2g”2g”系指称取量应准确至所取重量可为系指称取量应准确至所取重量可为1.51.52.5g2.5g，称，称取取“2.0g”2.0g”，系指称取量可为，系指称取量可为1.951.952.05g2.05g，称取，称取“2

31、.00g”2.00g”系指称取量可为系指称取量可为1.9951.9952.005g2.005g。用量具；取用。用量具；取用量为量为“约约”若干时，系指取量不得超过规定量的若干时，系指取量不得超过规定量的10%10%。 规定精密称定时，系指称取量应准确至所规定精密称定时，系指称取量应准确至所称取量的称取量的1/10001/1000；规定称定时，应准确至称取；规定称定时，应准确至称取量的量的1/1001/100；规定精密量取时，系指量取体积的；规定精密量取时，系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度的要求；规定密度的要求；规定“量取量取”时

32、，可用量筒或按时，可用量筒或按量取体积的有效数字为数选。量取体积的有效数字为数选。恒重恒重 除另有规定外，系指供试品连续两次干燥除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在或炽灼后的重量差异在0.3mg0.3mg以下的重量。干燥以下的重量。干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥件下继续干燥1 1小时后进行；炽灼至恒重的第二小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼次称重应在继续炽灼3030分钟后进行。分钟后进行。 “按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算” 除另有规定外，应取未经干燥（或未去

33、水，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查取用量按检查 项下测得的干燥失重（或水分，项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。或溶剂）扣除。试验中的试验中的“空白试验空白试验” 系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的的“并将滴定的结果用空白试验校正并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按，系指按供供 试品所耗滴定液的量（试品所耗滴定液的量（mlml）与空白试验中所）与空白试验中所

34、耗滴定液量（耗滴定液量（mlml）之差进行计算。）之差进行计算。 试验时的温度试验时的温度 未注明者，系指在室温下进行；温度高低对未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响试验结果有显著影响 者，除另有规定外，应以者，除另有规定外，应以252252为准。为准。 六、试药、试液、指示剂六、试药、试液、指示剂 1 1、试验用的试药、试验用的试药 除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同选用不同 等级并符合国家标准或国务院有关行政等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示主管部门规定的试剂标准。试液、

35、缓冲液、指示 剂与指示液及滴定液等均应符合附录的规定或按剂与指示液及滴定液等均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。照附录的规定制备。 2 2、试验用水、试验用水 除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指用的水，均系指 新沸并放冷至室温的水。新沸并放冷至室温的水。 3 3、乙醇、乙醇 未指明浓度时未指明浓度时 均系指均系指95%95%（ml/mlml/ml）的乙醇。）的乙醇。 4 4、溶液的澄清度检查、溶液的澄清度检查 除以水为溶剂可不标明外，对用酸、碱或有除以水为溶剂可不标明外，对用酸、碱或有机溶剂将原料机溶剂将原料 药制成一定浓度的溶液

36、作澄清度药制成一定浓度的溶液作澄清度检查时，其标题均应标明何种溶液的澄清度。检查时，其标题均应标明何种溶液的澄清度。 5 5、酸碱性试验、酸碱性试验 如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。 七、检验方法和限度七、检验方法和限度 1 1、本版药典收载的药材及制剂，均应按规定的方、本版药典收载的药材及制剂，均应按规定的方法进行检验，如采用其他方法，法进行检验，如采用其他方法， 应将该方法与规应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药但在仲裁时仍以本版药 典规定的方法为准。典规定的方法为

37、准。 2 2、药品的含量（、药品的含量（% %），除另有注明者外均按重量计。），除另有注明者外均按重量计。如规定上限为如规定上限为 100100以上时，系指用本版药典规定以上时，系指用本版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度允许偏差，并非真实含量；如未规定上限时，的限度允许偏差，并非真实含量；如未规定上限时，系指不超过系指不超过101.0101.0。 制剂中规定的含量限度范围，制剂中规定的含量限度范围，是根据该药味含量的多少、测定方法、生产过程和是根据该药味含量的多少、测定方法、生产过程和贮贮 存期间可能产生的偏差或变化而制定的

38、，生产中存期间可能产生的偏差或变化而制定的，生产中应按标示量应按标示量100100投料。投料。 3 3、标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重、标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上（装）量差异，系包括上 限和下限两个数值本身及限和下限两个数值本身及中间数值，规定的这些数值不论是百分数还是绝对中间数值，规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。数字，其最后一位数字都是有效位。 试验结果在运试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的后根据有效数字的 修约规定进舍至规定有

39、效位。修约规定进舍至规定有效位。 1 1、美国药典、美国药典 The United States The United States PharmacopoeiaPharmacopoeia，缩写，缩写USPUSP，目前为，目前为3232版，即版，即USPUSP（3232） 美国国家处方集美国国家处方集 The The National FormularyNational Formulary，缩，缩写写NFNF，目前为，目前为27 27 版，即版，即NFNF（2727） 二、几种常用外国药典简介二、几种常用外国药典简介以上二者合并为一册，缩写为以上二者合并为一册，缩写为 USPUSP（3232）

40、NFNF（2727） 2002年起每年一版，年起每年一版，USPUSP（2525）NFNF（2020） 为为亚洲版专版药典首版亚洲版专版药典首版。 3 3日本药局方日本药局方 缩写缩写JPJP，目前为，目前为20052005年，年，15 15 版，即版，即JPJP（1515） 2 2英国药典英国药典 British PharmacopoeiaBritish Pharmacopoeia，缩写缩写BPBP，目前为，目前为2005 2005 年版，年版，即即BPBP（2222） 4 4欧洲药典欧洲药典 European European PharmacopoeiaPharmacopoeia，缩缩写写

41、Ph.EupPh.Eup，目目前前为为第第五五版版，20052005年年增增补补本本。欧欧洲洲药药典典对对其其成成员员国，与本国药典具有同样约束力，并且互为补充。国，与本国药典具有同样约束力，并且互为补充。 5 5国际药典国际药典 The International Pharmacopoeia，缩写，缩写Ph.Int，目前为第三版，由世界卫生组织，目前为第三版，由世界卫生组织（WHO）颁布）颁布。第四节第四节 分析样品的制备分析样品的制备一、取样一、取样二、样品的制备二、样品的制备 供试品制备的原则：供试品制备的原则： 最大限度地保留被测定成分，除去干扰物最大限度地保留被测定成分，除去干扰物质

42、，将被测定成分浓缩至分析方法最小检测限质，将被测定成分浓缩至分析方法最小检测限所需浓度。所需浓度。对于同一成分在不同的剂型中所采用的提对于同一成分在不同的剂型中所采用的提取、分离、净化方法可能完全不同，例如欲对取、分离、净化方法可能完全不同，例如欲对制剂中马钱子成分士的宁生物碱进行分析，当制剂中马钱子成分士的宁生物碱进行分析，当马钱子存在于剂中，样品应先蒸去乙醇，再根马钱子存在于剂中，样品应先蒸去乙醇，再根据生物碱的性质特点，选择提取、分离方法；据生物碱的性质特点，选择提取、分离方法；如存在于蜜丸中，则应考虑大量蜂蜜的存在对如存在于蜜丸中，则应考虑大量蜂蜜的存在对提取分离的影响，所以首先要加硅

43、藻土作为稀提取分离的影响，所以首先要加硅藻土作为稀释剂，与蜜丸研匀，干燥。释剂，与蜜丸研匀，干燥。（一）提取（一）提取1 1、溶剂提取法、溶剂提取法选用适当的溶剂将中药制剂中的被测成分选用适当的溶剂将中药制剂中的被测成分溶出的方法称溶剂提取法。溶剂的选择应遵循溶出的方法称溶剂提取法。溶剂的选择应遵循“相似相溶相似相溶”原则。原则。常用提取方法：溶剂提取法又可分为冷常用提取方法：溶剂提取法又可分为冷提取、热提取和物理提取法。提取、热提取和物理提取法。 萃取法萃取法 适用于液体制剂的处理方法，此法简便、快速，适用于液体制剂的处理方法，此法简便、快速，据所用萃取溶剂不同，萃取的效率高低取决于所选用据

44、所用萃取溶剂不同，萃取的效率高低取决于所选用的溶剂，溶质在有机相和水相的分配比越大，萃取效的溶剂，溶质在有机相和水相的分配比越大，萃取效果越好。果越好。冷浸法冷浸法 本法适用于固体样品的提取，方法简便。将样品粉本法适用于固体样品的提取，方法简便。将样品粉碎后精密称取一定量置具塞容器内加入溶剂，浸泡一定碎后精密称取一定量置具塞容器内加入溶剂，浸泡一定时间。整个浸提过程是指溶媒溶解、分散其有效成分而时间。整个浸提过程是指溶媒溶解、分散其有效成分而变成浸出液的全部过程。冷浸法的优点是适宜遇热不稳变成浸出液的全部过程。冷浸法的优点是适宜遇热不稳定成分的提取，且提取的杂质少，样品纯净。定成分的提取，且提

45、取的杂质少，样品纯净。回流提取法回流提取法 本法是以有本法是以有机溶剂作溶媒，用回流装置，加机溶剂作溶媒，用回流装置，加热回流提取，提取至一定时间后，热回流提取，提取至一定时间后，滤出提取液，经处理后制成供试滤出提取液，经处理后制成供试品溶液。本法主要用于固体制剂品溶液。本法主要用于固体制剂的提取，对热不稳定或具有挥发的提取，对热不稳定或具有挥发性的组分不宜用回流提取法提取。性的组分不宜用回流提取法提取。连续回流提取法连续回流提取法 连续回连续回流提取法使用索氏提取器连续进流提取法使用索氏提取器连续进行提取，操作简便，节省溶剂，行提取，操作简便，节省溶剂，提取效率高，遇热易破坏的成分提取效率高

46、，遇热易破坏的成分不宜用此法。不宜用此法。索氏提取器索氏提取器1冷凝管冷凝管 2溶剂蒸气上升管溶剂蒸气上升管 3虹吸管虹吸管 4装有药粉的滤纸袋装有药粉的滤纸袋 5溶溶剂剂 6水浴水浴超声提取法超声提取法 超声波提取法是将样品置适当的容器中，超声波提取法是将样品置适当的容器中，加入提取溶剂，放入超声振荡器中提取。超声提取能使加入提取溶剂，放入超声振荡器中提取。超声提取能使样品粉末更好地分散于溶剂中，提高提取效率和提取速样品粉末更好地分散于溶剂中，提高提取效率和提取速度。本法特点是提取效率高，操作简便。度。本法特点是提取效率高，操作简便。 超临界流体萃取超临界流体萃取(Superitical F

47、luid Extraction，以下以下简简称称SFE) 是一项发展很快、应用很广的实用性新技术。是一项发展很快、应用很广的实用性新技术。传统的提取物质中有效成份的方法，如水蒸汽蒸馏传统的提取物质中有效成份的方法，如水蒸汽蒸馏法、减压蒸馏法、溶剂萃取法等，其工艺复杂、产法、减压蒸馏法、溶剂萃取法等，其工艺复杂、产品纯度不高，而且易残留有害物质。超临界流体萃品纯度不高，而且易残留有害物质。超临界流体萃取是利用流体在超临界状态时具有密度大、粘度小、取是利用流体在超临界状态时具有密度大、粘度小、扩散系数大等优良的传质特性而成功开发的。它具扩散系数大等优良的传质特性而成功开发的。它具有提取率高、产品纯

48、度好、流程简单、能耗低等优有提取率高、产品纯度好、流程简单、能耗低等优点。点。 什么是超临界什么是超临界： 任何一种物质都存在三种相态任何一种物质都存在三种相态-气相、液相、气相、液相、固相。三相呈平衡态共存的点叫三相点。液、气两固相。三相呈平衡态共存的点叫三相点。液、气两相呈平衡状态的点叫临界点。在临界点时的温度和相呈平衡状态的点叫临界点。在临界点时的温度和压力称为临界温度和临界压力。不同的物质其临界压力称为临界温度和临界压力。不同的物质其临界点所要求的压力和温度各不相同。超临界流体点所要求的压力和温度各不相同。超临界流体(SCF)(SCF)是指在临界温度（是指在临界温度（TcTc）和临界压

49、力）和临界压力(Pv)(Pv)以上的流体。以上的流体。高于临界温度和临界压力而接近临界点的状态称为高于临界温度和临界压力而接近临界点的状态称为超临界状态。超临界状态。超临界萃取的原理超临界萃取的原理 超临界流体萃取分离过程的原理是利用超临界流体超临界流体萃取分离过程的原理是利用超临界流体的溶解能力与其密度的关系，即利用压力和温度对超临的溶解能力与其密度的关系，即利用压力和温度对超临界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下，超界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下，超临界流体具有很好的流动性和渗透性，将超临界流体与临界流体具有很好的流动性和渗透性，将超临界流体与待分离的物质接触，使其有

50、选择性地把极性大小、沸点待分离的物质接触，使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然，对应各高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然，对应各压力范围所得到的萃取物不可能是单一的，但可以控制压力范围所得到的萃取物不可能是单一的，但可以控制条件得到最佳比例的混合成分，然后借助减压、升温的条件得到最佳比例的混合成分，然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体，被萃取物质则完全或方法使超临界流体变成普通气体，被萃取物质则完全或基本析出，从而达到分离提纯的目的，所以在超临界流基本析出，从而达到分离提纯的目的，所以在超临界流体萃取过程是由萃取和分离组合而成的。体萃取过程是

51、由萃取和分离组合而成的。相相 密度密度(g/ml) 扩散系数扩散系数(cm2/s) 粘度粘度(g/cm.s) 气体气体(G) 10-3 10-1 10-4 超临界流超临界流(SCF) 0.30.9 10-310-4 10-410-3 液体液体(L) 1 10-5 10-2 这种流体这种流体(SCF)(SCF)兼有气液两重性的特点，它既有与气体相兼有气液两重性的特点，它既有与气体相当的高渗透能力和低的粘度，又兼有与液体相近的密度和对许当的高渗透能力和低的粘度，又兼有与液体相近的密度和对许多物质优良的溶解能力。多物质优良的溶解能力。超临界流体（）的选取超临界流体（）的选取 溶质在某溶剂中的溶解度与

52、溶剂的密度呈正相关，溶质在某溶剂中的溶解度与溶剂的密度呈正相关，SCFSCF也与此类似。因此，通过改变压力和温度，改变也与此类似。因此，通过改变压力和温度，改变SCFSCF的的密度，便能溶解许多不同类型的物质，达到选择性地提取密度，便能溶解许多不同类型的物质，达到选择性地提取各种类型化合物的目的。可作为各种类型化合物的目的。可作为SCFSCF的物质很多，如二氧的物质很多，如二氧化碳、一氧化亚氮、六氟化硫、乙烷、甲醇、氨和水等。化碳、一氧化亚氮、六氟化硫、乙烷、甲醇、氨和水等。其中二氧化碳因其临界温度低（其中二氧化碳因其临界温度低（c c31.3),31.3),接近室温；接近室温；临界压力小临界

53、压力小( (v v7.15MPa)7.15MPa)，扩散系数为液体的，扩散系数为液体的100100倍，倍，因而具有惊人的溶解能力。且无色、无味、无毒、不易燃、因而具有惊人的溶解能力。且无色、无味、无毒、不易燃、化学惰性、低膨胀性、价廉、易制得高纯气体等特点，现化学惰性、低膨胀性、价廉、易制得高纯气体等特点，现在应用最为广泛。在应用最为广泛。 二氧化碳超临界萃取的溶解作用二氧化碳超临界萃取的溶解作用 在超临界状态下，在超临界状态下，COCO2 2对不同溶质的溶解能力有以下规对不同溶质的溶解能力有以下规律：律： 亲脂性、低沸点成分可在亲脂性、低沸点成分可在104KPa104KPa以下萃取，如挥发油

54、、以下萃取，如挥发油、烃、酯、内酯、醚、环氧化合物等烃、酯、内酯、醚、环氧化合物等。 化合物的分子量愈大，愈难萃取。分子量在化合物的分子量愈大，愈难萃取。分子量在200200400400范围内的组分容易萃取，高分子量范围内的组分容易萃取，高分子量 物质物质( (如蛋白质、树胶如蛋白质、树胶和蜡等和蜡等) )则很难萃取。则很难萃取。 化合物的极性基团化合物的极性基团( ( 如如-OH-OH、-COOH-COOH等等) )愈多，则愈难萃愈多，则愈难萃取。如糖、氨基酸的萃取压力则要取。如糖、氨基酸的萃取压力则要4104KPa4104KPa以上；以上；超临界超临界COCO2 2萃取的特点萃取的特点 1

55、 1、可以在接近室温、可以在接近室温(35-40)(35-40)及及COCO2 2气体笼罩下进行提取，有气体笼罩下进行提取，有效地防止了热敏性物质的氧化和逸散，完整保留生物活性，效地防止了热敏性物质的氧化和逸散，完整保留生物活性，而且能把高沸点，低挥发、而且能把高沸点，低挥发、 易热解的物质在其沸点温度以易热解的物质在其沸点温度以下萃取出来。下萃取出来。2 2、由于全过程不用有机溶剂，因此萃取物绝无残留溶媒，同、由于全过程不用有机溶剂，因此萃取物绝无残留溶媒，同时也防止了提取过程对人体的毒害和对环境的污染，时也防止了提取过程对人体的毒害和对环境的污染，100%100%的的纯天然，符合当今纯天然

56、，符合当今“绿色环保绿色环保”、“回归自然回归自然”的高品位追的高品位追求。求。3 3、控制工艺参数可以分离得到不同的产物，可用来萃取多种、控制工艺参数可以分离得到不同的产物，可用来萃取多种产品，而且原料中的重金属、无机物、尘土等都不会被产品，而且原料中的重金属、无机物、尘土等都不会被COCO2 2溶解带出。溶解带出。4 4、蒸馏和萃取合二为一，可以同时完成蒸馏和萃取两、蒸馏和萃取合二为一，可以同时完成蒸馏和萃取两个过程，尤其适用于分离难分离的物质，如有机混个过程，尤其适用于分离难分离的物质，如有机混合物、同系物的分离精制等合物、同系物的分离精制等 。 5 5、能耗少；热水、冷水全都是闭路循环

57、，无、能耗少；热水、冷水全都是闭路循环，无 废水、废水、废渣排放。废渣排放。COCO2 2也是闭路循环，仅在排料时带出少许，也是闭路循环，仅在排料时带出少许，不会污染环境。由于能耗少、用人少、物料消耗少，不会污染环境。由于能耗少、用人少、物料消耗少，所以运行费用非常低。所以运行费用非常低。 因此，因此，COCO2 2特别适合天然产物有效成分的提取。特别适合天然产物有效成分的提取。对于天然物料的萃取，其产品真正称得上是对于天然物料的萃取，其产品真正称得上是100%100%纯纯天然的天然的“绿色产品绿色产品”。影响超临界萃取的主要因素影响超临界萃取的主要因素1 1、密度：溶剂强度与、密度：溶剂强度

58、与SCFSCF的密度有关。温度一定时，密度的密度有关。温度一定时，密度( (压压力力) )增加，可使溶剂强度增加，增加，可使溶剂强度增加， 溶质的溶解度增加。溶质的溶解度增加。2 2、夹带剂：适用于、夹带剂：适用于SFESFE的大多数溶剂是极性小的溶剂，这有的大多数溶剂是极性小的溶剂，这有利于选择性的提取，但限制了其对极性较大溶质的应用。利于选择性的提取，但限制了其对极性较大溶质的应用。因此可在这些因此可在这些SCFSCF中加入少量夹带剂（如乙醇等）以改变溶中加入少量夹带剂（如乙醇等）以改变溶剂的极性。加一定夹带剂的剂的极性。加一定夹带剂的SFE-CO2SFE-CO2可以创造一般溶剂达不可以创

59、造一般溶剂达不到的萃取条件，大幅度提高收率。到的萃取条件，大幅度提高收率。 3 3、粒度：溶质从样品颗粒中的扩散，可用、粒度：溶质从样品颗粒中的扩散，可用FickFick第二定律加以第二定律加以描述。粒子的大小可影响萃取的收率。一般来说，粒度小描述。粒子的大小可影响萃取的收率。一般来说，粒度小有利于有利于 SFE-CO2SFE-CO2萃取。萃取。 4 4、流体体积：提取物的分子结构与所需的、流体体积：提取物的分子结构与所需的SCFSCF的体积有关。的体积有关。 增大流体的体积能提高回收率。增大流体的体积能提高回收率。 超临界萃取技术的应用及前景展望超临界萃取技术的应用及前景展望1 1、食品工业

60、食品工业 ：植物动物油脂的提取及脱色等。：植物动物油脂的提取及脱色等。2 2、医药、化妆品、医药、化妆品 ：鱼油中的高级脂肪酸：鱼油中的高级脂肪酸(EPA(EPA、DHADHA等）的提等）的提取；药效成分取；药效成分( (生物碱、甙等生物碱、甙等) )的提取化妆品原料的提取化妆品原料( (美肤效美肤效果剂、表面活性剂等果剂、表面活性剂等) )的提取。的提取。3 3、化学工业：石油残渣油的脱沥；原油的回收、润滑油的再、化学工业：石油残渣油的脱沥；原油的回收、润滑油的再生；烃的分离、煤液化油的提取；含有难分解物质的废液的生；烃的分离、煤液化油的提取；含有难分解物质的废液的处理；用超临界流体色谱仪进

61、行分析和分离。处理；用超临界流体色谱仪进行分析和分离。4 4、医药工业：、医药工业：SFE-CO2SFE-CO2技术在生物活性物质和天然药物提取中技术在生物活性物质和天然药物提取中的应用，超临界流体技术在手性药物合成中的应用，超临界的应用，超临界流体技术在手性药物合成中的应用，超临界流体技术在药剂学中的应用，超临界流体技术在药物分析中流体技术在药剂学中的应用，超临界流体技术在药物分析中的应用。的应用。 目前，有关超临界流体技术的基础理论研究正在加强，目前，有关超临界流体技术的基础理论研究正在加强，大规模的工业化还有一定的困难大规模的工业化还有一定的困难 ，但从这项技术的应用可，但从这项技术的应

62、用可以看出超临界萃取技术在未来具有极其广阔的发展前景以看出超临界萃取技术在未来具有极其广阔的发展前景。2 2、升华法、升华法 某些固体化学成分具有较高的蒸气压，受热时不经熔融某些固体化学成分具有较高的蒸气压，受热时不经熔融就可直接气化，气体遇冷又凝固为原来的固体化合物，此过就可直接气化，气体遇冷又凝固为原来的固体化合物，此过程称为升华。程称为升华。 中药中某些成分具有升华的性质，可利用升华的方法直中药中某些成分具有升华的性质，可利用升华的方法直接从中药中提取出来。如樟木中的樟脑，是世界上最早应用接从中药中提取出来。如樟木中的樟脑，是世界上最早应用升华法制取的有效成分。茶叶中的咖啡碱加热到升华法

63、制取的有效成分。茶叶中的咖啡碱加热到178178就能就能升华而不被分解。此外，游离羟基蒽醌类成分、小分子游离升华而不被分解。此外，游离羟基蒽醌类成分、小分子游离香豆素类成分及某些有机酸和酚类成分等，也具有升华的性香豆素类成分及某些有机酸和酚类成分等，也具有升华的性质，可用升华法提取。质，可用升华法提取。 升华法虽简单易行，但药材炭化后，往往产生挥发性的升华法虽简单易行，但药材炭化后，往往产生挥发性的焦油状物，粘附在升华物上，不易精制除去，并且升华不完焦油状物，粘附在升华物上，不易精制除去，并且升华不完全，产率低，有时还伴有分解现象，因此较少采用。全，产率低，有时还伴有分解现象，因此较少采用。

64、3 3、蒸馏法、蒸馏法 是将提取液加热沸腾，使溶剂气化并冷凝为液体而回收，是将提取液加热沸腾，使溶剂气化并冷凝为液体而回收，达到提取液浓缩的目的。达到提取液浓缩的目的。 蒸馏方法的选择可随提取液的沸点和性质而定，为了避蒸馏方法的选择可随提取液的沸点和性质而定，为了避免仪器受热不均匀而炸裂破损，或引起成分的分解破坏，在免仪器受热不均匀而炸裂破损，或引起成分的分解破坏，在常压和减压蒸馏时，应采用热浴间接加热。常用的热浴有水常压和减压蒸馏时，应采用热浴间接加热。常用的热浴有水浴、油浴和砂浴。浴、油浴和砂浴。 二、水蒸气蒸馏法 基本原理是根据分压定律（P总=P水+PA），系统中总蒸气压等于各组份蒸气压

65、之和。当总蒸气压与外界大气压相等时，溶液开始沸腾。从公式可以看出，其沸点低于任何一组份的沸点。 本法适用于具有挥发性，能随水蒸气蒸馏而不被破坏，与水不发生反应，且难溶于水的成分提取。 分分 子子 蒸蒸 馏馏 技技 术术MOLECULAR DISTILLATION TECHNOLOG分子蒸馏技术分子蒸馏技术是现代工业生产的一项重要分离技术是现代工业生产的一项重要分离技术 分分子子与与分分子子之之间间存存在在着着相相互互作作用用力力。 当当两两分分子子离离得得较较远远时时，分分子子之之间间的的吸吸引引力力是是主主要要的的。但但当当两两分分子子相相互互接接近近到到一一定定距距离离之之后后，分分子子之

66、之间间的的作作用用力力就就会会改改变变为为斥斥力力，并并且且随随着着其其接接近近程程度度而而迅迅速速增增加加。 当当接接近近到到一一定定程程度度时时，由由于于斥斥力力的的作作用用，两两分分子子发发生生斥斥离离。这这种种由由于于接接近近而而至至斥斥离离的的过过程程就就是是分分子子的的碰碰撞撞过过程。程。分子碰撞一一、分、分子运动子运动理论分理论分子运子运动平动平均自由程均自由程分子运动平均自由程平平均自由程的数字表达式可写为：均自由程的数字表达式可写为：平均自由程平均自由程运动分子所处空间的压强；运动分子所处空间的压强；运动分子的环境温度；运动分子的环境温度；波尔兹曼常数波尔兹曼常数分子运动自由

67、程 一个分子相邻两次碰撞之间所走的路程。一个分子相邻两次碰撞之间所走的路程。 根根据据分分子子运运动动理理论论，液液体体分分子子受受热热从从液液面面逸逸出出，不不同同种类的分子，其平均自由程不同；种类的分子，其平均自由程不同； 液液体体混混合合物物为为达达到到分分离离的的目目的的，首首先先进进行行加加热热，能能量量足足够够的的分分子子逸逸出出液液面面。 轻轻分分子子的的平平均均自自由由程程大大，重重分分子子的的平平均均自自由由程程小小，若若在在离离液液面面小小于于轻轻分分子子平平均均自自由由程程而而大大于于重重分分子子平平均均自自由由程程处处设设置置一一冷冷凝凝面面，使使得得轻轻分分子子落落在

68、在冷冷凝凝面面上上被被冷冷凝凝，从从而而破破坏坏了了轻轻分分子子的的动动态态平平衡衡，使使得得轻轻分分子子继继续续不不断断逸逸出出。而而重重分分子子因因达达不不到到冷冷凝凝面面，很很快快趋趋于于动动态态平衡。这样就将混合物分离了。平衡。这样就将混合物分离了。分子蒸馏的原理对对于于许许多多物物料料而而言言，至至今今基基本本上上仍仍未未有有可可供供实实际际应应用用的的数数学学公公式式能能对对分分子子蒸蒸馏馏中中的的变变量量参参数数进进行行准准确确的的描描述述。但但在在包包括括生生产产线线在在内内的的相相关关设设计计模模型型范范围围内内，由由经经验验从从各各种种规规格格蒸蒸发发器器模模型型中中获获得

69、得的的蒸蒸馏馏条条件件，可可以以安安全全地地推推广广到到从从实实验验室室用用的的到到生生产产线线上上用用的的分分子子蒸蒸馏馏装装置置中中，尽管没有尽管没有一个一个完整的理论。完整的理论。膜形成 NasseltNasselt对对降降膜膜、无无机机械械运运动动的的“垂垂直直”装装置置中中的的膜形成，膜形成，描述描述如如下：下：m名义膜厚米名义膜厚米 物料动力粘度米物料动力粘度米2秒秒-1 g 重力加速度米重力加速度米秒秒-2 Re 雷诺数，无因次雷诺数，无因次 Re 400时，该方程成立时，该方程成立 表面载荷米表面载荷米3秒秒-1米米-1 物料的动力粘度米物料的动力粘度米2秒秒-1假设一个层（无

70、扰动）流，其名义膜厚：假设一个层（无扰动）流，其名义膜厚：对机械式刮膜来说，文献中所见到的所有膜厚对机械式刮膜来说，文献中所见到的所有膜厚都是由经验公式确定的，它们介于都是由经验公式确定的，它们介于0.050.5mm之之间。间。表面载荷（取决于蒸发器的长度表面载荷（取决于蒸发器的长度）物料黏度物料黏度刮片元件施加于膜上的力刮片元件施加于膜上的力主主要要参参数数停留时间和热分解名义停留名义停留时间时间直直接接影影响响因因素素加热面长度加热面长度物料黏度物料黏度表面载荷表面载荷要求的产量要求的产量 Hickman Hickman 和和EmbreeEmbree对分解几率给出如下公式对分解几率给出如下

71、公式：ZptZ 分解几率分解几率 P 工作压力（与工作温度成正比）工作压力（与工作温度成正比） t 停留时间停留时间秒秒物物料料在在分分子子蒸蒸馏馏中中的的分分解解几几率率和和停停留留时时间间比比其其它类型的蒸发器低了数量级它类型的蒸发器低了数量级。分解几率（对物料的热破坏）分解几率（对物料的热破坏） 对分子蒸馏而言，在实际中可以发现：对分子蒸馏而言，在实际中可以发现： 如果阻止蒸汽流进入内部冷凝器中的不凝性气体如果阻止蒸汽流进入内部冷凝器中的不凝性气体被抽走，那么在介于被抽走，那么在介于1010-1-11010-3-3mbarmbar之间的工作压力之间的工作压力下，下， 分子蒸馏器能获得分子

72、蒸馏器能获得300kg/300kg/ h h的生产能力。的生产能力。 对许多物料来说，该范围内的生产能力使分子蒸对许多物料来说，该范围内的生产能力使分子蒸馏在经济上馏在经济上十分诱人！十分诱人！蒸发速度数数学学公公式式仅仅仅仅适适用用于于具具有有自自由由流流动动膜膜的的“纯纯”分分子蒸子蒸馏推馏推广的广的Lang muirLang muirknudsenknudsen方程为：方程为：蒸发速度蒸发速度Kg/m2h分子量分子量蒸汽压蒸汽压mbar蒸馏温度蒸馏温度k残余气体的压力愈低，残余气体的压力愈低， 值愈接近值愈接近 值值得得说说明明的的是是，分分子子蒸蒸馏馏的的压压力力为为1010-3-3托

73、托级级，系系指指残残余余空空气气的的压压力力，绝绝非非被被蒸蒸馏馏空空间间的的压压力力。因因蒸蒸馏馏物物质质的的蒸蒸汽汽压压是是根根据据液液面面温温度度而而定定的的，它它完完全全可可能能比比残残余余压压力力大大很很多多，直直到到约托（即两约托（即两者相者相差近千差近千倍）。倍）。内部冷凝器，流阻小，极限真空高内部冷凝器，流阻小，极限真空高分子蒸馏装置分子蒸馏与其它蒸馏方法相比其突出优点分子蒸馏与其它蒸馏方法相比其突出优点在于：在于： a. a. 操作温度低操作温度低 b. b. 物料受热时间短物料受热时间短 （这两点对于高沸点和热敏物料尤为重要）（这两点对于高沸点和热敏物料尤为重要） c. c

74、. 工业化生产能力工业化生产能力分子蒸馏的缺点：分子蒸馏的缺点：1 1生产能力方面生产能力方面2 2设备投资方面设备投资方面主要区别在于物料形成薄膜的方法不同主要区别在于物料形成薄膜的方法不同。现在国内、外的工业化装置以现在国内、外的工业化装置以转子刮膜式转子刮膜式为主为主。分子蒸馏模式分子蒸馏模式离心薄膜式离心薄膜式转子刮膜式转子刮膜式转子刮膜式分子蒸馏器转子刮膜式分子蒸馏器 石油化工方面石油化工方面 塑料工业方面塑料工业方面 食品工业方面食品工业方面 医药方面医药方面 香料工业方面香料工业方面 应用概况应用概况1. 1. 酸性氯化物酸性氯化物 2. 2. 氨基酸酯氨基酸酯 3. 3. 葡萄

75、糖衍生物葡萄糖衍生物 4. 4. 吲哚吲哚 5. 5. 萜酯萜酯 6. 6. 天然和合成维生素天然和合成维生素 7. 7. 互叶白千层油互叶白千层油 8. 8. 辣椒碱辣椒碱 9. 9. 大蒜素的精制大蒜素的精制 10. 10. 川芎川芎 11. 11. 当归当归 12.12. 姜油姜油13.13. 中中草药有效成分的提纯草药有效成分的提纯制制药药中试型设备：中试型设备：MD-S150净净化方法化方法1 1、液、液- -液萃取法液萃取法可采用适当的溶剂利用萃取法原理将被测可采用适当的溶剂利用萃取法原理将被测成分或杂质提取出来使被测成分与杂质分离成分或杂质提取出来使被测成分与杂质分离。2 2、色

76、谱法、色谱法色谱法是中药分析中常用的样品净化方法，色谱法是中药分析中常用的样品净化方法，包括柱色谱法、薄层色谱法和纸色谱法，其中包括柱色谱法、薄层色谱法和纸色谱法，其中以以柱色谱法柱色谱法常用。常用。萃取 extraction萃取：利用溶质在互不相溶的两相之间分配系数萃取：利用溶质在互不相溶的两相之间分配系数的不同而使溶质得到纯化或浓缩的方法。的不同而使溶质得到纯化或浓缩的方法。基本概念萃取剂：流体（液体，超临界流体）萃取剂：流体（液体，超临界流体） 液体：液液萃取液体：液液萃取有机溶剂萃取有机溶剂萃取双水相萃取双水相萃取反胶团萃取反胶团萃取液膜萃取液膜萃取固体：液固萃取（固体：液固萃取（浸取

77、浸取）目目标标物物萃取相（轻相）萃余相（重相）操作的一般过程萃取萃取 洗涤洗涤 反萃取反萃取分配定律分配定律分配定律( (distribution law) ) 在恒温恒压下，溶质在互不相溶的两相中达到在恒温恒压下，溶质在互不相溶的两相中达到分配平衡时，溶质在两相中的平衡浓度之比为常数分配平衡时，溶质在两相中的平衡浓度之比为常数 适应条件：相同分子形态（相对分子质量相同）存适应条件：相同分子形态（相对分子质量相同）存在于两相中的溶质浓度之比。不适合于化学萃取，在于两相中的溶质浓度之比。不适合于化学萃取，因溶质在各相中并非以同一种分子形态存在因溶质在各相中并非以同一种分子形态存在。 分配常数分配

78、常数 分配系数分配系数线性平衡Langmuir型平衡适应条件：低浓度适应条件：高低浓度弱电解质的分配平衡弱电解质的萃取理论弱电解质的萃取理论弱碱和弱酸的解离平衡关系分别为弱碱和弱酸的解离平衡关系分别为： AH(light phase) Ka Kb AH A- + H+ BH+ B- + H+ AH = A- + H+(water)弱酸性电解质的分配系数弱酸性电解质的分配系数弱碱性电解质的分配系数弱碱性电解质的分配系数有机溶剂的选择选择原则：根据相似相溶的原理选择原则：根据相似相溶的原理( (最重要参数：介电常数，最重要参数：介电常数，极性极性) )，选择与目标产物性质相近的萃取剂，可以得到较，

79、选择与目标产物性质相近的萃取剂，可以得到较大分配系数。此外，有机溶剂还应满足以下要求：大分配系数。此外，有机溶剂还应满足以下要求：1)1)、价廉易得；、价廉易得；2)2)、与水相不互溶；、与水相不互溶；3)3)、与水相有较大的密度差，并且粘度小，表面张力适中，、与水相有较大的密度差，并且粘度小，表面张力适中，相分散和相分离较容易；相分散和相分离较容易；4)4)、容易回收和再利用；、容易回收和再利用；5)5)、毒性低，腐蚀性小，闪点低，使用安全；、毒性低，腐蚀性小，闪点低，使用安全；6)6)、不与目标产物发生反应。、不与目标产物发生反应。常用于抗生素类萃取剂有：丁醇等醇类、乙酸乙酯、乙酸常用于抗

80、生素类萃取剂有：丁醇等醇类、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯等乙酸酯类以及甲异丁基甲酮（丁酯和乙酸戊酯等乙酸酯类以及甲异丁基甲酮（methyl methyl isobutyl ketoneisobutyl ketone）等。）等。水相条件的影响pHpH值值 一方面，一方面，pHpH值影响分配系数；另一方面，值影响分配系数；另一方面，pHpH影响选择影响选择性。性。温度温度 温度影响分配系数温度影响分配系数盐析剂盐析剂 一方面，盐析剂可使产物在水中溶解度降低，而易于一方面，盐析剂可使产物在水中溶解度降低，而易于转入溶剂中去。另一方面，也能减少有机溶剂在水中溶解转入溶剂中去。另一方面，也能减少有机溶剂

81、在水中溶解度。度。带溶剂带溶剂 能与目标物形成复合物，易于溶于有机溶剂中能与目标物形成复合物，易于溶于有机溶剂中。乳化现象及去乳化乳化现象及去乳化乳化：乳化： 水或有机溶剂以微小液滴形式分散于有机相或水相中水或有机溶剂以微小液滴形式分散于有机相或水相中的现象。常常发生在实际发酵产物的萃取操作中。产生乳的现象。常常发生在实际发酵产物的萃取操作中。产生乳化后使有机相和水相分层困难，出现两种夹带：化后使有机相和水相分层困难，出现两种夹带：发酵液发酵液中夹带有机溶剂微滴，使目标产物受到损失；中夹带有机溶剂微滴，使目标产物受到损失；有机溶剂有机溶剂中夹带发酵液给后处理操作带来困难中夹带发酵液给后处理操作

82、带来困难。产生原因：产生原因： 是发酵液中存在的蛋白质和固体颗粒等物质，这些物是发酵液中存在的蛋白质和固体颗粒等物质，这些物质具有表面活剂性的作用，使有机溶剂和水的表面张力降质具有表面活剂性的作用，使有机溶剂和水的表面张力降低，水易于以微小液滴的形式分散于油相称为油包水型低，水易于以微小液滴的形式分散于油相称为油包水型W/OW/O乳浊液；相反，为乳浊液；相反，为O/WO/W型乳浊液型乳浊液。乳化处理及破乳乳化处理及破乳 1)1)在操作前，对发酵液进行过滤或絮凝沉淀处理，可除去大在操作前，对发酵液进行过滤或絮凝沉淀处理，可除去大部分蛋白质及固体微粒，防止乳化现象的发生。部分蛋白质及固体微粒，防止

83、乳化现象的发生。 2)2)乳化产生后，采取适当的破乳手段。乳化产生后，采取适当的破乳手段。如果乳化现象不严重，可采用过滤或离心沉降的方法。如果乳化现象不严重，可采用过滤或离心沉降的方法。对于对于O/WO/W型乳浊液，加入亲油性表面活性剂，可使乳浊液从型乳浊液，加入亲油性表面活性剂，可使乳浊液从O/WO/W型转变成型转变成W/OW/O型，但由于溶液条件不允许型，但由于溶液条件不允许W/OW/O型乳浊液的型乳浊液的形成，即乳浊液不能存在，从而达到破坏的目的。形成，即乳浊液不能存在，从而达到破坏的目的。 相反，对于相反，对于W/OW/O型乳浊液，加入亲水性表面活性剂，如型乳浊液，加入亲水性表面活性剂

84、，如SDSSDS可达到破乳的目的。可达到破乳的目的。固相萃取技术SPE一一. 概述概述二二. . SPE基本原理基本原理三三. . SPE法的优点法的优点四四. . SPE装置装置五五. . SPE的类型的类型六六. . SPE方法的建立方法的建立七七. . SPE的应用的应用 所谓萃取法所谓萃取法 , ,就是从样品中提取组分就是从样品中提取组分 , ,传传统的方法是液液萃取法统的方法是液液萃取法 (LLE) , (LLE) ,即用液体作为即用液体作为提取剂提取剂；我们这里探讨的我们这里探讨的SPE ,SPE ,是用固体物质是用固体物质作为萃取剂作为萃取剂 , ,采用高效、高选择性的固定相采用

85、高效、高选择性的固定相 进行萃取的样品预处理技术。进行萃取的样品预处理技术。 SPESPE技术自上世纪技术自上世纪7070年代后期问世以来，年代后期问世以来，发展迅速，广泛应用于环境、制药、临床医学、发展迅速，广泛应用于环境、制药、临床医学、食品等领域食品等领域 。借助借助SPE所要达到的目的是：所要达到的目的是：（1 1）从试样中除去对以后的分析有干扰物质；）从试样中除去对以后的分析有干扰物质；（2 2）富集痕量组分，提高分析灵敏度；）富集痕量组分，提高分析灵敏度；（3 3）变换试样溶剂，使之与分析方法想匹配；）变换试样溶剂，使之与分析方法想匹配； （4 4）原位衍生；）原位衍生；（5 5）

86、试样脱盐。）试样脱盐。 使用使用SPE方法，要尽可能避免柱因超载而方法，要尽可能避免柱因超载而被穿透，从而影响分析结果的准确性被穿透，从而影响分析结果的准确性 。 SPE可以用于所有类型样品的处理，但可以用于所有类型样品的处理，但是液体样品是最容易处理的。是液体样品是最容易处理的。Survey response %SPE基本原理 SPE是一种吸附剂萃取，样品通过填充吸是一种吸附剂萃取，样品通过填充吸附剂的一次性萃取柱，分析物和杂质被保留在附剂的一次性萃取柱，分析物和杂质被保留在柱上，然后分别用选择性溶剂去除杂质，洗脱柱上，然后分别用选择性溶剂去除杂质，洗脱出分析物，从而达到分离的目的。出分析物

87、，从而达到分离的目的。 SPE的分离模式主要取决于填充剂的类型的分离模式主要取决于填充剂的类型和溶剂的性质。和溶剂的性质。 SPE也是一个柱色谱分离过程，分离机理、也是一个柱色谱分离过程，分离机理、固定相和溶剂的选择等方面与高效液相色谱固定相和溶剂的选择等方面与高效液相色谱（HPLC）有许多相似之处。但是有许多相似之处。但是SPESPE柱的填料粒柱的填料粒径径（40m）要比要比HPLCHPLC填料填料（310m）大。由大。由于短的柱床和大的粒径，于短的柱床和大的粒径，SPESPE柱效比柱效比HPLCHPLC色谱柱低色谱柱低得多。得多。 因此，用因此，用SPESPE只能分开保留性质有很大差别的只

88、能分开保留性质有很大差别的化合物化合物。 与与HPLC的另一个差别是的另一个差别是SPE柱是一次性使用。柱是一次性使用。 SPE法的优点(1) (1) 简单、快速和简化了样品预处理操作步骤简单、快速和简化了样品预处理操作步骤 , ,缩短了预处理时间。缩短了预处理时间。(2) (2) 处理过的样品易于贮藏、运输处理过的样品易于贮藏、运输 , ,便于实验室便于实验室间进行质控。间进行质控。(3) (3) 可选择不同类型的吸附剂和有机溶剂用以处可选择不同类型的吸附剂和有机溶剂用以处理各种不同类的有机污染物。理各种不同类的有机污染物。(4) (4) 不出现乳化现象不出现乳化现象 , ,提高了分离效率。

89、提高了分离效率。(5) (5) 仅用少量的有机溶剂仅用少量的有机溶剂 , ,降低了成本。降低了成本。(6) (6) 易于与其他仪器联用易于与其他仪器联用 , ,实现自动化在线分析实现自动化在线分析。 SPE装置Cleaned polyethylene fritsSorbent bedLuer tipShrink-wrapped polypropyleneSPE的类型 在在SPE法中最常用的吸附剂是硅胶或键合法中最常用的吸附剂是硅胶或键合相的硅胶即在硅胶表面的硅醇基团上键合不同的相的硅胶即在硅胶表面的硅醇基团上键合不同的有机基团，如烷基链或其它官能团，如有机基团，如烷基链或其它官能团，如-OH、

90、-C6H5、-NH2、-CN等。实际上吸附剂角色是由这等。实际上吸附剂角色是由这些新接上的含官能基碳链来完成。些新接上的含官能基碳链来完成。 以硅胶为基质的吸附剂主要有以下优点：以硅胶为基质的吸附剂主要有以下优点： 粒径粒径（e.g.40m)、孔径孔径（ e.g.60A）、）、表面积表面积（600m2/g)、键合量易控制；键合量易控制； 机械强度高；机械强度高； 化学性质稳定；化学性质稳定； 适应性广；适应性广； 可使用的溶剂种类多。可使用的溶剂种类多。SiSiOH OHFree silanolAdsorbed waterSiloxane bridge (dehydrated silanol)

91、Geminal silanolSi OH2O OOHSi OHBound and reactive silanolsSiSi OSi OHH 依据柱中填料（吸附剂）来划分，可将依据柱中填料（吸附剂）来划分，可将SPE法分为吸附型和键合相分配型法分为吸附型和键合相分配型（BPC）。）。 吸附型吸附型SPE是采用极性较强的硅胶、硅藻是采用极性较强的硅胶、硅藻土和氧化铝等吸附剂，样品进入柱中，分析物土和氧化铝等吸附剂，样品进入柱中，分析物的极性官能团先迅速被吸附至极性吸附剂上，的极性官能团先迅速被吸附至极性吸附剂上，而后以低极性溶剂转至中极性溶剂陆续洗去杂而后以低极性溶剂转至中极性溶剂陆续洗去杂质及

92、洗脱出分析物。质及洗脱出分析物。 以硅胶为基质的固定相的分类以硅胶为基质的固定相的分类NON-POLAR PHASESC18OctadecylC2EthylCHCyclohexylPHPhenylPOLAR PHASESCNCyanopropyl2OHDiolNH2AminopropylSISilicaION-EXCHANGE PHASESSCXStrong cation exchangerCBA Weak cation exchangerSAXStrong anion exchangerNH2Weak anion exchangerSPECIALTY PHASESPBACERTIFYENVI

93、RELUTACCUCATIncreasing polarity 硅胶键合非极性固定相硅胶键合非极性固定相 填充剂使用非极性烷烃类化学键合相填充剂使用非极性烷烃类化学键合相 （C18、C8、C6H5-C6H11等等）的的SPE分离方式称为反相分离方式称为反相BPC。最适用于极性基质中萃取非极性化合物。最适用于极性基质中萃取非极性化合物。 当样品溶液通过萃取柱时，杂质不被保留，直接当样品溶液通过萃取柱时，杂质不被保留，直接通过柱子除去，只有分析物保留在柱上，只要选用一通过柱子除去，只有分析物保留在柱上，只要选用一种合适的洗脱溶剂既可将其从柱上洗下种合适的洗脱溶剂既可将其从柱上洗下。 分分析物与非极

94、性固定相的作用力析物与非极性固定相的作用力NH2SO3-Van der Waals forcesSilica baseBonded functional group (C8) 硅胶键合极性固定相硅胶键合极性固定相 填充剂使用极性键合固定相填充剂使用极性键合固定相（-NH2、-CN、-OH等官能团）的等官能团）的SPE分离方式称为正相分离方式称为正相BPC。 其对极性分析物的吸附力不及分配型其对极性分析物的吸附力不及分配型SPE大，大，故洗脱容易。在实际使用中，先以非极性溶剂清洗故洗脱容易。在实际使用中，先以非极性溶剂清洗管柱，继而加样，分析物立刻会被吸附，然后以非管柱，继而加样，分析物立刻会被

95、吸附，然后以非极性溶剂洗去杂质，最后以极性溶剂洗脱分析物。极性溶剂洗去杂质，最后以极性溶剂洗脱分析物。 分分析物与极性固定相的作用力析物与极性固定相的作用力ODipolar attraction or hydrogen bondingSilica baseNCOOHOHOHH参考资料参考资料1 1、药物分析药物分析，朱景申，中国医药科技，朱景申，中国医药科技出版社。出版社。2 2、药物分析药物分析第六版，刘文英，人民卫第六版，刘文英，人民卫生出版社。生出版社。3 3、中华人民共和国药典（、中华人民共和国药典（20052005版）版）4 4、美国药典，、美国药典，USP 29-NF 24 USP 29-NF 24 。5 5、分子蒸馏技术分子蒸馏技术，杨树，化学工业出，杨树，化学工业出版社。版社。6 6、固相萃取技术与应用固相萃取技术与应用陈小华、汪陈小华、汪群群洁，科学出版社。洁，科学出版社。